melakukan aksi algesik baik secara langsung di nosiseptor maupun tidak langsung dengan melepaskan berbagai mediator imun Thacker
et al.
, 2007.
Gambar 2.3 Imunofisiologi nyeri inflamasi Sumber : thacker
et al
., 2007. Dalam responnya terhadap cedera,sel-sel imun setempat teraktivasi,
dan
blood-borne immune cells
dikerahkan ketempat cedera. Disamping sebagai pertahanan, sel imun berperan juga dalam munculnya sensitisasi
nosiseptor perifer melalui sintesa dan pelepasan mediator inflamasi serta interaksinya dengan neurotransmiter dan reseptor-reseptornya. Sel-sel imun
,sel glia dan sel syaraf membentuk jaringan yang terintegrasi yang mengkoordinir respon imun dan memodulasi eksitabilitas dari jalur nyeri
Ren Dubner, 2010.
4. Asam Arakhidonat
Asam arakhidonat merupakan prekusor eikosanoid yang paling penting dan terbanyak, merupakan asam lemak 20-karbon C20 yang
commit to user
mengandung empat ikatan ganda yang dimulai pada posisi omega-6 untuk menghasilkan asam 5,8,11,14-eikosatetraenoat dinyatakan dengan C20: 4-
6. Eikosanoid sendiri adalah hasil produk oksigenasi asam lemak rantai panjang tak jenuh ganda, banyak ditemukan pada hewan dan juga
ditemukan bersama prekusornya pada berbagai jenis tumbuhan. Agar sisntesis eikosanoid dapat terjadi, mula-mula asam arakidonat harus
dilepaskan atau dimobilisasi dari fosfolifid membran oleh satu atau lebih lipase dari tipe fosfolipase A
2
PLA
2
Gambar 2.2. Setidaknya ada tiga fosfolipase yang memperantarai pelepasan arakidonat dari lipid membran:
PLA
2
sitosol, PLA
2
sekretori dan PLA
2
yang tak bergantung pada kalsium. Selain itu, arakhidonat juga dilepaskan oleh kombinasi fosfolipase C dan
lipase digliserida Smyth Fitgerald, 2012 Setelah terjadinya mobilisasi, asam arakhidonat dioksigenasi melalui
empat jalur terpisah: jalur siklooksigenase COX, lipoksigenase LOX, epoksigenase P450 dan isoproston. Sejumlah faktor menentukan jenis
eikosanoid yang disintesis yaitu spesies, jenis sel dan fenotipe tertentu sel. Smyth Fitgerald, 2012
5. Sintesis Eikosanoid
Eikosanoid merupakan senyawa yang disintesis dari arakhidonat dan beberapa asam lemak tak jenuh ganda C20 eikosanoat yang umumnya
terdapat dalam bentuk teresterifikasi dalam membrane sel fosfolipid. Eikosanoid yang terdiri atas prostaglandin, tromboksan, leukotrien, dan
commit to user
lipoksin merupakan salah satu pengatur fungsi sel paling kuat di alam dan dihasilkan oleh hampir setiap sel tubuh. Zat-zat ini aktif secara fisiologis
ataupun farmakologis Murray et.al, 2006 a.
Jalur siklooksigenase Dua isozim COX yang unik mengubah asam arakhidonat menjadi
endoperoksida prostaglandin. Sintase PGH-1 COX-1 diekspresikan secara konstan pada kebanyakan sel tanpa adanya rangsangan dari luar.
Sebaliknya, sintase PGH-2 COX-2 dapat dirangsang, ekspresinya sangat bervariasi bergantung pada stimulus. COX-2 merupakan produk
gen respon dini yang terangsang secara bermakna oleh
shear stress
, faktor pertumbuhan, promotor tumor dan sitokin. COX-1 menghasilkan
prostanoid unruk perlindungan seperti sitoprotektif epitel lambung, sedangkan COX-2 merupakan sumber utama prostanoid pada inflamasi
dan kanker. Terdapat proses fisiologis dan patofisiologis yang melibatkan masing-masing enzim secara unik dan ada keadaan lain
ketika keduanya berfungsi secara sinergis. Contohnya, COX-2 epitel merupakan sumber utama prostasiklin vaskular, sedangkan prostanoid
yang berasal dari COX-2 ginjal penting untuk perkembangan ginjal yang normal dan pemeliharaan fungsinya. Varian COX-3 telah ditemukan
pada anjing, namun kelihatannya tidak berhubungan secara fungsional dengan spesies lainnya Smyth Fitgerald, 2012, Baratawidjaja, 2006
Sintase sangat penting karena pada tahap inilah obat antiinflamasi nonsteroid menimbulkan efek terapinya. Indometasin dan sulindac
commit to user
bersifat sedikit selektif untuk COX-1. Meklofenamat dan ibuprofen kira-kira sama kuatnya untuk COX-1 dan COX-2, sedangkan celecoxib,
diklofenak, refecoxib, limiracoxib dan etoricoxib menghambat COX-2 dengan selektivitas yang meningkat. Aspirin mengasetilasi dan
menghambat kedua enzim secara kovalen. Dosis rendah 100 mghari menghambat khususnya, namun tidak secara ekslusif untuk COX-1,
sedangkan pada dosis yang lebih tinggi dapat menghambat COX-1 dan COX-2 Smyth Fitgerald, 2012.
