4. Viskositas darah Meningkatnya viskositas darah baik karena meningkatnya hematokrit
maupun fibrinogen akan meningkatkan risiko stroke
3
. 5. Pernah stroke sebelumnya atau TIA Trancient Ischemic Attack
50 stroke terjadi pada penderita yang sebelumnya pernah stroke atau TIA. Beberapa laporan menyatakan bahwa 13 penderita TIA kemungkinan
akan mengalami TIA ulang, 13 tanpa gejala lanjutan dan 13 akan mengalami stroke
1,21
. 6. Peningkatan kadar lemak darah
Ada hubungan positif antara meningkatnya kadar lipid plasma dan lipoprotein dengan aterosklerosis serebrovaskular; ada hubungan positif antara
kadar kolesterol total dan trigliserida dengan risiko stroke; dan ada hubungan negatif antara menigkatnya HDL dengan risiko stroke
1,3,19,22
. 7. Merokok
Risiko stroke meningkat sebanding dengan banyaknya jumlah rokok yang dihisap per hari
1,18,19
. 8. Obesitas
Sering berhubungan dengan hipertensi dan gangguan toleransi glukosa. Obesitas tanpa hipertensi dan DM bukan merupakan faktor risiko stroke yang
bermakna
3
. 9. Kurangnya aktivitas fisikolahraga
Aktivitas fisik yang kurang memudahkan terjadinya penimbunan lemak. Timbunan lemak yang berlebihan akan menyebabkan resistensi insulin
sehingga akan menjadi diabetes dan disfungsi endotel
3
. 10. Usia tua
Usia berpengaruh pada elastisitas pembuluh darah. Makin tua usia, pembuluh darah makin tidak elastis. Apabila pembuluh darah kehilangan
elastisitasnya, akan lebih mudah mengalami aterosklerosis
22,23,24
. 11. Jenis kelamin pria wanita
1,3
12. Ras kulit hitam kulit putih
1,3
2.1.4. Gambaran klinis stroke iskemik
Stroke iskemik merupakan penyakit yang progresif dengan berbagai macam tampilan klinis, dari yang ringan hingga yang berat. Gambaran klinis stroke
iskemik dapat berupa kelemahan anggota tubuh jarang pada kedua sisi,
7
Universitas Sumatera Utara
hiperrefleksia anggota tubuh, kelemahan otot-otot wajah, dysarthria, dysfagia, peningkatan reflex muntah, diplopia, nystagmus, kelemahan otot mata, dan
penurunan kesadaran
15
. 2.1.5.
Diagnosis stroke iskemik
Untuk mendiagnosis kasus stroke, idealnya dengan observasi klinis sindromkumpulan gejala dan perjalanan penyakit, serta karakteristik patofisiologi
dan mekanisme penyakit yang dikonfirmasi dengan data-data patologis, laboratoris, elektrofisiologi, genetik, atau radiologis
13
. 1. Pemeriksaan radiologis
a. CT-Scan Pada kasus stroke, CT-Scan dapat menentukan dan memisahkan antara
jaringan otak yang infark dan daerah penumbra. Selain itu, alat ini bagus juga untuk menilai kalsifikasi jaringan. Berdasarkan beberapa studi
terakhir, CT-Scan dapat mendeteksi lebih dari 90 kasus stroke iskemik, dan menjadi baku emas dalam diagnosis stroke
13,16
. b. Magnetic Resonance Imaging MRI
Secara umum lebih sensitif dibandingkan CT-Scan. MRI juga dapat digunakan pada kompresi spinal. Kelemahan alat ini adalah tidak dapat
mendeteksi adanya emboli paru, udara bebas dalam peritoneum dan fraktur. Kelemahan lainnya adalah prosedur pemeriksaan yang lebih rumit
dan lebih lama, hanya sedikit sekali rumah sakit yang mempunyai, harga pemeriksaan yang sangat mahal serta tidak dapat dipakai pada pasien yang
memakai alat pacemaker jantung dan alat bantu pendengaran
13,16
. 2. Pemeriksaan laboratorium
Pemeriksaan laboratorium yang dilakukan pada stroke akut meliputi beberapa parameter yaitu hematologi lengkap, kadar gula darah, elektrolit,
ureum, kreatinin, profil lipid, enzim jantung, analisis gas darah, protrombin time PT dan activated thromboplastin time aPTT, kadar fibrinogen serta D-
dimer. Polisitemia vera dan trombositemia esensial merupakan kelainan darah yang dapat menyebabkan stroke. Polisitemia, nilai hematokrit yang tinggi
menyebabkan hiperviskositas dan mempengaruhi darah otak. Trombositemia meningkatkan kemungkinan terjadinya agregasi dan terbentuknya trombus.
