Perbandingan Status Koagulasi Penderita Stroke Iskemik Dengan Non Stroke

PERBANDINGAN STATUS KOAGULASI PENDERITA

STROKE ISKEMIK DENGAN NON STROKE

TESIS

Oleh

Zainal Abdi

NIM 057101012

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

PERBANDINGAN STATUS KOAGULASI PENDERITA

STROKE ISKEMIK DENGAN NON STROKE

TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara

Oleh

Zainal Abdi

NIM 057101012

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

Judul Tesis :PERBANDINGAN STATUS KOAGULASI

PENDERITA STROKE ISKEMIK DENGAN NON STROKE

Nama Mahasiswa : Zainal Abdi

NIM : 057101012

Program Studi : Spesialis Ilmu Penyakit Dalam

Menyetujui,

Pembimbing I Pembimbing II

Dr.Dairion Gatot SpPD, KHOM Dr.Savita Handayani SpPD

NIP 196203021989031003 NIP 196805291997032001

Di syahkan oleh :

Sekretaris Program Studi Ketua Departemen

Departemen Ilmu Penyakit Dalam Ilmu Penyakit Dalam

Dr.Zainal Safri SpPD, SpJP Dr.Salli R Nasution SpPD-KGH

NIP 196805041999031001 NIP 195405141981101002

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah penulis nyatakan dengan benar.

Nama : Zainal abdi NIM : 057101012

HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, Saya yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama : Zainal Abdi

NIM : 057101012

Program Studi : Spesialis Ilmu Penyakit Dalam Jenis Karya : Tesis

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-ekslusif (Non-exclusive Royalty Free Right ) atas tesis saya yang berjudul:

PERBANDINGAN STATUS KOAGULASI PENDERITA STROKE ISKEMIK DENGAN NON STROKE

beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-ekslusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Dibuat di : Medan

Pada Tanggal : 21 Februari 2014 Yang menyatakan

Telah diuji pada

Tanggal : 2 April 2014

Panitia Penguji Tesis :

Ketua : Prof.Dr. Sutomo Kasiman SpPD,SpJP (K)

Anggota : Dr.Abdurrahim Rasyid Lubis SpPD- KGH

Dr. Alwinsyah Abidin SpPD-KP

DR.Dr. Juwita Sembiring SpPD- KGEH

Abstrak

PERBANDINGAN STATUS KOAGULASI PENDERITA STROKE ISKEMIK DENGAN NON STROKE

Zainal Abdi , Rusli Dhanu ,Savita Handayani , Dairion Gatot

Divisi Hematologi Onkologi Medik Departemen Ilmu Penyakit Dalam , Departemen Neurologi FK USU/ RSUP.H.Adam Malik

Latar Belakang : Trombosis merupakan salah satu penyebab meningkatnya angka kesakitan, kecacatan, dan kematian pada penderita stroke iskemik. Dasar terjadinya trombosis adalah keadaan hiperkoagulasi sehingga dengan mengenalinya secara dini dapat mencegah dan mengurangi kejadian trombosis yang mengakibatkan stroke iskemik.

Tujuan : Studi ini untuk mengetahui kejadian hiperkoagulasi pada penderita stroke iskemik dengan yang non stroke.

Metode : Sebanyak 21 pasien stroke iskemik dan 21 pasien non stroke ikut dalam penelitian dan dilakukan pemeriksaan hemostasis yang terdiri dari masa Prothrombin (PT), INR, masa tromboplastin parsial teraktivasi (aPTT), kadar Fibrinogen dan D-dimer. Untuk membandingkan nilai hemostasis kedua kelompok penelitian digunakan uji t independen bila data berdistribusi normal, atau uji Mann Whitney bila tidak berdistribusi normal. Nilai akan bermakna bila P < 0,05. Analisa statistik menggunakan program komputer.

Hasil : Berdasarkan karakteristik populasi penelitian, didapatkan variabel yang berbeda secara bermakna yakni tekanan darah sistolik, tekanan darah diastolik, INR, rasio aPTT dan D-dimer.

Keadaan hiperkoagulasi pada kelompok stroke iskemik sebanyak 47,6% (n=10) dan non hiperkoagulasi sebanyak 52,4% (n=11), sedangkan pada kelompok non stroke didapatkan keadaan hiperkoagulasi sebanyak 23,8% (n=5) dan non hiperkoagulasi sebanyak 76,2% (n=16). Berdasarkan analisa statistik tidak didapatkan perbedaan yang bermakna keadaan hiperkoagulasi antara penderita stroke iskemik dengan non stroke (p>0,05).

Kesimpulan : Tidak ada nya perbedaan yang signifikan hiperkoagulasi pada grup stroke iskemik dengan grup non stroke.

Kata Kunci : Stroke iskemik, pemeriksaan hemostasis, hiperkoagulasi, trombosis

Abstract

THE COMPARISON OF COAGULATION STATE BETWEEN ISCHEMIC STROKE’S PATIENT AND NON STROKE

Zainal Abdi, Rusli Dhanu, Savita Handayani, Dairion Gatot

Division of Hematology and Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Department of Neurology, Medical Faculty ,University of Sumatera

Utara , H.Adam Malik General Hospital, Medan

Background : Thrombosis is one of causes increasing morbidity, disablement,and mortality in ischemic stroke’s patient. The basic mechanism of thrombosis is hypercoagulation state, so by finding it earlier can prevent and reduce thrombosis that cause ischemic stroke.

Objective : This study to asses the event of hypercoagulation between ischemic stroke’s patient and non stroke.

Methods : A total of 21 subjects with ischemic stroke’s patient and 21 subjects with non stroke entered into the study. All participants were examined for hemostatic parameters included prothrombin time (PT), INR, activated partial thromboplastin Time (aPTT), Fibrinogen, D-dimer. To compare the result of hemostatic both of groups were used t independent test if the distribution was normal or used Mann Whitney test if the distribution wasn’t normal. The result would be significant if p < 0,05. Statistical analysis by using the computer program.

Result : According to characteristic of population, it was found some variables significantly, included systolic blood pressure, diastolic blood pressure, INR, aPTT ratio and D-dimer. Hypercoagulation in ischemic stroke group was found 47,6% (n=10) and non hypercoagulation group was 52,4% (n=11) , but in non stroke group, hypercoagulation was found about 23,8% (n=5) and non hypercoagulation was 76,2% (n=16). According to statistical analysis there wasn’t significant hypercoagulation between ischemic stroke’s patient and non stroke (p>0,05).

Conclusion : There wasn’t significant hypercoagulation between ischemic stroke group with non stroke group.

Keywords : Ischemic stroke, hemostatic measurement, hypercoagulation, thrombosis

KATA PENGANTAR

Terlebih dahulu saya mengucapkan Puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan karunia-Nya , sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini dengan judul : “Perbandingan Status Koagulasi Penderita Stroke Iskemik Dengan Non Stroke” yang merupakan persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan dokter ahli di bidang llmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

Dengan selesainya karya tulis ini, maka penulis ingin menyampaikan terima kasih dan rasa hormat serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada :

1. Dr. Salli Roseffi Nasution, SpPD-KGH, selaku Ketua Departemen llmu Penyakit Dalam FK USU/ RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan buat penulis dalam menyelesaikan pendidikan.

2. Dr. Refli Hasan, SpPD, SpJP(K), selaku Sekretaris Departemen llmu Penyakit Dalam FK USU/ RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan bagi penulis selama melaksanakan penelitian.

3. Dr. Zulhelmi Bustami SpPD-KGH (Alm), dan Dr. Zainal Safri SpPD-SpJP selaku Ketua dan Sekretaris Program Studi llmu Penyakit Dalam yang dengan sungguh-sungguh telah membantu dan membentuk penulis menjadi ahli penyakit dalam yang berkualitas, handal dan berbudi luhur serta siap untuk mengabdi bagi nusa dan bangsa.

4. Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH, selaku Ketua TKP-PPDS ketika penulis diterima sebagai peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis llmu Penyakit Dalam yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk

diterima sebagai peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis llmu Penyakit Dalam.

5. Prof. dr. Lukman Hakim Zein, SpPD-KGEH., selaku Ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU/ RSUP H.Adam Malik Medan ketika penulis diterima sebagai peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan dalam menyelesaikan pendidikan.

6. Prof. Dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP (K), selaku Ketua Komisi Etik Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan persetujuan untuk pelaksanaan penelitian ini .

7. Khusus mengenai karya tulis ini, penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Dr. Dairion Gatot SpPD-KHOM, Dr. Savita Handayani SpPD, sebagai pembimbing tesis, yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan bagi penulis selama melaksanakan penelitian, juga telah banyak meluangkan waktu dan dengan kesabaran membimbing penulis sampai selesainya karya tulis ini. Kiranya Allah SWT memberikan rahmat dan karunia kepada beliau beserta keluarga.

