LIPID DAN TRIGLISERIDA 1. Lipid

d. Terminal depolarisasi dan kegagalan homeostasis ion Tahap 2 : a. Eksitoksisitas dan kegagalan homeostasis ion b. Spreading depression Tahap 3 : Inflamasi Tahap 4 : Apoptosis II.2. LIPID DAN TRIGLISERIDA II.2.1. Lipid Sebagai pendahuluan, karena trigliserida merupakan bagian dari lipid, maka terlebih dahulu dibicarakan tentang lipid. Lipid adalah molekul – molekul biologis yang tidak larut di dalam air tetapi larut di dalam pelarut - pelarut organik. II.2.I.1 Fungsi lipid Ada beberapa fungsi lipid di antaranya: 1.Sebagai penyusun struktur membran sel Dalam hal ini lipid berperan sebagai barier untuk sel dan mengatur aliran material - material. 2.Sebagai cadangan energi Lipid disimpan sebagai jaringan adiposa 3. Sebagai hormon dan vitamin Hormon mengatur komunikasi antar sel, sedangkan Universitas Sumatera Utara vitamin membantu regulasi proses – proses biologis II.2.I.2. Jenis - jenis lipid Terdapat beberapa jenis lipid yaitu : 1 . Asam lemak, terdiri atas asam lemak jenuh dan asam lemak tak jenuh 2. Gliserida, terdiri atas gliserida netral dan fosfogliserida 3 . Lipid kompleks, terdiri atas lipoprotein dan glikolipid 4 . Non gliserida, terdiri atas sfingolipid, dan steroid II.2.I.3. Metabolisme lipid Metabolisme lipid dibagi 3 jalur yaitu jalur eksogen, endogen dan reverse cholesterol transport. Kedua jalur pertama berhubungan dengan metabolisme kolesterol LDL dan trigliserida, sedang jalur reverse cholesterol transport mengenai metabolisme kolesterol HDL. Lipid yang kita peroleh sebagai sumber energi utamanya adalah dari lipid netral, yaitu trigliserid ester antara gliserol dengan 3 asam lemak. Secara ringkas, hasil dari pencernaan lipid adalah asam lemak dan gliserol, selain itu ada juga yang masih berupa monogliserid. Karena larut dalam air, gliserol masuk sirkulasi portal vena porta menuju hati. Asam-asam lemak rantai pendek juga dapat melalui jalur ini. Guyton, 1997 Sebagian besar asam lemak dan monogliserida karena tidak larut dalam air, maka diangkut oleh miseleus dalam bentuk besar disebut emulsi Universitas Sumatera Utara dan dilepaskan ke dalam sel epitel usus enterosit . Di dalam sel ini asam lemak dan monogliserida segera dibentuk menjadi trigliserida dan berkumpul berbentuk gelembung yang disebut kilomikron. Selanjutnya kilomikron ditransportasikan melalui pembuluh limfe dan bermuara pada vena kava, sehingga bersatu dengan sirkulasi darah. Kilomikron ini kemudian ditransportasikan menuju hati dan jaringan adiposa. Guyton, 1997 Di dalam sel-sel hati dan jaringan adiposa, kilomikron segera dipecah menjadi asam-asam lemak dan gliserol. Selanjutnya asam-asam lemak dan gliserol tersebut, dibentuk kembali menjadi simpanan trigliserida. Proses pembentukan trigliserida ini dinamakan esterifikasi. Sewaktu - waktu jika kita membutuhkan energi dari lipid, trigliserida dipecah menjadi asam lemak dan gliserol, untuk ditransportasikan menuju sel-sel untuk dioksidasi menjadi energi. Proses pemecahan lemak jaringan ini dinamakan lipolisis. Asam lemak tersebut ditransportasikan oleh albumin ke jaringan yang memerlukan dan disebut sebagai asam lemak bebas free fatty acidFFA. Nelson D.L, 2000 Secara ringkas, hasil akhir dari pemecahan lipid dari makanan adalah asam lemak dan gliserol. Jika sumber energi dari karbohidrat telah