Kadar glukosa darah untuk mendeteksi adanya hipoglikemia dan hiperglikemia dimana dapat dijumpai gejala neurologis. Pemeriksaan elektrolit bertujuan
8
Universitas Sumatera Utara
mendeteksi gangguan natrium, kalium, kalsium, fosfat dan magnesium yang semuanya dapat menyebabkan depresi susunan saraf pusat. Analisis gas darah
perlu dilakukan untuk mendeteksi penyebab metabolik, hipoksia dan hiperkapnia. Profil lipid dan enzim jantung untuk menilai faktor resiko stroke.
PT dan aPTT untuk menilai aktivitas koagulasi serta monitoring terapi. Sedangkan D-dimer diperiksa untuk mengetahui aktivitas fibrinolisis
2,13,15,22
. 2.2.
Trombosit 2.2.1.
Produksi Trombosit
Trombosit dihasilkan dalam sumsum tulang melalui fragmentasi sitoplasma megakariosit
8,25,26
. Prekursor megakariosit, megakarioblast, muncul melalui proses diferensiasi dari sel induk hemopoietik. Megakariosit mengalami pematangan
dengan replikasi inti endomitotik yang sinkron, memperbesar volume sitoplasma sejalan dengan penambahan lobus inti menjadi kelipatan duanya
25
. Pada berbagai stadium perkembangannya paling banyak pada stadium inti delapan, sitoplasma
menjadi granular dan trombosit dilepaskan. Produksi trombosit mengikuti pembentukan mikrovesikel dalam sitoplasma sel yang menyatu membentuk
membran pembatas trombosit. Tiap sel megakariosit bertanggung jawab untuk menghasilkan sekitar 4000 trombosit
8,25
. Interval waktu semenjak diferensiasi sel induk manusia sampai produksi trombosit berkisar sekitar 10 hari
25,27
. Trombopoietin adalah pengatur utama produksi trombosit dan dihasilkan
oleh hati dan ginjal
2,8,25
. Trombosit mempunyai reseptor untuk trombopoietin C- MPL dan mengeluarkannya dari sirkulasi, karena itu kadar trombopoietin tinggi
pada trombositopenia akibat aplasia sumsum tulang dan sebaliknya. Trombopoietin meningkatkan jumlah dan kecepatan maturasi megakariosit
2,25
. Jumlah trombosit mulai meningkat 6 hari setelah dimulainya terapi dan tetap
tinggi selama 7-10 hari
25,26
. Interleukin-11 IL-11 juga dapat meningkatkan trombosit dalam sirkulasi
25,28
. 2.2.2.
Struktur Trombosit
Glikoprotein permukaan sangat penting dalam reaksi adhesi dan agregasi trombosit
25,27
. Adhesi pada kolagen difasilitasi oleh glikoprotein Ia GPIa
25,26
. Glikoprotein Ib dan IIbIIIa penting dalam perlekatan trombosit pada faktor von
Willebrand vWF dan subendotel vaskular
25,27,29
. Reseptor IIbIIIa juga merupakan reseptor untuk fibrinogen yang penting dalam agregasi trombosit-
trombosit
25,26,29
.
