Epidemiologi Etiopatogenesis Karsinoma ovarii 1. Definisi

commit to user 18 sembuh atau laten dan 3 hitam, sama seperti lesi merah menunjukkan stadium lanjut. Diagnosis laboratorik dapat dilakukan secara biopsi, marka biokimiawi seperti CA 125, sitokin seperti interleukin IL dan tumor nekrosis faktor TNF alfa, imunohistokimia seperti Bcl-2 dan p53 yang berhubungan dengan apoptosis. 1,31,33 2.3. Karsinoma ovarii 2.3.1. Definisi Karsinoma ovarii adalah kanker primer berasal dari ovarium. 17

2.3.2. Epidemiologi

Karsinoma ovarii dapat mengenai semua usia dengan berbagai tipe histologi. Jenis epitelial merupakan yang terbanyak dan sering dijumpai pada penderita usia lebih dari 50 tahun dan jenis germinal sering dijumpai pada penderita usia kurang dari 20 tahun. 17,21,22,34

2.3.3. Etiopatogenesis

Sejak pertama kali karsinoma ovarii ditemukan, telah diterangkan beberapa hipotesis berdasarkan patogenesisnya untuk mengetahui terjadinya kelainan ini. Setiap hipotesis mempunyai kelemahan dan berusaha untuk terus diperbaiki sampai saat ini. Ada tiga hipotesis yang dianut dan dijabarkan menurut kronologi kemunculannya. commit to user 19 Hipotesis pertama diperkenalkan oleh Fathalla 1972 yaitu OSE-CIC Ovarian Surface Epithelial-Cortical Inclusion Cyst yang menyatakan bahwa pada saat ovulasi terjadi kerusakan sel-sel epitel ovarium berulang kali, yang selanjutnya menyebabkan kerusakan DNA yang mungkin tidak diikuti dengan perbaikan DNA repair dan tidak berfungsinya gen penekan tumor tumour suppressor gene , TSG. Selain proses tersebut terjadi invaginasi permukaan ovarium sehingga terjadi struktur sirkuler di bawah lapisan epitel permukaan ovarium. Ini disebut dengan kista inklusi kortikal yang berkembang karena stimulasi estrogen akibat meningkatnya gonadotropin. 6,17,22 Hipotesis lainnya adalah reaksi inflamasi. Ini mungkin merupakan salah satu faktor yang ikut dalam proses karsinogenesis ovarium. Reaksi inflamasi akan menghasilkan oksidan yang toksik menyebabkan kerusakan DNA dan protein sehingga terjadi mutasi DNA. Mekanisme tubuh akan melakukan perbaikan repair DNA yang rusak. Inflamasi yang kronis menyebabkan kematian sel dan tubuh mengkompensasi dengan meningkatkan pembelahan sel. Bila diakselerasi dipacu memudahkan terjadinya kesalahan pembentukan DNA dan mutasi mutagenesis. Reaksi inflamasi juga meningkatkan pelepasan sitokin dan faktor pertumbuhan growth factor . Secara umum sitokin ikut berperan pada regulasi protein dan meregulasi cyclooxygenase COX-2 yang merupakan enzim untuk sintesis prostaglandin. Prostaglandin juga berperan terhadap penurunan diferensiasi sel, menghambat apoptosis, meningkatkan proliferasi sel dan merangsang pembentukan angiogenesis melalui growth factor dan matrix metalloprotease . 6,17,33 commit to user 20 Kelemahan hipotesis pertama adalah dengan memperhatikan klasifikasi histopatologi menurut WHO serta adanya sifat pertumbuhan dan genotip yang beragam serta bagaimana mungkin kelainan ini berasal dari satu tipe epitel. Selain itu, tidak dapat menjelaskan adanya karsinoma peritoneal ekstra ovarii yang memiliki gambaran histopatologi yang identik dengan karsinoma ovarii serosum tetapi tidak melibatkan ovarium. 