mencukupi, maka asam lemak mengalami esterifikasi yaitu membentuk ester dengan gliserol menjadi trigliserida sebagai cadangan energi jangka panjang. Jika tidak tersedia sumber energi dari karbohidrat barulah asam lemak dioksidasi, baik asam lemak dari diet maupun jika harus memecah cadangan trigliserida jaringan. Guyton, 1997 Proses oksidasi asam lemak dinamakan oksidasi beta dan menghasilkan asetil KoA. Selanjutnya sebagaimana asetil KoA dari hasil metabolisme karbohidrat dan protein, asetil KoA dari jalur inipun akan masuk ke dalam siklus asam sitrat sehingga dihasilkan energi. Di sisi lain, jika kebutuhan Universitas Sumatera Utara energi sudah mencukupi, asetil KoA dapat mengalami lipogenesis menjadi asam lemak dan selanjutnya dapat disimpan sebagai trigliserida. Gambar I metabolisme lemak di unduh dari : http:www.nature.comnrendojournalv3n10fig_tabncpendmet0625_F Universitas Sumatera Utara Gambar II. Jalur Eksogen Dan Endogen dari Meabolisme Lemak Dikutip dari : Djokomoeljanto, R . Patofisiologi Dislipidemi, dalam Kumpulan Makalah Lipid dan Aterosklerosis, FK UNDIP, Semarang ; 1999 Gambar III. Reverse Colesterol Transport dari Meatabolisme Lemak Dikutip dari : Jhon ME Adam. Dislipidemia dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit FKUI, Jakarta ; 2006 II.2.2.Trigliserida II.2.2.1.Defenisi Triasilgliserol atau trigliserida merupakan ester dari alkohol gliserol dengan asam lemak. Proporsi molekul trigliserol yang mengandung residu asam lemak yang sama pada ketiga posisi ester pada lemak alami sangatlah kecil Murray, 2000 . Trigliserida adalah salah satu bentuk lemak yang diserap oleh usus setelah mengalami hidrolisis. Trigliserida kemudian masuk ke dalam plasma dalam 2 bentuk yaitu sebagai klomikron berasal dari penyerapan usus setelah makan lemak, dan sebagai VLDL Very Low Density Lipoprotein yang dibentuk oleh hepar dengan bantuan insulin. Trigliserida ini di dalam jaringan diluar hepar pembuluh Universitas Sumatera Utara darah, otot, jaringan lemak , dihidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase. Sisa hidrolisis kemudian oleh hepar dimetabolisasikan menjadi LDL. Kolesterol yang terdapat pada LDL ini kemudian ditangkap oleh suatu reseptor khusus di jaringan perifer itu, sehingga LDL sering disebut sebagai kolesterol jahat. Murray, 2000 Gambar IV.Pembentukan Trigliserida Kelebihan kolesterol dalam jaringan perifer akan diangkut oleh HDL High Density Lipoprotein ke hepar untuk kemudian dikeluarkan melalui saluran empedu sebagai lemak empedu sehingga sering disebut sebagai kolesterol baik. Fungsi utama Trigliserida adalah sebagai zat energi. Lemak disimpan di dalam tubuh dalam bentuk trigliserida, dan apabila sel membutuhkan energi, enzim lipase dalam sel lemak akan memecah trigliserida menjadi gliserol dan asam lemak serta melepasnya ke dalam pembuluh darah. Oleh sel-sel yang membutuhkan Universitas Sumatera Utara komponen tersebut kemudian dibakar dan menghasilkan energi, karbondioksida CO2, dan air H2O. Guyton, 1997 Gambar V. Metabolisme trigliserida II.2.2.2. Struktur kimia Trigliserida Rumus kimia trigliserida adalah CH 2 COOR- CHCOOR-CH 2 -COOR, dimana R, R dan R masing – masing adalah sebuah rantai alkil yang panjang. Panjang rantai asam lemak pada trigliserida yang terdapat secara alami dapat bervariasi, namun