8. Seluruh staf Departemen llmu Penyakit Dalam FK USU/ RSUD dr Pirngadi/ RSUP H. Adam Malik Medan : Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH., Prof.Dr. Bachtiar Fanani Lubis, SpPD-KHOM, Prof. Dr. Habibah Hanum Nasution, SpPD-KPsi, Prof. Dr. Sutomo Kasiman SpPD, SpJP, Prof. Dr. Azhar Tanjung, SpPD-KP-KAl, SpMK, Prof. Dr. Pengarapen Tarigan, SpPD-KGEH., Prof. Dr. OK Moehad Sjah SpPD-KR, Prof. Dr. Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH, Prof. dr. M Yusuf Nasution, SpPD-KGH, Prof. Dr. Azmi S Kar, SpPD-KHOM, Prof. Dr. Gontar A Siregar, SpPD-KGEH, Prof. Dr. Harris Hasan SpPD, SpJP(K), Dr. Nur Aisyah SpPD-KEMD, Dr.Syafii Piliang SpPD,KEMD, Dr. A Adin St Bagindo SpPD-KKV, Dr. Lufti Latief, SpPD-KKV, , Dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Dr. Alwinsyah Abidin, SpPD-KP DR.Dr. Dharma Lindarto SpPD-KEMD,

MHA, Dr. Yosia Ginting, SpPD-KPTI, Dr. Refli Hasan SpPD,SpJP (K), Dr.Zainal Safri SpPD,SpJP, Dr. Abiran Nababan, SpPD-KGEH, dr. Betthin Marpaung, SpPD-KGEH, Dr. Sri M Sutadi SpPD-KGEH, Dr. Mabel Sihombing, SpPD-KGEH., DR. Dr. Juwita Sembiring, SpPD-KGEH, Dr.Pirma Siburian SpPD K-Ger, Dr. EN Keliat SpPD-KP,Dr.Bachtiar Panjaitan SpPD, Dr.OK Alfien Sjukran SpPD-KEMD (Alm), Dr.Tunggul Ch Sukendar SpPD –KGH (Alm), DR. Dr. Blondina Marpaung SpPD-KR, Dr. Leonardo Dairi SpPD-KGEH, Dr.Rustam Effendi YS SpPD-KGEH, Dr.Armon Rahimi SpPD-KPTI, Dr. Dairion Gatot SpPD-KHOM, Dr.Santi Syafril SpPD-KEMD, Dr.Zuhrial Zubir SpPD, Dr.Tambar Ketaren SpPD, Dr. Soegiarto Gani SpPD, Dr. Savita Handayani SpPD, Dr. Calvin Damanik SpPD, Dr.Ilhamd SpPD, Dr.Syafrizal Nasution SpPD , serta guru guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang dengan kesabaran dan perhatiannya senantiasa membimbing penulis selama mengikuti pendidikan. Penulis menghaturkan rasa hormat dan terima kasih yang tak terhingga.

9. Dr. Armon Rahimi, SpPD-KPTI, Dr. Daud Ginting SpPD, Dr. Tambar Kembaren SpPD, Dr. Saut Marpaung SpPD, Dr. Mardianto, SpPD-KEMD, Dr. Zuhrial SpPD, Dr. Dasril Efendi SpPD-KGEH, Dr. llhamd SpPD, Dr. Calvin Damanik SpPD, Dr. Rahmat Isnanta SpPD, Dr. Santi Safril, SpPD-KEMD, Dr. Jerahim Tarigan SpPD, Dr.Maringan SpPD, Dr.Wika Hamida SpPD, Dr,Anita SpPD,Dr.Imelda Rey SpPD, Dr.Radar R Tarigan SpPD, Dr.Taufik Sungkar SpPD, sebagai dokter kepala ruangan/senior yang telah amat banyak membimbing saya selama mengikuti pendidikan.

10. Direktur RSUP H Adam Malik Medan dan RSUD Dr Pirngadi Medan yang telah memberikan begitu banyak kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit untuk menunjang pendidikan keahlian ini.

11. Direktur RSUD Langsa Dr.Hermani yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan kepada penulis selama ditugaskan sebagai Konsultan Penyakit Dalam dalam rangka pendidikan ini.

12. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan izin dan menerima saya, sehingga dapat mengikuti pendidikan keahlian ini.

13. Dr. Budianto Sigalingging SpPD, Dr. Leni Sihotang SpPD, Dr.Taufik Sungkar SpPD, Dr.Hendra Zufri SpPD, Dr.Zakri Ilma Fadly SpPD, yang telah bersama mengalami suka dan duka selama mengikuti pendidikan.

14. Para sejawat peserta PPDS llmu Penyakit Dalam, perawat dan paramedis SMF/Bagian llmu Penyakit Dalam RSUP H Adam Malik Medan/ RSUD Dr Pirngadi Medan serta Bapak Syarifudin, Kak Leli, Erjan, Yanti,Wanti, Fitri, Deni dan Ita terima kasih atas kerja sama dan bantuannya selama ini.

15. Para pasien rawat inap dan rawat jalan di SMF/Bagian llmu Penyakit Dalam RSUP H Adam Malik Medan/RSUD Dr. Pirngadi Medan, RS Tembakau Deli, RSUD Langsa karena tanpa adanya mereka tidak mungkin penulis dapat menyelesaikan pendidikan ini.

16. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes, yang telah memberikan bantuan dan bimbingan yang tulus dalam menyelesaikan penelitian ini.

Rasa hormat dan terimakasih yang setinggi-tingginya penulis tujukan kepada ayahanda Arifin Zainuddin dan ibunda Suwarni (Alm) yang sangat ananda sayangi dan kasihi, tiada kata-kata yang paling tepat untuk mengucapkan perasaan hati, rasa terima kasih atas segala jasa – jasa ayahanda dan ibunda yang tiada mungkin terucapkan dan terbalaskan.

Kepada Ayah mertua Ibnu Abbas dan Ibu mertua Nuraini yang telah memberikan dorongan semangat dalam menyelesaikan pendidikan ini, saya ucapkan terimakasih yang setulusnya, kepada kalian orangtua yang sangat saya cintai dan sayangi.

Teristimewa kepada istriku tercinta Prima Irani Ibra S.Si Apt, terima kasih atas kesabaran, ketabahan, pengorbanan dan dukungan yang telah diberikan selama ini, semoga apa yang kita capai ini dapat memberikan kebahagiaan dan kesejahteraan bagi kita di masa depan. Demikian juga kepada keempat putriku yang kusayangi Aurellia Zahrany, Athallia Zaliany, Aylani Puteri, dan

Anasya Zahira yang selalu menjadi penambah semangat serta pelipur lara dikala senang dan susah semoga apa yang kita jalani bersama selama ini menjadi pendorong untuk mencapai cita – cita yang lebih baik lagi.

Kepada semua pihak, baik perorangan maupun yang telah membantu kami dalam menyelesaikan pendidikan spesialis ini, kami mengucapkan terima kasih.

Akhirnya izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas kesalahan dan kekurangan selama mengikuti pendidikan ini, semoga segala bantuan, dorongan dan petunjuk yang diberikan kepada penulis selama mengikuti pendidikan kiranya mendapat balasan yang berlipat ganda dari Allah SWT.

Medan, Februari 2014

Penulis

DAFTAR ISI

Halaman

ABSTRAK ...i

ABSTRACT ...ii

KATA PENGANTAR ...iii

DAFTAR ISI ...viii

Abstrak...i

Abstract...ii

Kata Pengantar...iii

Daftar Isi...viii

Daftar Tabel...x

Daftar Singkatan...xi

Daftar Lampiran ...xiii

BAB I PENDAHULUAN ...1

1.1.Latar Belakang ...1

1.2.Perumusan Masalah ...3

1.3.Hipotesa ...3

1.4.Tujuan ...3

1.5.Manfaat Penelitian ...3

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ...4

2.1. Mekanisme hemostasis ...4

2.4. Pemeriksaan Penyaring Hemostasis ...10

BAB III KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL ...11

3.1.Kerangka Konsep ...11

3.2.Definisi Operasional ...11

BAB IV METODOLOGI PENELITIAN ...13

4.1. Desain Penelitian ...13

4.2. Waktu Dan Tempat Penelitian ...13

4.3. Populasi Sampel...13

4.4. Besar Sampel...13

4.5. Kriteria Inklusi Dan Ekslusi ...14

4.6. Cara Kerja ...15

4.7. Analisa Data ...15

4.8. Ethical Clearence dan Informed Concernt ...16

4.9. Kerangka Operasional ...16

BAB V HASIL PENELITIAN ...17

5.1. Hasil penelitian ...17

5.2. Pembahasan ...20

BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN...24

6.1. Kesimpulan ...24

6.2. Saran ...24

DAFTAR TABEL

halaman

Tabel 1. Karakteristik Populasi penelitian...17

Tabel 2. Perbandingan gambaran hiperkoagulasi dan non hiperkoagulasi pada

Subjek penelitian...19

DAFTAR SINGKATAN

VTE : Venous Thrombo Embolism

ADP : Adenosine Diphosphate

ATP : Adenosine Triphosphate

AMP : Adenosin Monoposphate

PDGF : Platelet Derived Growth factor

HMWK : High Molecular Weight Kininogen

PK : Pre Kalikrein

TF : Tissue Factor

t-PA : Tissue Plasminogen Activator

u-PA : Urokinase Plasminogen Activator

FDP : Fibrin Degradation Product

PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor-1

AT : Anti Trombin

DM : Diabetes mellitus

PT : Prothrombin time

aPTT : Activated Partial ThromboplastinTime

INR : International Normalized Ratio

TAT : Thrombin Anti Thrombin

SGOT : Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase

SGPT : Serum Glutamic Piruvic transaminase

KGD : Kadar Gula Darah

CRP : C-Reactive Protein

DAFTAR LAMPIRAN

halaman

Lampiran 1.Lembar Informasi Subjek Penelitian...29

Lampiran 2. Lembar Persetujuan Subjek Penelitian...30

Lampiran 3. Lembar Persetujuan Komite Etik Penelitian...31

Lampiran 4.Master Tabel hasil Penelitian...32

Lampiran 5.Uji Statistik...33

Abstrak

PERBANDINGAN STATUS KOAGULASI PENDERITA STROKE ISKEMIK DENGAN NON STROKE

Zainal Abdi , Rusli Dhanu ,Savita Handayani , Dairion Gatot

Divisi Hematologi Onkologi Medik Departemen Ilmu Penyakit Dalam , Departemen Neurologi FK USU/ RSUP.H.Adam Malik

Latar Belakang : Trombosis merupakan salah satu penyebab meningkatnya angka kesakitan, kecacatan, dan kematian pada penderita stroke iskemik. Dasar terjadinya trombosis adalah keadaan hiperkoagulasi sehingga dengan mengenalinya secara dini dapat mencegah dan mengurangi kejadian trombosis yang mengakibatkan stroke iskemik.