34 Hipotesis kedua dikemukakan oleh Shih dan Kurman 2004 untuk menyatukan temuan klinis, histopatologi dan genetik karsinoma ovarii. Dengan mempertimbangkan perbedaan ekspresi mutasi p53 dan KRAS Kirsten Rat Sarcoma terhadap sifat progresi dan metastasisnya, dikelompokkan dalam dua tipe Two Pathway Model . Tipe satu terdiri dari seluruh tipe histopatologi serosum, musinosum, endometrioid, clear cell dan transisional yang memperlihatkan gambaran low gradewell differentiated G1. Karakteristik tipe satu adalah pertumbuhan yang lambat dan perubahan genetik molekuler yang jelas. Kelainan genetik yang paling sering dijumpai mutasi KRAS dan BRAF serosum dan musinosum. Selain itu juga mutasi PTEN endometrioid dan TGF- beta clear cell . Tipe dua memperlihatkan gambaran high grade moderatly dan poorly differentiated G2 dan G3. Tipe ini terdiri dari serosum, endometrioid, clear cell , mixed epithelial dan undifferentiated . Karakteristik tipe dua adalah pertumbuhan yang cepat dan sangat agresif. Perkembangan tumor tipe dua kemungkinan karena displasia kista inklusi. Tipe ini memperlihatkan mutasi p53 yang tinggi serosum dan mixed epithelial , overekspresi HER2neu dan AKT2 serosum. Selain overekspresi p53, peningkatan juga terjadi pada ekspresi HLA- G dan indeks proliferasi Ki 67. commit to user 21 Walaupun hipotesis Shih dan Kurman telah memperbaiki hipotesis sebelumnya, tetapi tidak dapat menjawab pertanyaan bagaimana karsinoma ovarii tipe satu dapat muncul dan apakah melibatkan suatu lesi prekusor yang memiliki kelainan genetik sebelumnya. Pertanyaan tersebut muncul karena mutasi p53 terjadi pada proses yang lanjut serta overekspresi HER2neu dan AKT2 terjadi pada proses metastasis. 34,35 Hipotesis ketiga muncul berdasarkan adanya studi penelitian karsinoma tuba fallopii pada wanita dengan mutasi gen BRCA Breast Related Cancer Antigen kemungkinan dapat menjawab beberapa pertanyaan diatas. Piek 2001 melaporkan adanya 50 displasia pada 12 pasien dengan BRCA positif. 36 Medeiros 2006 melakukan studi serupa pada 13 pasien dengan BRCA positif yang dilakukan salpingo-oovorektomi bilateral. Ditemukan insiden karsinoma intraepithelial tuba serosum Tubal Intraepithelial Carcinoma , TIC sebesar 38 tetapi tidak ditemukan di ovarium. Kasus positif 80 terdapat di ujung fimbria tuba, dimana terjadi transisi dari epitel tuba ke epitel peritoneum. Hal lain yaitu terdapat ekspresi p53 berlebihan pada bagian tersebut. 34,37 Studi penelitian yang dilakukan oleh Lee 2007 pada bagian distal tuba terhadap wanita dengan BRCA positif dan BRCA negatif sebagai kontrol. Kedua populasi memperlihatkan overekspresi p53 dan ini menunjukkan adanya kerusakan DNA. Hal ini merupakan bukti bahwa bagian ujung fimbria wanita normal dalam kondisi normal mengalami kerusakan genotoksik dan mencetuskan respon kerusakan DNA. Berdasarkan hal diatas, maka muncul hipotesis bahwa overekspresi p53 pada fimbria tuba dapat mewakili prekusor karsinoma ovarii serosum. 38 commit to user 22 Berdasarkan perkembangan patogenesis karsinoma ovarii diatas, maka Shih dan Kurman 2010 menyempurnakan hipotesisnya. Mereka memasukkan hipotesis Lee 2007 kedalamnya. Selain itu juga menggambarkan kemungkinan terjadinya kista inklusi Cortical Inclusion Cyst , CIC yang melibatkan sel fimbria tuba dengan kerusakan DNA dan menjadi prekusor karsinoma ovarii tipe dua. 39 Gambar 2.5. Patogenesis Karsinoma Ovarii Dikutip dari Levanon, 2008

2.3.4. Klasifikasi histopatologi