9
Universitas Sumatera Utara
Membran plasma berinvaginasi ke bagian dalam trombosit untuk membentuk suatu sistem membran kanalikular terbuka yang menyediakan permukaan reaktif
yang luas tempat protein koagulasi plasma diabsorpsi secara selektif. Fosfolipid membran faktor trombosit 3 sangat penting dalam konversi faktor koagulasi X
menjadi Xa dan protrombin faktor II menjadi trombin faktor IIa
25,26,30,31
. 2.2.3.
Antigen Trombosit
Beberapa protein permukaan trombosit telah terbukti merupakan antigen penting dalam autoimunitas yang spesifik terhadap trombosit dan disebut sebagai
antigen trombosit manusia human platelet antigen, HPA. Pada sebagian besar kasus, terdapat dua alel berbeda, yang disebut alel a atau b, misalnya HPA-1a.
Trombosit juga mengekspresikan antigen ABO dan antigen leukosit manusia human leucocyte antigen, HLA kelas I, tetapi tidak mengekspresikan HLA kelas
II
25
. 2.2.4.
Fungsi Trombosit
Fungsi utama trombosit adalah pembentukan sumbat mekanik selama respons hemostasis normal terhadap cedera vaskular
25,32
. Tanpa trombosit, dapat terjadi kebocoran darah spontan melalui pembuluh darah kecil
25
. Reaksi trombosit berupa adhesi, sekresi, agregasi, dan fusi serta aktivitas prokoagulannya sangat
penting untuk fungsinya
5,25
.
Adhesi dan agregasi trombosit sebagai respons terhadap cedera vaskular
Setelah cedera pembuluh darah, trombosit melekat pada jaringan ikat subendotel yang terbuka
25,32,33
. Mikrofibril subendotel mengikat multimer vWF yang lebih besar, yang berikatan dengan kompleks Ib membran trombosit
25,34
. Di bawah pengaruh shear stress, trombosit bergerak di sepanjang permukaan
pembuluh darah sampai GPIaIIa integrin α
2
β
1
mengikat kolagen dan menghentikan translokasi
8,25,26,33
. Setelah adhesi, trombosit menjadi lebih sferis dan menonjolkan pseudopodia-pseudopodia panjang, yang memperkuat interaksi
antar trombosit yang berdekatan
25,26,33
. Aktivasi trombosit kemudian dicapai melalui glikoprotein IIbIIIa integrin
α
IIb
β
3
yang mengikat fibrinogen untuk menghasilkan agregasi trombosit
8,25,26,34
. Kompleks reseptor IIbIIIa juga membentuk tempat pengikatan sekunder dengan vWF yang menyebabkan adhesi
lebih lanjut
8,25,27
. Faktor von Willebrand vWF terlibat dalam adhesi trombosit pada dinding
pembuluh darah dan pada trombosit lain agregasi
25,34
. vWF juga membawa
10
Universitas Sumatera Utara
faktor VIII yang merupakan molekul multimerik besar yang kompleks berat molekul BM 0,8-20 x 10
6
yang tersusun atas beberapa rantai subunit yang bervariasi dari dimer BM 5 x 10
5
sampai multimer BM 20 x 10
6
yang terikat dengan ikatan disulfida. vWF dikode oleh suatu gen pada kromosom 12 dan
disintesis oleh sel endotel dan megakariosit. vWF disimpan dalam badan Weibel- Palade pada sel endotel dan dalam granula
α yang spesifik untuk trombosit
25,26,32
. Pelepasan vWF dari sel endotel terjadi di bawah pengaruh beberapa hormon.
Stress dan olahraga atau pemberian infus adrenalin atau desmopresin 1-deamino- 8-D-arginin vasopresin, DDAVP menyebabkan peningkatan yang cukup besar
dalam kadar vWF dalam darah
25,33
.
