Permasalahan Keaslian Penelitian Latar Belakang
7
transkripsi. Aktivasi transkripsi oleh REα diperantarai setidaknya dengan 2
activation function AF yang berbeda, yaitu: AF-1 pada ujung rantai N dan AF-2
yang terletak pada Ligand Binding Domain LBD Kushner et al., 2000. Aktivitas AF-1 diatur oleh faktor pertumbuhan melalui jalur MAP kinase,
sedangkan AF-2 diaktivasi oleh ikatan dengan ligan agonis. DNA Binding Domain
DBD pada REα berfungsi untuk berikatan dengan Estrogen Response
Element ERE pada DNA untuk menginduksi terjadinya transkripsi Hewitt dan
Korach, 2002. Mekanisme stimulasi transkripsi oleh
REα diawali dengan terjadinya ikatan antara ligan agonis dengan LBD.
REα yang telah teraktivasi akan membentuk homodimer dan masuk ke dalam nukleus untuk berikatan dengan
ERE dan merekrut co-activator transkripsi Hewitt dan Korach, 2002. Ikatan antara
REα dengan co-activator dipengaruhi oleh jenis ligan agonis atau antagonis yang berikatan pada LBD. Ikatan dengan ligan agonis akan
mengakibatkan perubahan konformasi pada heliks 12 dan membentuk motif LXXLL L sebagai Leusin, X sebagai asam amino apapun atau biasa disebut NR
box , yang dapat dikenali oleh co-activator sebagai tempat berikatannya dengan
REα. Ikatan dengan ligan antagonis akan mengakibatkan heliks 12 untuk menutup NR box, sehingga co-activator tidak dapat membentuk kompleks dengan
REα Shiau et al., 1998. Setelah dimer
REα membentuk kompleks dengan co- activator
, kompleks tersebut akan berikatan dengan ERE pada gen target dan menginduksi terjadinya transkripsi Hewitt dan Korach, 2002.
8
Peningkatan jumlah REα pada epitel payudara meningkatkan resiko
terkena kanker payudara Ali dan Coombes, 2000. Dua dari tiga prevalensi kanker payudara disebabkan oleh adanya ekspresi
REα yang memicu tumbuhnya tumor Herynk et al., 2009. Estrogen yang mengikat pada
REα mengaktivasi jalur signaling yang mengakibatkan proliferasi seluler dan diferensiasi pada
jaringan normal mamalia. Namun demikian, penyimpangan aktivasi REα
menyebabkan proliferasi sel yang tidak terkontrol dan menyebabkan terjadinya kanker payudara Li, Meeran, Patel, Chen, Hardy, dan Tollefsbol, 2013.
Di sisi lain, estradiol juga dapat berikatan dengan REβ walaupun dengan
afinitas 50 lebih kecil dibandingkan dengan afinitasnya terhadap REα Omoto,
Eguchi, Yamaguchi, dan Hayashi, 2003. Secara in vitro, REβ diketahui memiliki
aktivitas dalam menghambat transkripsi yang diinduksi oleh REα pada sel kanker
payudara Hayashi et al., 2003. REβ diketahui mempunyai beberapa varian
isoform , dua di antaranya adalah
REβ1 dan REβcxβ2 Omoto et al., 2003. Kedua isoform tersebut, menghambat transkripsi yang diinduksi oleh
REα dengan mekanisme yang berbeda, yaitu:
REβ1 berkompetisi dengan REα untuk berikatan dengan ERE pada target gen dan dapat membentuk homodimer atau heterodimer
dengan REα, sedangkan REβcx menginhibisi ikatan antara REα dengan ERE
melalui mekanisme yang belum diketahui Hayashi et al., 2003. Ikatan antara homodimer
REα pada ERE menghasilkan stimulasi transkripsi yang lebih besar dibandingkan ikatan ERE dengan homodimer atau heterodimer
REβ1 Omoto et al.
, 2003. Penghambatan REβ1 dan REβcx terhadap fungsi proliferasi REα
mengakibatkan inhibisi pertumbuhan sel kanker payudara positif REα.