Tujuan : Studi ini untuk mengetahui kejadian hiperkoagulasi pada penderita stroke iskemik dengan yang non stroke.

Metode : Sebanyak 21 pasien stroke iskemik dan 21 pasien non stroke ikut dalam penelitian dan dilakukan pemeriksaan hemostasis yang terdiri dari masa Prothrombin (PT), INR, masa tromboplastin parsial teraktivasi (aPTT), kadar Fibrinogen dan D-dimer. Untuk membandingkan nilai hemostasis kedua kelompok penelitian digunakan uji t independen bila data berdistribusi normal, atau uji Mann Whitney bila tidak berdistribusi normal. Nilai akan bermakna bila P < 0,05. Analisa statistik menggunakan program komputer.

Hasil : Berdasarkan karakteristik populasi penelitian, didapatkan variabel yang berbeda secara bermakna yakni tekanan darah sistolik, tekanan darah diastolik, INR, rasio aPTT dan D-dimer.

Keadaan hiperkoagulasi pada kelompok stroke iskemik sebanyak 47,6% (n=10) dan non hiperkoagulasi sebanyak 52,4% (n=11), sedangkan pada kelompok non stroke didapatkan keadaan hiperkoagulasi sebanyak 23,8% (n=5) dan non hiperkoagulasi sebanyak 76,2% (n=16). Berdasarkan analisa statistik tidak didapatkan perbedaan yang bermakna keadaan hiperkoagulasi antara penderita stroke iskemik dengan non stroke (p>0,05).

Kesimpulan : Tidak ada nya perbedaan yang signifikan hiperkoagulasi pada grup stroke iskemik dengan grup non stroke.

Kata Kunci : Stroke iskemik, pemeriksaan hemostasis, hiperkoagulasi, trombosis

Abstract

THE COMPARISON OF COAGULATION STATE BETWEEN ISCHEMIC STROKE’S PATIENT AND NON STROKE

Zainal Abdi, Rusli Dhanu, Savita Handayani, Dairion Gatot

Division of Hematology and Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Department of Neurology, Medical Faculty ,University of Sumatera

Utara , H.Adam Malik General Hospital, Medan

Background : Thrombosis is one of causes increasing morbidity, disablement,and mortality in ischemic stroke’s patient. The basic mechanism of thrombosis is hypercoagulation state, so by finding it earlier can prevent and reduce thrombosis that cause ischemic stroke.

Objective : This study to asses the event of hypercoagulation between ischemic stroke’s patient and non stroke.

Methods : A total of 21 subjects with ischemic stroke’s patient and 21 subjects with non stroke entered into the study. All participants were examined for hemostatic parameters included prothrombin time (PT), INR, activated partial thromboplastin Time (aPTT), Fibrinogen, D-dimer. To compare the result of hemostatic both of groups were used t independent test if the distribution was normal or used Mann Whitney test if the distribution wasn’t normal. The result would be significant if p < 0,05. Statistical analysis by using the computer program.

Result : According to characteristic of population, it was found some variables significantly, included systolic blood pressure, diastolic blood pressure, INR, aPTT ratio and D-dimer. Hypercoagulation in ischemic stroke group was found 47,6% (n=10) and non hypercoagulation group was 52,4% (n=11) , but in non stroke group, hypercoagulation was found about 23,8% (n=5) and non hypercoagulation was 76,2% (n=16). According to statistical analysis there wasn’t significant hypercoagulation between ischemic stroke’s patient and non stroke (p>0,05).

Conclusion : There wasn’t significant hypercoagulation between ischemic stroke group with non stroke group.

Keywords : Ischemic stroke, hemostatic measurement, hypercoagulation, thrombosis

BAB I PENDAHULUAN 1.1.Latar Belakang

Pada keadaan normal darah senantiasa berada di dalam sistem pembuluh darah dan berbentuk cair. Keadaan ini dipertahankan bila terdapat keseimbangan antara aktivitas koagulasi dengan aktivitas fibrinolisis pada sistem hemostasis yang melibatkan endotel pembuluh darah, trombosit, protein pembekuan, protein antikoagulan dan enzim fibrinolisis1. Terjadinya defek pada salah satu atau beberapa komponen ini akan menyebabkan terjadinya gangguan keseimbangan hemostasis dan menimbulkan komplikasi perdarahan atau trombosis 2

Perubahan hemostasis dapat terjadi dengan berbagai kondisi klinik, salah satunya adalah stroke iskemik. Gangguan hemostasis yang terjadi berhubungan dengan koagulopati. Keadaan hiperkoagulasi menjadi dasar timbulnya trombosis dan menjadi signifikan terhadap timbulnya stroke iskemik. Sekitar 80% kejadian stroke iskemik, dasar terjadinya adalah aterotrombosis pada pembuluh darah besar, mikroaterom pada pembuluh darah kecil, dan emboli dari jantung. Menurut Survei Kesehatan Rumah Tangga oleh Departemen Kesehatan tahun 1998, penyakit yang didasari trombosis seperti stroke dan jantung koroner menjadi penyebab kematian utama di Indonesia terutama di perkotaan

.

3

. Studi epidemiologik menunjukkan beberapa faktor resiko terjadinya stoke iskemik, termasuk hipertensi, merokok, diabetes melitus, dan faktor hemostasis 4

Studi sebelumnya mencoba menilai parameter hemostasis yang berhubungan dengan kejadian stroke iskemik. Beberapa diantaranya melalui pemeriksaan Prothrombin Time/PT (faktor koagulasi VII, melalui jalur ekstrinsik ) , activated Partial Thrombin Time/ aPTT (faktor koagulasi VIII,IX, XI,XII, melalui jalur intrinsik), fibrinogen, D-dimer. Natalya, dkk mengungkapkan bahwa trombosis yang terjadi merupakan komplikasi dari aterosklerosis. Pembentukan trombosis dari plak aterosklerosis sebagai aktivasi dari jalur ekstrinsik pembekuan darah. Didalam penelitiannya mendapatkan

bahwa faktor intrinsik (f V, VIII, IX, X, Xa) juga meningkat pada pembentukan trombus dari lesi aterosklerotik 5

Pada studi ARIC (Atherosklerosis Risk in Comunities) oleh Suri dkk, dari 15.792 orang yang dilakukan pemeriksaan faktor pembekuan

II,V,IX,X,XI,XII, Plasminogen dan α2 antiplasmin termasuk 89 orang yang

menderita stroke iskemik, setelah dilakukan analisis multivariat didapatkan hanya faktor XI berhubungan dengan peningkatan resiko stroke iskemik

.

6

Kadar fibrinogen pada penelitian sebelumnya mempunyai hasil yang berbeda beda. Ada yang mendapatkan kadar fibrinogen sebagai prediktor kejadian stroke iskemik dan ada yang tidak. Suatu studi ARIC yang lain menunjukkan tidak ada hubungan kadar fibrinogen dengan stroke iskemik. Pada studi metaanalisis besar menunjukkan tingginya kadar fibrinogen berhubungan dengan meningkatnya resiko baik stroke iskemik maupun hemoragik

.

7

D-dimer merupakan produk degenerasi fibrin yang berguna untuk mengetahui abnormalitas pembentukan bekuan darah atau kejadian trombotik dan untuk menilai adanya pemecahan bekuan atau proses fibrinolitik

.

8

. Nilai D-dimer pada stroke iskemik dapat normal ataupun meningkat. Studi oleh Jie ji , didapatkan plasma D-dimer secara signifikan lebih tinggi pada stroke iskemik dibandingkan kelompok orang sehat, peningkatan kadar D-dimer menunjukkan beratnya stroke dan meningkat pada stroke kardioemboli 9

Beberapa Pemeriksaan hemostasis diatas dapat menunjukkan keadaan hiperkoagulasi yang mengakibatkan terjadinya trombosis dan salah satunya menyebabkan stroke iskemik. Dengan mengetahui adanya keadaan hiperkoagulasi maka dapat dilakukan upaya pencegahan dan pengobatan terhadap kemungkinan terjadinya trombosis. Pada saat ini upaya untuk mencegah terjadinya trombosis yang dapat mengakibatkan stroke iskemik adalah pemberian anti agregasi trombosit seperti aspirin. Pemberian antikoagulan juga merupakan salah satu tindakan pencegahan terjadinya stroke iskemik, terutama stroke kardioemboli

.

10,11,12

. Pemberian anti koagulan juga diberikan untuk pencegahan terjadinya VTE atau emboli paru dimana pasca stroke kejadiannya meningkat 13.

Oleh karena perbedaaan nilai-nilai pemeriksaan hemostasis diatas yang berhubungan dengan faktor resiko trombosis dan stroke iskemik, dan karena belum adanya data mengenai abnormalitas hemostasis pada penderita stroke iskemik , oleh karena itu penulis tertarik untuk melakukan penelitian mengenai status hemostasis pada kelompok penderita ini.

1.2.Perumusan masalah

Berdasarkan uraian dari latar belakang diatas, dapat disusun rumusan masalah sebagai berikut :

Apakah ada perbedaan status koagulasi pada penderita stroke iskemik dibandingkan non stroke.

1.3.Hipotesa

Ada perbedaan status koagulasi pada penderita stroke iskemik dibandingkan non stroke .

1.4.Tujuan

Untuk mengetahui adanya status koagulasi pada penderita stroke iskemik dibandingkan non stroke .