Reaksi pelepasan trombosit
Pemajanan kolagen atau kerja trombin menyebabkan sekresi isi granula trombosit, yang meliputi ADP, serotonin, fibrinogen, enzim lisosom,
β- tromboglobulin, dan faktor penetral heparin faktor trombosit, faktor trombosit
4
25,33,35,36
. Kolagen dan trombin mengaktifkan sintesis prostaglandin trombosit
25,26,27,36
. Terjadi pelepasan diasilgliserol yang mengaktifkan fosforilasi protein melalui protein kinase C dan inositol trifosfat yang menyebabkan
pelepasan ion kalsium intrasel dari membran, yang menyebabkan pembentukan suatu senyawa yang labil yaitu tromboksan A
2
, yang menurunkan kadar adenosin monofosfat siklik cAMP dalam trombosit serta mencetuskan reaksi
pelepasan
25,28
. Tromboksan A
2
tidak hanya memperkuat agregasi trombosit, tetapi juga mempunyai aktivitas vasokonstriksi yang kuat
25,26,28
. Reaksi pelepasan dihambat oleh zat-zat yang meningkatkan kadar cAMP trombosit
8,25,26,33
. Salah satu zat yang berfungsi demikian adalah prostasiklin PGI
2
yang disintesis oleh sel endotel vaskular
8,25,33
. Prostasiklin merupakan inhibitor agregasi trombosit yang kuat dan mencegah deposisi trombosit pada endotel vaskular normal
25
.
Agregasi trombosit
ADP dan tromboksan A
2
yang dilepaskan menyebabkan makin banyak trombosit yang beragregasi pada tempat cedera vaskular
25,26,33,37
. ADP menyebabkan trombosit membengkak dan mendorong membran trombosit pada
trombosit yang berdekatan untuk melekat satu sama lain
25,26,38
. Bersamaan dengan itu, terjadi reaksi pelepasan lebih lanjut yang melepaskan lebih banyak ADP dan
tromboksan A
2
yang menyebabkan agregasi trombosit sekunder
25,26,28
. Proses
11
Universitas Sumatera Utara
umpan balik positif ini menyebabkan terbentuknya massa trombosit yang cukup besar untuk menyumbat daerah kerusakan endotel
5,25
.
Aktivitas prokoagulan trombosit
Setelah agregasi trombosit dan pelepasan tersebut, fosfolipid membran yang terpajan faktor trombosit, platelet faktor 3 tersedia untuk dua jenis reaksi dalam
kaskade koagulasi, yang bergantung pada ion kalsium
25,27
. Reaksi pertama tenase melibatkan faktor IXa, VIIIa, dan X dalam pembentukan faktor Xa. Reaksi kedua
protrombinase menghasilkan pembentukan trombin dari interaksi faktor Xa, Va, dan protrombin II. Permukaan fosfolipid membentuk cetakan yang ideal untuk
konsentrasi dan orientasi protein-protein tersebut yang penting
25,26,27
.
Agregasi trombosit irreversibel
Konsentrasi ADP yang tinggi, enzim yang dilepaskan selama reaksi pelepasan, dan protein kontraktil trombosit menyebabkan fusi yang irreversibel
pada trombosit-trombosit yang beragregasi pada lokasi cedera vaskular
25,26,38
. Trombin juga mendorong terjadinya fusi trombosit, dan pembentukan fibrin
memperkuat stabilitas sumbat trombosit yang terbentuk
3,25,26
.
Faktor pertumbuhan
PDGF yang ditemukan dalam granula spesifik merangsang sel-sel otot polos vaskular untuk memperbanyak diri, dan ini dapat mempercepat penyembuhan
vaskular setelah cedera
3,25
.
Gambar 2. Mekanisme kerja trombosit
12
Universitas Sumatera Utara
2.3. Agregasi Trombosit