panjang yang paling umum adalah 16, 18 atau 20 atom karbon. Asam lemak alami yang ditemukan pada tumbuhan dan hewan biasanya terdiri dari jumlah atom karbon yang genap disebabkan cara asam lemak dibiosintesis dari Asetil koA. Nelson D.L, 2000 Universitas Sumatera Utara Pada sel, trigliserida dapat melalui membran sel dengan bebas, tidak seperti molekul lainnya, karena karakteristiknya non polar sehingga tidak bereaksi dengan lapisan ganda fospolipid pada membran. Gambar VI : Struktur kimia dari Trigliserida Dikutip dari : Alvarez, H. and Steinbüchel, A. Triacylglycerols in prokaryotic micro organisms

II.2.2.3. Kadar Trigliserida dalam darah dan hubungannya dengan stroke iskemik

Ada hubungan positif antara meningkatnya kadar lipid plasma dan lipoprotein dengan arterosklerosis serebrovaskular; ada hubungan positif antara kadar kolesterol total dan trigliserida dengan risiko stroke; dan ada hubungan negatif antara meningkatnya HDL dengan risiko stroke. Antonius N, 2008 Kadar trigliserida dalam darah dapat memberi banyak informasi mengenai kondisi kesehatan kita. Makanan merupakan salah satu sumber trigliserida, selain itu hati juga memproduksi trigliserida. Jika kita mengkonsumsi kalori berlebih terutama yang berasal dari karbohidrat, maka hati akan meningkatkan produksi trigliserida. Nelson D.L, 2000 Universitas Sumatera Utara Kadar trigliserida yang berlebih ini baik yang berasal dari makanan ataupun yang berasal dari produksi di hati akan disimpan dalam sel lemak di tubuh. Ketika dibutuhkan, tubuh akan melepas trigliserida tersebut dalam bentuk asam lemak, yang menggerakkan pergerakan tubuh, menimbulkan panas dan menyediakan energi untuk proses tubuh. Guyton, 1997 Untuk kesehatan tubuh, kadar trigliserida dalam tubuh sebaiknya kurang dari 150 mgdl, menurut The National Heart, Lung and Blood Institute. Batas antara kadar trigliserida normal dan tinggi antara 150-199 mgdL, tinggi antara 200 - 499 mgdl, dan untuk kadar yang sangat tinggi 500 mgdl. ATP Guidelines, 2001 Trigliserida dan lemak lain dalam tubuh bergerak melalui pembawa khusus yang disebut dengan lipoprotein. Kadar trigliserida yang tinggi dapat membahayakan kesehatan karena beberapa lipoprotein yang tinggi kandungan trigliseridanya juga mengandung kolesterol. Kondisi ini menyebabkan terjadinya atherosclerosis penyempitan dinding arteri pada orang yang mempunyai kadar trigliserida tinggi. Austin, 1999 Seseorang yang mempunyai kadar trigliserida tinggi sering mempunyai faktor resiko lain untuk penyakit jantung dan stroke. Orang yang mengalami kelebihan berat badan atau obesitas, seringkali juga mempunyai kadar trigliserida yang melewati batas normal. Kondisi-kondisi tersebut akan meningkatkan resiko untuk menderita penyakit jantung atau mengalami serangan jantung atau stroke. Antonius, 2008 Universitas Sumatera Utara Tabel I : Kadar Trigliserida Normal ______________________________________________ ATP III Classification of Serum Triglycerides mgdL ______________________________________________ 150 Normal 150-199 Borderline High 20 – 499 High 500 Very High _____________________________________________ D ikutip dari : Adult Treatment Panel Guidelines II.2.2.4. Trigliserida Tidak Puasa sebagai faktor resiko stroke iskemik Walaupun data tentang keterlibatan trigliserida sebagai penyebab stroke masih