1.5.Manfaat Penelitian

1. Dengan mengetahui adanya hiperkoagulasi pada penderita stroke iskemik, dapat meningkatkan kewaspadaan terhadap resiko terjadinya trombosis dan dapat menjadi panduan dalam pemberian obat untuk mencegah terjadinya trombosis dan mencegah stroke yang berulang. 2. Sebagai data dasar untuk penelitian selanjutnya dalam upaya

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Mekanisme Hemostasis

Hemostasis berasal dari kata haima (darah) dan stasis (berhenti), merupakan proses yang amat kompleks, berlangsung secara terus menerus dalam mencegah kehilangan darah secara spontan, serta menghentikan perdarahan akibat kerusakan sistem pembuluh darah. Ada beberapa komponen penting yang terlibat dalam proses hemostasis yaitu endotel pembuluh darah, trombosit, kaskade faktor koagulasi, inhibitor koagulasi dan fibrinolisis 1

Proses hemostasis yang berlangsung untuk memperbaiki kerusakan pada pembuluh darah dapat dibagi atas beberapa tahapan, yaitu hemostasis primer yang dimulai dengan aktivasi trombosit hingga terbentuknya sumbat trombosit. Hemostasis sekunder dimulai dengan aktivasi koagulasi hingga terbentuknya bekuan fibrin yang mengantikan sumbat trombosit. Hemostasis tertier dimulai dengan diaktifkannya sistem fibrinolisis hingga pembentukan kembali tempat yang luka setelah perdarahan berhenti

.

1,2

Pembuluh darah yang normal dilapisi oleh sel endotel. Sel endotel yang utuh bersifat antikoagulan dengan menghasilkan inhibitor trombosit (nitrogen oksida, prostasiklin, ADPase), inhibitor bekuan darah/lisis (trombomodulin, heparan, tissue plasminogen activator, urokinase plasminogen aktivator, inhibitor jalur faktor jaringan). Sel endotel ini dapat terkelupas oleh berbagai rangsangan seperti asidosis, hipoksia, endotoksin, oksidan, sitokin dan shear stress. Endotel pembuluh darah yang tidak utuh akan bersifat prokoagulan dengan menyebabkan vasokonstriksi lokal, menghasilkan faktor koagulasi (tromboplastin, faktor von Willebrand, aktivator dan inhibitor protein C, inhibitor aktivator plasminogen tipe 1), terbukanya jaringan ikat subendotel (serat kolagen, serat elastin dan membran basalis) yang menyebabkan aktivasi dan adhesi trombosit serta mengaktifkan faktor XI dan XII

.

2

Trombosit dalam proses hemostasis berperan sebagai penutup kebocoran dalam sistem sirkulasi dengan membentuk sumbat trombosit pada daerah yang mengalami kerusakan. Agar dapat membentuk sumbat trombosit maka trombosit harus mengalami beberapa tahap reaksi yaitu aktivasi trombosit, adhesi trombosit pada daerah yang mengalami kerusakan, aggregasi trombosit dan reaksi degranulasi. Trombosit akan teraktivasi jika terpapar dengan berbagai protein prokoagulan yang dihasilkan oleh sel endotel yang rusak. Adhesi trombosit pada jaringan ikat subendotel terjadi melalui interaksi antara reseptor glikoprotein membran trombosit dengan protein subendotel terutama faktor von Willebrand sedangkan aggregasi trombosit terjadi melalui interaksi antar reseptor trombosit dengan fibrinogen sebagai mediator. Degranulasi trombosit akan melepaskan berbagai senyawa yang terdapat dalam granul sitoplasma trombosit (serotonin, katekolamin, histamin, ADP, ATP, siklik AMP, ion kalsium dan kalium, faktor trombosit 3 dan 4, B-tromboglobulin, PDGF, plasminogen, fibrinogen, protein plasma, tromboksan A2). Senyawa-senyawa ini akan menstimulasi aktivasi dan aggregasi trombosit lebih lanjut hingga menghasilkan sumbat trombosit yang stabil, mengaktifkan membran fosfolipid dan memfasilitasi pembentukan komplek protein koagulasi yang terjadi secara berurutan 1,2

Proses pembekuan darah terdiri dari serangkaian reaksi enzimatik yang melibatkan protein plasma yang disebut sebagai faktor pembekuan darah, fosfolipid dan ion kalsium. Faktor pembekuan beredar dalam darah sebagai prekursor yang akan diubah menjadi enzim bila diaktifkan. Enzim ini akan mengubah prekursor selanjutnya untuk menjadi enzim. Jadi mula-mula faktor pembekuan darah bertindak sebagai substrat dan kemudian sebagai enzim. Proses pembekuan darah dimulai melalui dua jalur yaitu jalur intrinsik yang dicetuskan oleh adanya kontak faktor pembekuan dengan permukaan asing yang bermuatan negatif dan melibatkan F.XII, F.XI, F.IX, F.VIII, HMKW, PK, PF.3 dan ion kalsium, serta jalur ekstrinsik yang dicetuskan oleh tromboplastin jaringan dan melibatkan F.VII, ion kalsium. Kedua jalur ini kemudian akan bergabung menjadi jalur bersama yang melibatkan F.X, F.V, PF-3, protrombin dan fibrinogen. Rangkaian reaksi koagulasi ini akan membentuk trombin dan

sebagai hasil akhir dari proses pembekuan darah akan menstabilkan sumbatan trombosit 2

Pembekuan darah merupakan proses autokatalitik dimana sejumlah kecil enzim yang terbentuk pada tiap reaksi akan menimbulkan enzim dalam jumlah besar pada reaksi selanjutnya. Ada mekanisme kontrol untuk mencegah aktivasi dan pemakaian faktor pembekuan darah secara berlebihan yaitu melalui aliran darah, mekanisme pembersihan seluler dan inhibitor alamiah. Aliran darah akan menghilangkan dan mengencerkan faktor pembekuan darah yang aktif dari tempat luka yang selanjutnya faktor pembekuan darah yang aktif ini akan dibersihkan dari sirkulasi darah oleh hati. Dalam keadaan normal plasma darah mengandung sejumlah protein yang dapat menghambat enzim proteolitik yang disebut sebagai inhibitor seperti antitrombin, alfa 2 makroglobulin, alfa 1 antitripsin, C1 esterase inhibitor, protein C, protein S. Inhibitor ini berfungsi untuk membatasi reaksi koagulasi agar tidak berlangsung secara berlebihan sehingga pembentukan fibrin hanya terbatas disekitar daerah yang mengalami cedera. Antitrombin akan menghambat aktivitas trombin, F.XIIa, F.XIa, F.Xa, F.IXa, F.VIIa, plasmin dan kalikrein. Protein C yang diaktifkan oleh trombin dengan kofaktor trombomodulin akan memecah F.Va dan F.VIIIa menjadi bentuk yang tidak aktif dengan adanya kofaktor protein S. Alfa 1 antitripsin akan berperan dalam menginaktifkan trombin, F.XIa, kalikrein dan HMWK. C1 inhibitor akan menghambat komponen pertama dari sistem komplemen, F.XIIa, F.XIa dan kalikrein

.

1,2

Untuk membatasi dan selanjutnya mengeliminasi bekuan darah maka sistem fibrinolisis mulai bekerja sesaat setelah terbentuknya bekuan fibrin. Deposisi fibrin akan merangsang aktivasi plasminogen menjadi plasmin oleh aktivator plasminogen seperti tissue plasminogen aktivator (t-PA), urokinase plasminogen aktivator (u-PA), F.XIIa dan kallikrein. Plasmin yang terbentuk akan memecah fibrinogen dan fibrin menjadi fibrinogen degradation product (FDP). Dengan proses ini fibrin yang tidak diperlukan dilarutkan sehingga hambatan terhadap aliran darah dapat dicegah. Untuk menghindari terjadinya aktivitas fibrinolisis yang berlebihan, tubuh mempunyai mekanisme kontrol berupa inhibitor aktivator plasminogen (PAI-1) yang akan menginaktivasi t-PA

maupun u-PA, dan alfa 2 antiplasmin yang akan menetralkan aktivitas plasmin yang masuk ke sirkulasi 2.

2.2.Patofisiologi trombosis

Trombosis adalah pembentukan suatu massa abnormal di dalam sistem peredaran darah yang berasal dari komponen-komponen darah. Trombosis terjadi karena adanya ketidakseimbangan antara faktor trombogenik dengan mekanisme proteksi oleh karena meningkatnya stimulus trombogenik atau penurunan mekanisme proteksi. Menurut teori Virchow, Ada 3 hal yang menjadi penyebab timbulnya trombosis yaitu kelainan pembuluh darah/endotel, perubahan aliran darah yang melambat/stasis dan perubahan daya beku darah/hiperkoagulasi 3,10

Sel endotel pembuluh darah yang utuh akan melepaskan berbagai senyawa yang bersifat antitrombotik dan mencegah trombosit menempel pada permukaannya. Sifat non trombogenik akan hilang bila endotel mengalami kerusakan. Berbagai senyawa protrombotik yang dilepaskan akan mengaktifkan sistem pembekuan darah dan mengurangi aktifitas fibrinolisis sehingga meningkatkan kecenderungan untuk terjadi trombosis. Bila kerusakan endotel terjadi sekali dan dalam waktu singkat, maka lapisan endotel normal akan terbentuk kembali, proliferasi sel otot polos berkurang dan intima menjadi tipis kembali. Bila kerusakan endotel terjadi berulang-ulang dan berlangsung lama, maka proliferasi sel otot polos dan penumpukan jaringan ikat serta lipid berlangsung terus sehingga dinding arteri akan menebal dan terbentuk bercak aterosklerosis. Bila bercak aterosklerotik ini robek maka jaringan yang bersifat trombogenik akan terpapar dan terjadi pembentukan trombus

.