Prostaglandin, tromboksan
dan prostasiklin
yang secara
keseluruhan disebut sebagai prostanoid dibentuk melalui kerja isomerase dan sintase. Prostaglandin berbeda satu dengan yang lainnya karena dua
hal: substituen cincin pentana yang dinyatakan dengan hurup terakhir, misal, E dan F pada PGE dan PGF dan jumlah ikatan ganda pada rantai
samping dinyatakan dengan subscript, misal PGE
1
dan PGE
2.
Prostasiklin PGI
2
, epoprostenol disintesis terutama oleh endotel vaskular dan merupakan suatu vasodilatator kuat dan inhibitor agregasi
trombosit Smyth Fitgerald, 2012. perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
Gambar 2.4 Biosintesis prostanoid prostaglandin, tromboksan dan
prostasiklin Sumber: Smyth Fitgerald, 2012
Tromboksan TXA
2
memiliki efek agregasi trombosit dan vasokontriksi. Oleh karena itu antagonis TXA
2
dan inhibitor sintesisnya telah
dikembangkan untuk
indikasi kardiovaskular
meskipun penggunaan klinis obat-obat ini kecuali aspirin masih harus dipastikan
Smyth Fitgerald, 2012. b.
Jalur lipoksigenase Metabolisme asam arakhidonat oleh 5-,12-, dan 15-lipoksigenase
LOX menghasilkan produk asam hidroperoksieikosatetraenoat HPETE
dan leukotrien
Gambar 2.5.
Arakhidonat yang
dimetabolisme melalui penggabungan molekul oksigen oleh 5-LOX, perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
disertai dengan protein pengaktivasi 5-LOX FLAP kemudian menghasilkan epoksida leukotrien A
4
LTA
4
yang tidak stabil. Zat antara ini dapat berubah menjadi dihidroksi leukotrien B
4
atau berkonjugasi dengan glutation untuk menghasilkan leukotrien C
4
LTC
4
yang mengalami degradasi bertahap pada gugus glutation oleh peptidase untuk membentuk LTD
4
dan LTE
4
. Ketiga produk ini dikenal sebagai leukotrien sisteinil atau peptidoleukotrien. Secara neuroendokrin LTC
4
dan LTD
4
merangsang sekresi LHRH dan LH Smyth Fitgerald, 2012.
LTC
4
dan LTD
4
merupakan bronkokontriktor yang poten menyebabkan peningkatan permeabilitas mikrovaskular, eksudasi
plasma dan sekresi mukus di saluran napas dan dikenal sebagai komponen utama dari substansi bereaksi-lambat anafilaksis SRS-A
yang disekresikan pada asma dan anafilaksis. Kedua leukotrien ini juga yang berperan penting dalam kemampuan mengundang sel-sel inflamasi
bermigrasi ke tempat dimana jaringan atau sel mengalami kerusakan atau inflamasi yang disebut efek kemotaktik Smyth Fitgerald, 2012,
Crawley et al, 1995. LTC
4
dan LTD
4
efek pada jantung dapat mengurangi kontraktilitas miokardium dan aliran darah koroner yang menyebabkan depresi
miokardium Smyth Fitgerald, 2012. perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
Gambar 2.5 Biosistesis leukotrien LT: LTC
4
, LTD
4
dan LTE
4
secara keseluruhan dikenal sebagai leukotrien sisteinil CysLTs. glutamil
transpeptidase GT, glutamil leukotrienase GL Sumber: Smyth Fitgerald, 2012
6. Dexamethason