belum jelas dan kontraversi, tetapi ada beberapa penelitian yang sudah dilakukan. Untuk pertama kalinya, dengan metode Kohort, para peneliti dari Sheba Medical Center di Tel Hashomer Israel mengindikasikan bahwa peningkatan resiko penyakit stroke juga berkaitan dengan kadar lemak darah yang disebut trigliserida. Nodestgaard dkk, 2007 Lipska, dkk 2007 , melalui penelitian yang bersifat case control study dengan 214 pasien astroke akut, mencoba untuk mengkaitkan komponen sindroma metabolik dengan resiko stroke. Komponen sindroma metabolik yang dapat teramati dalam catatan medik adalah kadar trigliserida. Albrink dan Man, 1959 ,menyatakan bahwa kadar trigliserida yang ada dalam darah, bermakna untuk memicu untuk menjadi faktor resiko terjadinya stroke. Universitas Sumatera Utara Namun Tell et al, 1988; Ridker, 2008, menyatakan secara klinis konsentrasi plasma trigliserida mempunyai pengaruh dalam hal terjadinya stroke masih kontroversial. Tetapi ada beberapa penelitian yang menunjukkan peningkatan kadar trigliserida menjadi faktor resiko yang cukup significan terhadap terjadinya stroke iskemik, hal ini dinyatakan dalam penelitian Lindenstrom et al, 1994 prospective observational survey; Ahmed et al, 1999;. serta Milionis et al, 2005. Sementara penelitian lain menunjukkan bahwa trigliserida sebagai faktor resiko stroke iskemik, hanya pada wanita yang menunjukkan nilai bermakna dengan penelitian Prospective study Bansal et al, 2007, , sedang pada laki – laki terlihat kurang bermakna Salonen et al, 1982, Haheim et al, 1993;. Bowman et al, 2003 . Berdasarkan literature, perbedaan di atas, dapat dilihat melalui penelitian Havasi et al, 2006 , dimana kadar lipid profile mencapai kadar yang cukup tinggi, dipengaruhi oleh faktor –faktor seperti : etnis, konsumsi alkohol, dan menapouse Austin, 1991; Sarwar et al, 2006;. Ridker, 2008 . Rhoads dan Feinleib,1983, menemukan bahwa pria Puerto Rico dan Jepang memiliki kadar trigliserida yang lebih tinggi dibandingkan dengan pria yang berasal dari Kuakasia. Dengan jumlah sampel yang lebih besar pada penderita stroke dengan berbagai etnis, perbedaan tersebut masih dipelajari Sarwar et al., 2006 . Hal ini juga dikaitkan dengan metodologi yag berbeda dalam setiap penelitian, salah satunya kadar trigliserida yang diukur melalui dua kondisi yang berbeda yaitu puasa dan tidak puasa Universitas Sumatera Utara Penelitian dari Hiroyasu Iso, Yoshihiko Naito, Shinichi Sato, dan kawan – kawan memberikan kesimpulan bahwa kadar trigliserida dalam darah dapat menjadi faktor resiko untuk terjadinya stroke, walaupun kadar kolesterol rendah. Secara umum, kadar trigliserida sering diukur pada keadaan puasa, untuk menghindari variabilitas Ridker, 2008 , tetapi sekarang perlu juga memeriksa kadar trigliserida tidak puasa untuk mencari faktor resiko stroke iskemik Zilversmit, 1979; Ryu dkk, 1992; Bengtsson et al, 1993; Stensvold et al, 1993; Jeppesen et al, 1998; Abdel-Maksoud dan Hokage,2002 . Borge G Nordesgaart dkk, menyimpulkan kenaikan kadar trigliserida tidak puasa dapat dipertimbangkan sebagai resiko stroke, berdasarkan hasil penelitian yang dilakukan pada 7587 wanita dan 6394 pria pada tahun 1976 – 2004 dengan metode kohort. Thomas S. Bowman dkk 2008 , menemukan kadar trigliserida rendah pada pasien yang tidak puasa lebih cenderung untuk menjadi stroke iskemik, berdasarkan hasil dari case control study pada 296 pasien untuk masing – masing kelompok. Pikija dkk 2006 melakukan studi hubungan antara kadar trigliserida dengan keparahan stroke iskemik akut dengan menggunakan volume infark dan CT scan . Pasien dengan kadar trigliserida puasa yang lebih tinggi dalam 24 jam setelah masuk rumah sakit , berhubungan dengan volume infark yang lebih kecil. Universitas Sumatera Utara