3

Aliran darah yang cenderung lambat bahkan stasis akan mengakibatkan gangguan pembersih faktor koagulasi aktif, mencegah bercampurnya faktor koagulasi aktif dengan penghambatnya, mencegah faktor koagulasi aktif dilarutkan oleh darah yang tidak aktif. Keadaan ini akan mengakibatkan terjadinya akumulasi faktor-faktor pembekuan yang aktif dan dapat merusak dinding pembuluh darah. Perubahan aliran darah ini dapat diakibatkan oleh imobilisasi, obstruksi vena dan meningkatnya viskositas darah

.

3,10

Menurut beberapa peneliti, darah penderita trombosis lebih cepat membeku dibandingkan orang normal. Ternyata pada penderita-penderita tersebut dijumpai adanya trombositosis dan peningkatan kadar berbagai faktor pembekuan terutama fibrinogen, F.V, VII, VIII dan X. Menurut Schafer penyebab lain yang dapat menimbulkan kecenderungan trombosis yaitu defisiensi AT, defisiensi protein C, defisiensi protein S, disfibrinogenemia, defisiensi F.XII dan kelainan struktur plasminogen 10.

2.3. Gangguan hemostasis pada stroke iskemik

Bentuk stroke yang paling sering ditemukan adalah fokal iskemi serebral yang dapat disebabkan oleh stenosis atau oklusi a.ekstrakranial (a.carotid, a.vertebralis), oklusi a. Intrakranial oleh trombosis lokal & emboli dari jantung. Aterosklerosis adalah penyebab utama timbulnya stenosis a.ekstrakranial.selain faktor genetik, DM, hipertensi, dislipidemia, merokok memegang peranan dalam perkembangan aterosklerosis. Pada stenosis berat ( >70% penurunan diameter ) tekanan perfusi menurun pada ujung stenosis. Jika sirkulasi willisi berkembang baik, aliran kolateral melalui arteri ini sebagai kompensasi penurunan tekanan perfusi. Jika tidak memungkinkan karena tidak adanya atau kecilnya diameter a.communicans, tekanan perfusi menurun mengakibatkan vasodilatasi arteriol serebral. Mekanisme kompensasi ini menyebabkan penurunan tahanan serebrovaskular kemudian meningkatkan aliran darah serebral. Jika vasodilatasi arteriol serebral mencapai maksimal, aliran darah serebral menurun. Pada keadaan ini hanya mekanisme kompensasi berupa peningkatan pengambilan O2 dari kapiler darah untuk mempertahankan suplai O2 pada jaringan otak. Penurunan tekanan perfusi lanjut akan menyebabkan iskemi serebral, timbul defisit neurologis .

Terjadinya oklusi a.intrakranial yang disebabkan oleh trombosis atau emboli , secara langsung ataupun tidak langsung keadaan tadi dikarenakan olah koagulasi pada sirkulasi darah. Penyebab koagulasi pada darah arteri adalah karena kerusakan endotelium dan/atau aktivasi platelet, infark miokard atau atrial fibrilasi, peningkatan aktivitas komponen koagulasi atau penurunan aktivitas fibrinolisis 14.

Ada perbedaan antara trombosis arteri dan trombosis vena. Pada trombosis arteri kandungan utamanya adalah trombosit dan diinduksi oleh rupturnya plak aterosklerotik, dan melalui trombi mediated platelet dapat menyebabkan iskemik terutama stroke sebagai manifestasi aterotrombosis.. Sebaliknya , trombosis vena mengandung eritrosit dan fibrin, sedikit trombosit . Faktor resiko terjadinya trombosis arteri adalah merokok , hipertensi, diabetes dan dislipidemia, sedangkan pada trombosis vena faktor resiko berupa trauma, operasi dan keganasan 15,16

Infark pada otak dapat dibedakan menjadi beberapa subtipe yaitu stroke kardioemboli, aterotrombotik dan lakunar stroke yang mempunyai perbedaan patogenesis. Dengan mengenal variasi keterlibatan hematologi tiap sub tipe stroke, dapat meningkatkan keakuratan diagnosis dan penatalaksanannya.

.

Studi oleh Takano dkk, ditemukan peningkatan konsentrasi trombin-antitrombin III kompleks dan D-dimer pada stroke kardioemboli, pada stroke aterotrombotik kadar D- dimer tidak meningkat pada saat kejadian stroke tetapi meningkat 7 hari setelah stroke. Pada stroke lakunar tidak ditemukan perubahan peningkatan yang signifikan 17

Pada studi oleh Skoloudik dkk, peningkatan kadar D-dimer yang signifikan dideteksi oleh pasien stroke kardioembolik dan aterotrombotik dan pasien dengan oklusi pada arteri cervikal atau arteri intrakranial yang besar

.

18

. Kadar D-dimer yang tinggi dapat memperkirakan jenis stroke sehingga pengukuran kadar D-dimer dapat mengetahui mekanisme dasar gangguan serebrovaskular. Pada stroke kardioembolik, kadar D- dimer secara signifikan lebih tinggi dibandingkan etiologi yang lain. Pembentukan trombus pada ruang jantung paling banyak disebabkan oleh aliran darah yang stasis, mengakibatkan pembekuan kaya fibrin, mirip dengan trombosis vena. Trombus yang terjadi pada arteri besar kebanyakan kaya akan trombosit, dan pembentukan fibrin merupakan proses sekunder akibat aktivasi trombosit. Stroke tipe lakunar mempunyai kadar D-dimer dalam batas normal, sehingga diduga adanya mekanisme non trombosis pada penyumbatan pembuluh darah yang kecil. Menurut Fischer dan Francis, pada tipe lakunar, trombus terlalu kecil untuk memproduksi peningkatan D-dimer untuk dideteksi, kemungkinan lain adanya proses non trombosis, degenerasi dinding pembuluh

Studi oleh Yang dkk, didapatkan bahwa ada hubungan meningkatnya faktor XI dengan kejadian stroke 20

Studi lain oleh Kofold dkk, bahwa peningkatan kadar fibrinogen diprediksi timbulnya kejadian stroke dimasa datang umumnya pada laki-laki muda dan umur pertengahan. Keadaan ini sepertiga sebagai refleksi aterosklerosis lanjut, jarang berhubungan dengan ruptur plak

.

21

. Fibrinogen sebagai faktor pembekuan dapat menimbulkan proses trombosis dan dapat sebagi pertanda inflamasi 7. Pada pasien stroke iskemik atau TIA sebelumnya, resiko kambuhnya stroke iskemik meningkat berbanding lurus dengan kadar fibrinogen 22 .

2.4. Pemeriksaan penyaring hemostasis

Untuk mengetahui adanya gangguan hemostasis dapat dilakukan dengan mengevaluasi faal hemostasis melalui pemeriksaan laboratorium yang secara rutin dapat dilakukan seperti hitung trombosit, masa perdarahan dan faal trombosit (menilai hemostasis primer), masa pembekuan, waktu protrombin plasma dan waktu tromboplastin partial teraktivasi (menilai fase koagulasi), waktu trombin, kadar fibrinogen (menilai pembentukan fibrin) dan kadar D-dimer (menilai proses fibrinolisis) 4

- Rasio aPTT < 0,8 x nilai kontrol

. Dikatakan hiperkoagulasi apabila satu atau lebih dari hasil pemeriksaan hemostasis dengan nilai :

- Rasio PT < 0,8 x nilai kontrol - INR < 0,9

- Fibrinogen > 400 mg/dl - D-dimer > 500 ng/l

BAB III

KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL

3.1. Kerangka Konsep

Berikut ini adalah kerangka konsep penelitian yang dikembangkan untuk

menentukan perbandingan status koagulasi pada penderita stroke iskemik dengan non stroke.

3.2.Definisi operasional

- Stroke : tanda – tanda kilnis yang berkembang cepat akibat gangguan fungsi otak, fokal ataupun global dengan gejala-gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih atau menyebabkan kematian, tanpa ada penyebab lain selain penyebab vaskular.

Stroke iskemik adalah defisit neurologis fokal yang timbul akut dan

berlangsung lebih dari 24 jam, dan tidak disebabkan oleh perdarahan. Diagnosa ditegakkan berdasarkan gejala dan tanda klinis serta dikonfirmasi dengan pemeriksaan CT-scan otak sebagai standar baku non

stroke Stroke

iskemik _{PT, APTT}

INR

Fibrinogen

D-dimer

Hiperkoagulasi

- Faktor resiko stroke iskemik : faktor-faktor yang meningkatkan resiko

terjadinya stroke iskemik yaitu hipertensi, merokok, diabetes melitus,

obesitas.

- Pemeriksaan penyaring hemostasis :

Pemeriksaan laboratorium yang terdiri dari hitung PT,aPTT, INR, TT, kadar fibrinogen, d-dimer.

- Hiperkoagulasi :

Bila satu atau lebih dari hasil pemeriksaan hemostasis dengan nilai :

• Rasio aPTT < 0,8 x nilai kontrol

• Rasio PT < 0,8 x kontrol

• INR < 0,9

• Kadar D-dimer > 500 ng/l

BAB IV

METODOLOGI PENELITIAN 4.1. Desain penelitian

Penelitian bersifat deskriptif analitik dengan metode pengumpulan data dilakukan secara potong lintang.

4.2. Waktu dan Tempat

Penelitian dilakukan pada bulan Februari - Agustus 2009 di salah satu RSU swasta di Medan.

4.3.Populasi dan sampel

Semua penderita stroke iskemik yang menjalani perawatan inap di salah satu RS Swasta di Medan.

4.4.Besar Sampel

Perkiraan besar sampel dengan memakai rumus :

:

Dimana :

zα = nilai normal berdasarkan α = 0,05 dan zα = 1,96

P = prevalensi penderita stroke iskemik 0,33 (data penderita yang di rawat di bgn peny.syaraf RS.H.Adam Malik Medan tahun 2008)

Q = 1 - 0,33 = 0,67

(Z α)2 PQ

d2 n =

d = besarnya penyimpangan yang masih dapat ditolerir, ditentukan 20%

Untuk kontrol ditetapkan sebanyak 21 orang.

