Defenisi Gardner sindrom adalah suatu kelainan genetik yang jarang terjadi, yang Etiologi

BAB 2 GARDNER’S SYNDROME

2.1 Defenisi Gardner sindrom adalah suatu kelainan genetik yang jarang terjadi, yang

ditandai dengan adanya poliposis yang berada di kolon, multiple osteoma, tumor di jaringan lunak. Sindrom ini diberi nama oleh Eldon J. Gardner yang menemukan gambaran karakteristik dari sindrom tersebut pada tahun 1951. Perubahan keganasan dari polip kolon menjadi kanker kolon yang terjadi pada semua kasus, penyakit ini biasanya terjadi pada orang dengan kualitas hidup yang rendah. 1,3,4 Insiden Gardner sindrom di negara Turki antara 1: 8.000 dan 1: 14.000 kelahiran ysng hidup. Mayoritas individu memiliki riwayat keluarga dari penyakit ini, tetapi 25 pasien dapat terjadi dengan suatu mutasi dominan yang baru dan menjadi anggota pertama dari keluarga mereka. 1,13

2.2 Etiologi

Etiologi Gardner Sindrom kini telah diketahui, yaitu adanya mutasi di dalam gen APC Associated Polyposis Conditions yang berada di dalam kromosom 5q21 pita q21 di kromosom 5. Gen ini sama seperti pada mutasi di dalam penyakit familial adenomatous polyposis FAP, suatu penyakit umum yang juga dapat menyebabkan kanker. 1,2,3 Universitas Sumatera Utara Informasi genetik baru dan pembentukan molekular yang baru telah menyebabkan beberapa gangguan genetik yang dipecah menjadi kesatuan ganda sementara kelainan genetik lainnya bergabung menjadi satu keadaan. Sehingga pada abad 20 Gardner Sindrom tidak lagi sebagai suatu penyakit genetik tersendiri tetapi Gardner sindrom merupakan suatu penyakit yang berhubungan dengan familial adenomatous polyposis FAP dan lebih mudah dikenal dengan suatu variasi phenotypic FAP. 3 Penyebab familial adenomatous polyposis yaitu: 2 1. Suatu mutasi gen APC, yang berada di kromosom 5 2. Hilangnya metilasi DNA 3. Suatu mutasi gen RAS, yang berada di kromosom 12 4. penghapusan gen kanker kolon yang dihapus DCC, yang berada di kromosom 18 5 suatu mutasi gen TP53, yang berada di kromosom 17. 2.3 Patofisiologi Gen APC pada kromosom 5 merupakan mutasi yang pertama dalam urutan adenoma ke karsinoma dan diyakini sebagai awal terjadinya. Gen APC terdiri atas 2844 kodon dan 8532 nukleotida yang mengatur 15 akson. Gen tersebut diubah dengan mekanisme yang sama seperti perubahan gen lainnya. 2 Universitas Sumatera Utara Hal yang utama adalah mutasi yang pada gen APC menjadi penentu manifestasi dan keganasan dari Gardner Sindrom. Mutasi kodon spesifik berhubungan dengan manifestasi extrakolonik spesifik dan nomor, batasan waktu, dan degenerasi keganasan adenoma. Gambaran yang paling konsisten pada suatu mutasi di kodon 1309 akson 15 berhubungan dengan peningkatan manifestasi extrakolonik, suatu peningkatan jumlah polip, suatu usia yang lebih muda pada serangan kanker, dan resiko dari kanker pada spesimen-spesimen prophylactically resected. 2 Familial adenomatous polyposis FAP secara umum ditandai dengan lebih dari 100 polip di dalam kolon, yang mendominasi pada sisi kiri. Pendeteksian polip dengan colonoscopy lebih dari 7000 pengamatan pada spesimen menyatakan bahwa pasien dengan lebih dari 1000 polip telah terbukti memiliki 2-3 kali terkena resiko kanker dibandingkan pasien dengan polip dibawah 1000, tidak tergantung usia. Resiko kanker meningkat 2-4 kali untuk setiap jarak 10 tahun. Mutasi dalam kodon 233, 835, 1179, 1323, dan 1407 juga berhubungan dengan suatu peningkatan jumlah polip dan menyebabkan peningkatan resiko kanker. 3 Laporan dokumen 4 individu dengan suatu mutasi pada kodon 1962 yang mempunyai kanker kolorektal tanpa disertai adanya polip tidak menunjukkan adanya suatu keadaan yang dapat menimbulkan suatu resiko kanker. Dengan kata lain bahwa ada atau tidak adanya polip tidak berhubungan dengan ada resiko kanker, Sehingga keadaan tersebut tidak selalu benar. Sementara keluarga-keluarga yang menunjukkan suatu mutasi pada kodon 1982 atau 1983 menunjukkan suatu pengurangan penderitaan yang signifikan dari sindrom FAP atau Gardner, mereka kemudian Universitas Sumatera Utara menghasilkan lebih sedikit polip dalam kehidupan dan mempunyai suatu kemajuan yang mengarah ke kanker. 2 Urutan penyebab mula terjadinya adenoma ke karsinoma merupakan mutasi dalam gen APC yang membiarkan epitelium kolon normal untuk berkembang biak. Sel epitelium bertambah banyak, dan mukosa menjadi tebal. Suatu gen APC yang normal menggunakan efek intraselnya dengan berikatan ke beta-catenin. Tindakan beta-catenins merupakan 2 ikatan. Pertama, mereka berikatan dengan cadherins, hal tersebut mempromosikan ikatan adesi sel dan interaksi sel dengan sel. Yang kedua, mereka mengirimkan sinyal intrasel ke inti sel, mempromosikan proliferasi. 2 Urutan kedua terjadinya adenoma ke karsinoma yaitu hilangnya metilasi DNA atau hypomethylation. Hal ini mengakibatkan konversi dari berkembangnya epitelium ke suatu adenoma. Adenoma lalu mengalami perubahan bentuk lebih lanjut ke suatu adenoma intermediate oleh suatu mutasi RAS dan kemajuan kesuatu adenoma yang baru karena penghapusan DCC. 2 RAS berada di kromosom 12 dan bertanggung jawab atas pengkodean protein glutamyl transpeptidase GTPASE, yang sangat penting di dalam pemberian sinyal intrasel. GTPASE bertanggung jawab mengubah p21 aktif menjadi p21 yang non-aktif oleh protein dephosphorylating p21. P21 dirubah menjadi bentuk aktifnya oleh tirosina kinase via fosforilase, dalam bentuk GTPase. Kemudian P21 aktif merangsang nukleus untuk bersintese dari DNA. 2 Universitas Sumatera Utara

BAB 3 GAMBARAN UMUM DAN GAMBARAN KLINIS GARDNER’S SYNDROME