II.2.2.5. Cara Pengukuran

Pengukuran kadar trigliserida puasa dilakukan setelah penderita berpuasa lebih kurang 8 jam, sedangkan untuk yang tidak puasa, pengukuran dilakukan setelah mengkonsumsi makanan lebih kurang 4 - 6 jam. Bansal , dkk, 2007 Serum trigliserida mencapai level tertinggi setelah makan lebih kurang 3 - 6 jam dan bertahan beberapa hari berikutnya. Dharmalingam Tabel II : Kadar TG tidak puasa pada pria dengan resiko Stroke Iskemik Nonfasting Triglycerides Level Events Hazard ratio 95 CI 89 85 Referent 85 -176 351 1.3 0.8-1.9 177 -265 189 1.6 1.0-2.5 266 – 353 73 1.5 0.9-2.7 354 – 442 40 2.2 1.1-4.2 443 41 2.5 1.3-4.8 ________________________________________________ Dikutip dari : Freiberg JJ et al. JAMA 2008; 300:2142-2152. Universitas Sumatera Utara Tabel III : Kadar TG tidak puasa pada wanita dengan resiko Stroke Iskemik Nonfasting Triglycerides Level Events Hazard ratio 95 CI 89 159 Referent 85 -176 407 1.3 0.9-1.7 177 -265 135 1.6 1.3-2.9 266 – 353 26 1.540.7-2.9 354 – 442 13 2.5 1.0-6.4 443 10 3.8 1.3-11 ________________________________________________ Dikutip dari : Freiberg JJ et al. JAMA 2008; 300:2142-2152. II.2.2.6.Patofisiologi Trigliserida menyebabkan Stroke Iskemik Stroke iskemik disebabkan oleh sumbatan aliran darah yang tiba-tiba pada pembuluh darah otak, menyebabkan iskemi jaringan bagian distal pembuluh darah dan memicu nekrosis bila tidak segera diperbaiki. Penyebab utama stroke iskemik adalah arterosklerosis yang mengenai arteri besar dan medium pada leher dan kepala. Trombosis arteri berasal dari hancurnya plak ateroskerotik atau dapat juga berasal dari emboli yang terbentuk di arteri karotis dan aorta asenden. Trombus terbentuk karena beberapa faktor yang meliputi pembuluh darah yang tidak baik, adanya timbunan lemak, kalsium dan faktor pembekuan darah. Menurut definisi WHO, arteroklerosis merupakan kombinasi dari perubahan tunika arteri, yang meliputi penimbunan lemak dan karbohidrat, yang diikuti oleh terbentuknya jaringan fibrosis, kalsifikasi dan disertai perubahan pada tunika media arteri Wijaya, 1999 Universitas Sumatera Utara Aterosklerosis adalah serangkaian perubahan pada tunika intima pembuluh darah arteri berupa penimbunan lipid, adanya serbuk sel radang ke dalam tunika terutama monosit dan limfosit , proliferasi sel -sel otot polos, pelepasan kolagen serta matriks protein oleh sel -sel otot polos, penumpukan kompleks karbohidrat, bekuan darah dan fibrin, yang kemudian dikuti pembentukan jaringan ikat, serta perubahan di dalam struktur tunika media. Aterosklerosis merupakan kontributor utama terhadap patogenese terjadinya serangan jantung, infark serebri dan penyakit vaskuler perifer. Siswono, 2006 Walaupun masih kontroversial, namun beberapa penelitian menunjukkan bahwa kadar trigliserida yang tinggi dapat dihubungkan dengan terjadinya proses patologis dari dinding pembuluh