4.5.Kriteria inklusi dan eksklusi 4.5.1.Sampel

- Inklusi :

1. Penderita stroke iskemik ≤ 1minggu berdasarkan klinis & dikonfirmasi dengan pemeriksaan CT scan otak.

2. Bersedia mengikuti penelitian

- Eksklusi

1.Penderita stroke yang tidak dikonfirmasi dengan pemeriksaan CT scan otak

2.Penderita stroke hemoragik 3.Menggunakan antikoagulan

4.Mengalami gangguan fungsi hati atau fungsi ginjal 5.Gagal jantung

6.Riwayat operasi besar < 3 bulan 7.Kehamilan

8.Keganasan

4.5.2.Kontrol - Inklusi :

1. Individu yang sepadan dengan umur, jenis kelamin, tanpa mempunyai faktor resiko timbulnya stroke dan tanpa riwayat pernah menderita stroke.

(1,96) 2 (0,33)(0,67)

(0,2) 2 n =

3,84 x 0,221

0,04

2. Bersedia mengikuti penelitian - Eksklusi

1. Menggunakan antikoagulan, obat-obat yang mempengaruhi

koagulasi

2. Mengalami gangguan fungsi hati atau fungsi ginjal

3. Riwayat operasi besar < 3 bulan 4. Kehamilan

5. Keganasan

4.6. Cara kerja

* Seluruh subjek penelitian dimintakan persetujuan secara tertulis tentang kesediaan mengikuti penelitian (informed consent).

* Dilakukan pengambilan data subjek penelitian meliputi : umur, jenis kelamin, kadar gula darah,tes fungsi hati, fungsi ginjal, tekanan darah sistolik, tekanan darah diastolik

* Setelah diagnosa stroke iskemik ditegakkan melalui CT scan otak, sampel darah diambil pemeriksaan penyaring hemostasis meliputi PT, aPTT, INR, fibrinogen, D-dimer .

4.7.Analisa Data

* Data kuantitatif ditampilkan dalam bentuk mean ± SD

* Data kategorikal ditampilkan dalam bentuk jumlah dan persentase *Uji Chi-Square digunakan untuk perbandingan data kategorikal *Uji t tidak berpasangan digunakan untuk perbandingan data parametrik

*Hasil analisa statistik dikatakan memiliki kemaknaan jika nilai p < 0,05.

4.8. Ethical Clearence dan Inform Consent

Ethical clearence diperoleh dari Komite Penelitian Bidang kesehatan Fakultas kedokteran Universitas Sumatera Utara yang ditanda tangani oleh Prof.Dr. Sutomo kasiman SpPD, SpJP(K) pada tanggal 12 April 2010 dengan nomor surat 84/KOMET/FK USU/2010.

Inform Consent diminta secara tertulis dari subjek penelitian yang bersedia untuk ikut dalam penelitian setelah mendapatkan penjelasan mengenai maksud dan tujuan penelitian ini.

4.9.Kerangka Operasional

Pemeriksaan Hemostasis - APTT

- PT - INR

- Kadar fibrinogen - D-dimer

Kriteria inklusi Kriteria ekslusi

STATUS KOAGULASI ?

Kontrol Penderita stroke

BAB V

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN 5.1. HASIL PENELITIAN

Penelitian ini dilakukan pada bulan Maret 2009 sampai Oktober 2009, dilakukan di RSU swasta di kota Medan. Didapatkan sebanyak 21 pasien stroke iskemik dan 21 orang kontrol yang memenuhi kriteria penelitian.

Tabel 1. Karakteristik Populasi Penelitian

Stroke iskemik (n=21) kontrol (n=21) P

Rerata Rerata

Umur 60,5 ±11,9 59,1 ± 10,8 0,705

Jenis kelamin (L/P) 14/7 13/8 1,00

KGD 153 ± 63,5 130 ± 21,5 0,134

SGOT 25,4 ± 5,6 25,6 ± 5,7 0,935

SGPT 25,3 ± 8,0 28,2 ± 5,2 0,164

Ureum 26,1 ± 4,9 26,5 ± 6,6 0,833

Kreatinin 1,04 ± 0,19 0,95±0,22 0,385

Tek.Darah sistolik 153 ± 23,7 111±13,00 0,00*

Tek.Darah diastolik 86 ± 10,70 71 ± 7,7 0,00**

Rasio PT 0,99±0,14 1,01±0,12 0,598

INR 1,14±0,18 0,96±0,17 0,003*

Fibrinogen 314,7 ± 125,6 293,9 ± 111,3 1,00

D-dimer 385,3±864,01 99,0±0,0 0,00**

*Uji t tidak berpasangan (p<0,05)

**Uji Mann-Whitney (p<0,05)

Pada tabel 1 dapat dilihat perbandingan nilai rata rata dari variabel umur, jenis kelamin, kadar gula darah, ureum, kreatinin, SGOT, SGPT, tek.darah sistolik, tek. darah diastolik, rasio PT, INR, rasio aPTT, Fibrinogen, D-dimer antara kelompok stroke iskemik dengan kelompok non stroke.

Analisa statistik dengan menggunakan uji t tidak berpasangan dan Mann-Whitney menunjukkan bahwa pada variabel tek.darah sistolik, tek.darah diastolik, INR, rasio aPTT dan D-dimer yang didapatkan berbeda secara bermakna (p<0,05).

Penderita stroke iskemik yang menjadi sampel dalam penelitian ini adalah sebanyak 21 orang, yang terdiri dari 66,7% (14 orang) laki-laki, dan 33,3% (7 orang) perempuan. Pada kelompok ini didapatkan umur rata-rata 60,5±11,9 tahun dengan rentang umur antara 32-78 tahun. Nilai rerata KGD 153±63,5 mg/dl, dengan rentang antara 95 – 171 mg/dl. Kadar ureum mempunyai nilai rerata 26,1±5,0 mg/dl dengan interval antara 18-34 mg/dl. Nilai kreatinin mempunyai rerata 1,04±0,19 mg/dl, dengan rentang antara 0,7 – 1,3 mg/dl. Nilai rerata kadar SGOT adalah 25,4 ± 5,6 iu/L, dengan rentang antara17-34 iu/L. Pada pemeriksaan SGPT mempunyai nilai rerata 25,3±8,0 iu/L dengan rentang antara 18-36 iu/L. Pada tek.darah sistolik nilai rerata nya adalah 153±23,7 dengan rentang antara 100- 190 mmHg. Rerata tek.darah diastolik 86±10,7 mmHg dengan rentang antara 60- 100 mmHg. Nilai rata-rata rasio PT adalah 0,99±0,14 dengan rentang 0,67- 1,22 detik. Pada pemeriksaan INR nilai rerata nya adalah 1,14 ± 0,18 dengan rentang antara 0,79-1,51. Pada rasio aPTT nilai rerata nya 0,88±0,11 dengan rentang antara 0,73-1,0 detik. Nilai rerata fibrinogen adalah 314,7±125,6 dengan rentang 166-618 mg/dL. Pada pemeriksaan kadar D-dimer nilai rerata nya adalah 385,3 ±864,01 dengan rentang antara<100-4000 mg/L.

Tabel 2. Perbandingan gambaran hiperkoagulasi dan non hiperkoagulasi pada subjek penelitian

Stroke iskemik Non Stroke P

n % n %

Hiperkoagulasi 10 47,6 5 23,8

0,591

Non hiperkoagulasi 11 52,4 16 76,2

Jumlah 21 100 21 100

Pada tabel ini didapatkan keadaan hiperkoagulasi sebanyak 47,6% (n=10) dan non hiperkoagulasi sebanyak 52,4% (n=11) pada kelompok stroke iskemik, sedangkan pada kelompok non stroke dijumpai hiperkoagulasi sebanyak 23,8% (n=5) dan non hiperkoagulasi sebanyak 76,2% (n=16).

Tabel 3. Gambaran kejadian hiperkoagulasi pada subjek penelitian

KEADAAN HIPERKOAGULASI

PARAMETER

HIPERKOAGULASI* STROKE ISKEMIK KONTROL

1 8 2

≥2 2 3 JUMLAH 10 5

*Rasio PT, aPTT, INR, Fibrinogen, D-Dimer

hiperkoagulasi, sebanyak 9,5% (2 orang) didapatkan ≥2 parameter hiperkoagulasi , sementara pada kelompok kontrol sebanyak 9,5% (2 orang) ditemukan 1 parameter hiperkoagulasi, sebanyak 14,3% ( 3 orang) dijumpai ≥2 parameter hiperkoagulasi . Proporsi kejadian hiperkoagulasi penderita stroke iskemik lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok kontrol, tetapi berdasarkan analisa statistik , kejadian hiperkoagulasi antara kedua kelompok tidak didapatkan perbedaan yang bermakna (p>0,05).

5.2. PEMBAHASAN

Stroke merupakan penyakit yang bersifat heterogen dengan penyebab yang berbeda-beda. Penentuan mekanisme stroke sangatlah penting dalam memilih pengobatan yang optimal untuk mencegah kekambuhan 23. Oleh Bushenell dan Goldstein dikatakan bahwa penyebab stroke iskemik masih belum dapat ditemukan sekitar 40% pasien 24

Gangguan hemostasis yang didapat pada stroke berhubungan dengan koagulopati . Aktivasi hemostasis dapat berkontribusi menyebabkan stroke iskemik dan progresivitasnya

.

25

Pada penelitian ini pemeriksaan hemostasis yang dilakukan adalah PT ( penilaian dari f VII melalui jalur ekstrinsik) , aPTT (penilaian dari f VIII,IX,XI,XII melalui jalur intrinsik), INR, Fibrinogen dan D-dimer. Satu atau lebih dari pemeriksaan hemostasis tersebut menunjukkan hiperkoagulasi dapat meninkatkan resiko trombosis.

.

Studi oleh Natalya dkk, didapatkan bahwa trombosis berhubungan dengan faktor koagulasi melalui jalur intrinsik dan ekstrinsik 5. Sedangkan studi oleh Suri dkk dan Yang dkk mendapatkan bahwa hanya faktor XI yang berhubungan dengan peningkatan resiko stroke iskemik 6,20

Studi oleh Barber dkk, dari pertanda hemostasis yang dinilai (F VIIc, VIIIc, IXc, protrombin fragmen 1+2, Trombin Anti Trombin kompleks (TAT), D-dimer, fibrinogen, Von willebran, Tissue Plasminogen Activator, didapatkan peningkatan

kadar protrombin 1+2, TAT, dan D-dimer pada progresif stroke. Berdasarkan analisis multivariat, ternyata nilai D-dimer didapat lebih signifikan 26. D-dimer merupakan produk degenerasi fibrin yang berguna untuk mengetahui abnormalitas pembentukan bekuan darah atau kejadian trombotik dan untuk menilai adanya pemecahan bekuan atau proses fibrinolitik 8

Pada studi lain, kadar fibrinogen, D-dimer, PAI-1 dan F VIIc berpotensial meningkatkan kejadian stroke iskemik dan penyakit koroner pada laki-laki umur pertengahan

.

27

. Sementara pada pada studi FINRISK dari pemeriksaan fibrinogen, plasminogen, faktor VII dan lipoprotein (a), tidak satupun sebagai prediktor iskemik 28

Pada penelitian ini ditemukan keadaan hiperkoagulasi sebanyak 47,6% pada penderita stroke iskemik, dan sebanyak 52,4% yang non hiperkoagulasi.

.

Dari beberapa penelitian diatas, faktor koagulasi yang berhubungan dengan jalur ekstriksik melalui pemeriksan PT dan jalur intrinsik dengan pemeriksaan aPTT, mempunyai hasil yang berbeda beda, ada yang berhubungan dengan meningkatnya resiko stroke, dan ada yang tidak bermakna.

Pada penelitian ini , keadaan hiperkoagulasi yang dinilai dari pemeriksaan rasio PT hanya sebanyak 4,7% dan pada pemeriksaan aPTT dijumpai sebanyak 19%. Artinya, tidak ditemukan kecenderungan peningkatan kadar PT dan aPTT yang bermakna.

Bila nilai rasio PT pada kontrol dianggap sebagai cut of point yang normal, maka didapatkan keadaan hiperkoagulasi sebanyak 19% dan pada aPTT didapatkan sebanyak 33,3%.

Pada suatu studi , kadar fibrinogen berhubungan erat dengan beratnya stroke pada hampir seluruh populasi. Karena fibrinogen merupakan akut fase protein, konsentrasi yang tinggi berhubungan dengan stroke dan faktor resiko tersebut menyebabkan kerusakan otak dan sebagai dasar penyakit pada dinding pembuluh darah. Mario dan Puneetpal mencari hubungan fibrinogen dengan stroke iskemik

yang lebih baik meskipun sudah dikoreksi terhadap faktor umur dan beratnya stroke. Prognosis stroke dengan menurunkan kadar fibrinogen masih belum dapat ditetapkan. Pada saat ini tidak adanya bukti bahwa dengan menurunkan kadar fibrinogen akan memperbaiki prognosis 29, sementara pada studi ARIC menunjukkan tidak ada hubungan kadar fibrinogen dengan stroke iskemik 7. Studi oleh Rotwell dkk, bahwa pada pasien stroke iskemik ataupun TIA sebelumnya , resiko kambuhnya stroke akan berbanding lurus dengan peningkatan kadar fibrinogen 22

Studi oleh Meng dkk, dari pemeriksaan AT III didapatkan kadar yang lebih rendah pada grup stroke dibandingkan non stroke, dan kadar TAT, fibrinogen dan CRP yang lebih tinggi dibandingkan dengan grup non stroke, tetapi hanya AT III dan Fibrinogen yang berhubungan erat dengan manifestasi klinik defisit neurologik fokal akut

.

30

Perbandingan kadar fibrinogen pada stoke iskemik dan hemoragik juga pernah dilakukan penelitian dan didapatkan kadar yang lebih tinggi pada stroke iskemik tetapi tidak signifikan

.

31

Studi oleh Qizilbash dkk, mendapatkan bahwa kadar fibrinogen dan lemak merupakan faktor resiko penting pada stroke iskemik

.

32

Dari beberapa penelitian diatas , fibrinogen dapat sebagai prediktor stroke akan tetapi juga tidak berhubungan dengan stroke. Pada penelitian ini, pasien stroke iskemik yang mempunyai kadar fibrinogen meningkat hanya ditemukan 14,3%, begitu juga bila nilai kontrol dianggap sebagai cut of point yang normal didapatkan keadaan hiperkoagulasi sebanyak 14,3%.

.

Pada studi Berge dkk, didapatkan kadar D-dimer dan protrombin fragmen 1+2 berhubungan dengan beratnya stroke. Tingginya kadar D-dimer dan F1+2 serta rendahnya antitrombin dan protein C berhubungan dengan terjadinya emboli dan atrial fibrilasi 33. Pada beberapa pasien dengan tingginya f1+2 dapat meningkatkan resiko iskemik dan respon yang lebih baik dengan antikoagulan daripada anti platelet karena dengan warfarin akan menurunkan kadar F1+2 daripada aspirin 34.

Oiwa dkk mendapatkan tingginya TAT dan kadar D-dimer pada stroke kardioembolik daripada stroke aterotrombotik dan stroke lakunar 35. Menurut Koch dkk, pasien yang mendapat stroke kardioemboli dijumpai kadar D-dimer yang meningkat signifikan daripada kontrol yang mendapat TIA 36

Suatu studi prospektif di Amerika pada laki-laki dan perempuan yang dominan berkulit putih didapatkan adanya resiko merokok dan diabetes meningkatkan resiko lakunar stroke, bukan embolik atau aterosklerotik stroke

.

37

Dari beberapa penelitian diatas didapatkan bahwa kadar D-dimer merupakan prediktor stroke iskemik, tetapi tidak semua penderita stroke iskemik mempunyai kadar D-dimer yang meningkat. Pada stroke tipe kardioemboli pada umumnya memiliki nilai D-dimer yang meningkat. Begitu juga pada penelitian ini, dimana kadar D-dimer yang meningkat >500ng/ml hanya ditemukan 14,2%, kemungkinan pada stroke ini adalah stroke kardioembolik dan lainnya dapat merupakan stroke aterotrombotik atau lakunar. Oleh karena jauhnya perbedaan nilai rata-rata D-dimer pada kontrol (<100ng/ml) dengan batas normal nilai ketetapan saat ini (500ng/ml) , maka nilai D-dimer kontrol belum dapat dijadikan cut of point yang baik .

.

Dikatakan hiperkoagulasi apabila didapatkan satu atau lebih peningkatan parameter koagulasi, maka pada penelitian ini jumlah hiperkoagulasi bervariasi , mulai dari peningkatan satu parameter hingga lebih dari 3 parameter hiperkoagulasi, tetapi yang terbanyak adalah peningkatan satu parameter hiperkoagulasi (8 dari 10 orang). Ini menunjukkan bahwa hanya dengan satu saja peningkatan parameter hiperkoagulasi akan beresiko timbulnya trombosis.

Secara keseluruhan jumlah hiperkoagulasi pada stroke iskemik lebih tinggi dibandingkan kontrol, tetapi secara statistik tidak didapatkan perbedaan yang bermakna.

BAB VI

KESIMPULAN DAN SARAN

6.1. KESIMPULAN

6.1.1. Kejadian hiperkoagulasi pada penderita stroke iskemik pada

penelitian ini sebesar 47,6%dibandingkan dengan non stroke

sebanyak 23,8%.

6.2. SARAN

6.2.1.Diperlukan deteksi secara dini pemeriksaan penyaring hemostasis

pada pasien yang mempunyai faktor resiko timbulnya stroke

iskemik.

6.2.2.Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut tentang hemostasis yang

DAFTAR PUSTAKA

1. Suharti C. Dasar-Dasar Hemostasis. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2006.

2. Oesman F, Setiabudy R D. Fisiologi Hemostasis dan Fibrinolisis. Dalam : Rahajuningsih D Setiabudy (editor). Hemostasis dan Trombosis. Edisi ketiga. Balai Penerbit FKUI. Jakarta. 2007.

3. Setiabudy R D. Patofisiologi Trombosis. Dalam : Rahajuningsih D Setiabudy (editor). Hemostasis dan Trombosis. Edisi ketiga. Balai Penerbit FKUI. Jakarta. 2007.

4. Aulia D. Pemeriksaan penyaring pada kelainan hemostasis. Dalam : Rahayu D Setiabudy (editor). Hemostasis dan Trombosis. Edisi Ketiga. Balai Penerbit FKUI. Jakarta. 2007.

5. Natalya MA, Diana VK, Midori S, Evgueni LS, Intrinsic Pathway of Blood Coagulation Contributes to thrombogenicity of

Atherosklerotic plaque,Blood 2002:99: 4475-4485.

6. Suri MFK, Yamagishi K, Aleksic N el al. Novel Hemostatic factor levels and risk of ischemic stroke : The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Cerebrovasc Dis 2010 ; 29 (5) : 497-502.

7. Shinichi S, Hiroyasu I, Hiroyuki et al, Plasma Fibrinogen Concentration and Risk of Stroke and its subtypes among Japanese Men and Women, Stroke 2006 : 37 : 2488-2492.

8. Widjaja AC, Imam BW, Indranila KS, Uji Diagnostik Pemeriksaan kadar D-dimer Plasma pada Diagnosis Stroke Iskemik 2010:1-9.