darah seperti disfungsi endotel, aterosklerosis dan pembentukan thrombus yang dapat memicu terjadinya stroke iskemik. Tell dkk, 1988, Ridker, 2008 Kadar trigliserida yang tinggi pada pemeriksaan pasien yang tidak puasa, digambarkan sebagai akibat sisa – sisa lipoprotein yang mampu menembus dinding pembuluh darah dan masuk ke dalam subendotel dan berkumpul membentuk foam cell atau sel busa yang merupakan pertanda awal untuk terjadinya aterosklerosis. Bansal dkk, 2007 Mekanisme lain yang juga penting adalah adanya peranan gen seperti 4G allele of 4G5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 PAI-1 dengan komponen plasma lipid. Khusus untuk trigliserida ditemukan kontribusi yang cukup signifikan dari genotip 4G4G untuk meningkatkan kadar trigliserida dan menurunkan HDL, sehingga memicu terjadinya thrombus. Chen dkk, 2003 Universitas Sumatera Utara Meningkatnya kadar trigliserida dapt dilihat sebagai refleksi terganggunya proses pemecahan partikel - partikel trigliserida srhingga dapat memicu penumpukan partikel atherogenesis. Bansal, 2007 Pada penelitian terakhir ditemukan bahwa ketika konsentrasi serum trigliserida mencapai level tertinggi pada post prandial , maka arteri carotid di ekstra kranial mengalami aterosklerosis. lindenstrom, 1994

II.2.2.7. Patofisiologi Komponen Lain dari Lipid Menyebabkan Stroke Iskemik

Kolesterol adalah suatu zat lemak yang beredar di dalam darah, diproduksi oleh hati dan sangat diperlukan oleh tubuh, tetapi kolesterol berlebih akan menimbulkan masalah terutama pada pembuluh darah jantung dan otak. Darah mengandung 80 kolesterol yang di produksi oleh tubuh sendiri dan 20 berasal dari makanan. Siswono, 2006 Kolesterol yang diproduksi terdiri atas 2 jenis yaitu kolesterol HDL dan kolesterol LDL Low Density Lipoprotein. Bila kolesterol LDL High Density Lipoprotein jumlahnya berlebih,di dalam darah akan diendapkan pada dinding pembuluh darah dan membentuk bekuan yang dapat menyumbat pembulun darah berupa plak, bila plak terlepas, akan menyumbat aliran darah ke jantung dan menimbulkan serangan jantung, bila ke otak menyebabkan stroke. Kolestelol LDL yang menembus endotel dan mengalami proses modifikasi menjadi LDL oksidasi. LDL - oks bersifat kemoaktraktan untuk monosit dan sel otot polos. Monosit akan menempel dan migrasi ke subendotel kemudian berubah menjadi makrofag yang memfagosit LDL - oks dan menjadi sel busa foam cell yang merupakan awal aterosklerosis Universitas Sumatera Utara Sedangkan kolesterol HDL, mempunyai fungsi membersihkan pembuluh darah dari kolesterol LDL yang berlebihan, sehingga ada hubungan negatif antara meningkatnya HDL dengan risiko stroke. Kadar HDL yang rendah setelah serangan stroke akan mengakibatkan hambatan pemulihan dan peningkatan mortalitas. Hal ini berhubungan dengan peran HDL yang memberi efek stabilisasi dan regresi plak, sehingga akan mencegah terbentuknya emboli, menginhibisi terbentuknya plak atau meregresi plak aterosklerotik yang sudah terbentukserta proteksi terhadap oksidasi LDL. Gambar VII. Injuri Endotel menyebabkan penetrasi lipid dan sel inflamasi. Dikutip dari: The Internet stroke center, Atherosclerosis and trobus formation , Role of monocyt ang T-limphocytes in the transformation to foam cell, 2007

II.2. 2.8. Pembentukan Inti Lipid pada Mekanisme pembentukan Plak