9. Jie Zi W, Shuai J. Plasma D-dimer levels are associated with stroke subtypes and infarction volume in patients with acute ischemic stroke. Plos One 2014.

11.Hankey GJ, Preventable stroke and stroke prevention, Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005: 3: 1638-1645.

12.American Family Physician, Using Anticoagulans for stroke prevention, 2000.

13.Kamphuisen PW, Agnelli G, Sebastianelli M, Prevention of VTE after acute Ischaemic Stroke ,Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005: 3: 1187- 1194.

14.Laszlo, Olah, Hemodinamic and Hemostasis Investigations in Cerebrovascular Disease, University of Debrecen, Faculty of Medicine, Departement of Neurology, 2002.

15.Ageno W, Dentalli F. Venous thromboembolism and Arterial Thromboembolism. Many Similarities, far beyond Thrombosis. Throm Haemost 2008; 100 : 181- 183.

16.Previtali E, Bucciarelli P, Passamonti SM, Martinelli P. Risk Factors for Venous and arterial Thrombosis. Blod Transfus 2011 :9 (2) : 120-138. 17.Takano K, Yamaguchi T, Uchida K, Markers of Hypercoagulable state

Following acute ischemic stroke, Stroke 1992 : 23 : 194-198.

18.Skoloudik D, Bar M, Sanak D, et al, D-dimers increase in acute Ishemic Stroke Patients with The Large Artery Occlusion, but not Depent on The Time of Artery Recanalization. J Throm Thrombolysis 2010 : 29(04) : 277-482.

19.Ageno W, Finazzi S, Steidl L et al. Plasma Measurement of D-dimer Levels for The Early Diagnosis of Ishemic Stroke subtypes. Arch Intern Med 2002 : 162 : 2589- 2593.

20.Yang DT, Flanders MM, Kim H et al. Elevated factor XI activity level are ascociated with an increased odds ratio for cerebrovascular events. Am J Clin Pathol 2006 ;126 (3) : 411-415.

21.Kofold SC, Wittrup, Sillesen H. Fibrinogen predicts ischemic stroke and advanced atherosclerosis but not echolucent, ruptur prone carotid plaque, The Copenhagen City Heart Study. European Heart Journal 2002;24 : 567-576.

Risk of Ischemic Stroke and Acute Coronary Events in 5113 Patients with Transient Ischemic Attack and Minor Ischemic Stroke 2004 ; 35 : 2300-2305.

23.Cucciara BL, Evaluation and Management of stroke, ASH Education 2009: 293-301.

24.Bushnell CD , Goldstein LB, Diagnostic Testing for Coagulopathies in Patients With Ischemic Stroke, Stroke 2000: 31 : 3067-3078.

25.Couli BM, Clark WM, abnormalities of hemostasis in ischemic stroke , Med Clin North Am 1993 :77:77-94.

26.Barber M, Langhorne P, Rumley A et al, Hemostatic function and progressing ischemic stroke D dimer predic early clinical progression, stroke 2004; 35: 1421-1425.

27.Ann S, Chris P, John Y et al, Which hemostatic Marker Add to The Predictive value of Conventional Risk Factors for Coronary Heart Disease and Ischemic Stroke, Circulation 2005 : 112 : 3080-3087.

28.Razecki M, Pajunen P, Jousilahti P et al, Haemostatic factors as predictor of stroke and cardiovascular disease : the FINRISK 92 hemostasis study, PubMed, 2005 : 119-24.

29.Mario ND, Puneetpal S. Is Plasma Fibrinogen Useful in evaluating Ischemic Stroke Patients ? Why, How, and When. Stroke 2009 : 40 : 1549-1552.

30.Meng R, Yong Li Z, Xunming J et al. Antithrombin III associated with fibrinogen predicts the risk of cerebral ischemic stroke. Clin Neurology & Neurosurgery 2011; 113; 380-386.

31.Chitsaz A, Mousavi SA, Yousef Y et al. Comparison of changes in serum fibrinogen level in primary intracranial hemorrage ICH and ischemic stroke. Arya Atherosclerosis 2012 ;7 ;4.

32.Qizilbash N, Jones L, Warlow Celal. Fibrinogen and Lipid concentrations as risk factors for transient Ischemic Attacks and minor Ischemic strokes. BMJ ; 1991; 303 : 605-609.

33.Berge E, Friis P, Sanset PM, hemostatic activation in acute ischaemic stroke, International congress of the International Society on Thrombosis an Haemostasis 2001 : 101 : 13-21.

34.Robert C, Christina W, Susan S, et al, Hemostatic marker in patients at risk of cerebral ischemia, Stroke 2000: 31 : 1856-1862.

35.Oiwa K, Yamamoto Y, Hayashi M et al. Hemostatic Molecular Markers in Acute Ischemic Stroke, Differences between various subtipes of atherotrombotic infarction, Japanese J of Stroke 2002 : 24 : 277-282.

36.Koch HJ, Horn M, Bogdahn U et al. The Relationship between plasma D-dimer concentrationss and acute ischemic stroke subtypes. J of Stroke & Cerebrovascular Disease 2005 : 14 : 75-79.

37.Tetsuya O, Eyal S, Lloyd EC, et al, Risk factor for ischemic stroke subtypes, Stroke 2006 :37 : 2493-2498.

Lampiran 1 LEMBARAN PENJELASAN KEPADA CALON SUBJEK

Selamat pagi/siang Bapak/Ibu, saya Dr.Zainal Abdi, pada hari ini akan melakukan penelitian yang berjudul : “ Perbandingan Status koagulasi Penderita Stroke Iskemik dengan non Stroke “. Penelitian ini bertujuan untuk mendapatkan informasi tentang hiperkoagulasi yang menjadi faktor resiko terjadinya trombosis pada penderita stroke iskemik.

Pada Bapak/Ibu akan dilakukan pemeriksaan penyaring hemostasis untuk mengetahui adanya hiperkoagulasi. Pemeriksaan dilakukan dengan mengambil sampel darah sebanyak ±10 ml melalui pembuluh darah vena yang terdapat di lipatan siku tangan.

Dengan pemeriksaan penyaring hemostasis ini dapat dideteksi gambaran hiperkoagulasi yang nantinya dapat menjadi panduan pemberian obat untuk mencegah atau mengurangi terjadinya trombosis.

Keikutsertaan Bapak/Ibu dalam penelitian ini adalah sukarela dan tidak dipungut biaya apapun. Bila ada keterangan yang saya berikan masih belum jelas atau masih ada hal-hal yang hendak ditanyakan, maka Bapak/ Ibu dapat menghubungi saya :

Nama : Dr. Zainal Abdi

Alamat : Jl.Lembaga Pemasyarakatan, Tj.Gusta

Lampiran 2 FORMULIR PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN

(Informed Consent)

Nama Instansi : Divisi hematologi-Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Surat Persetujuan Ikut Penelitian

Saya yang bertandatangan dibawah ini :

Nama : ...

Umur : ...

Jenis Kelamin : Laki-laki / Perempuan

Pekerjaan : ...

Alamat : ...

Setelah mendapat penjelasan secukupnya serta menyadari manfaat dan resiko dari penelitian tentang “ Perbandingan status koagulasi penderita stroke iskemik dengan non stroke “. Saya dengan sukarela menyatakan bersedia untuk diikutsertakan dalam penelitian diatas. Bila sewaktu waktu saya sebagai pihak yang diteliti merasa dirugikan oleh pihak peneliti maka saya berhak membatalkan persetujuan ini tanpa menuntut ganti rugi.

Medan,...2009

Lampiran 5 Uji Statistik

Npar Tests (stroke Iskemik)

Npar Tests (kontrol)

One-Sample Kolmogorov-Smirnov Test

21 60.48 11.869 .188 .116 -.188 .862 .447 21 153.43 63.500 .198 .198 -.171 .908 .382 21 26.10 4.898 .132 .132 -.121 .604 .859 21 1.014 .1931 .165 .104 -.165 .757 .615 21 25.43 5.600 .146 .146 -.126 .668 .764 21 25.25 7.960 .134 .088 -.134 .612 .848 21 152.86 23.694 .142 .078 -.142 .652 .789 21 86.19 10.713 .353 .218 -.353 1.619 .011 21 .9962 .14682 .129 .129 -.112 .592 .875 21 1.1486 .18826 .127 .127 -.075 .583 .886 21 .8848 .11285 .173 .173 -.115 .795 .553 21 314.71 125.560 .210 .210 -.118 .963 .311 21 385.33 864.011 .394 .394 -.370 1.808 .003 Umur (tahun) KGD Ureum Kreatinin SGOT SGPT TD S TD D Rasio PT INR Rasio aPTT Fibrinogen D-Dimer

N Mean Std. Deviation Normal Parametersa,b

Absolute Positive Negative Most Extreme Differences

Kolmogorov-Smirnov Z As ymp. Sig. (2-tailed)

Test distribution is Normal. a.

Calculated from data. b.

One-Sample Kolmogorov-Smirnov Test

21 59.14 10.795 .125 .100 -.125 .571 .901 21 130.76 21.482 .096 .096 -.081 .440 .990 21 26.48 6.630 .133 .131 -.133 .611 .849 21 .957 .2271 .136 .136 -.116 .625 .829 21 25.57 5.706 .115 .115 -.115 .528 .943 21 28.19 5.164 .151 .093 -.151 .690 .727 21 110.95 13.002 .181 .181 -.138 .830 .496 21 70.95 7.684 .216 .216 -.214 .990 .281 21 1.0186 .12515 .127 .127 -.089 .583 .886 21 .9686 .17934 .119 .113 -.119 .545 .928 21 .9596 .09834 .183 .094 -.183 .838 .484 21 293.90 111.308 .180 .180 -.143 .826 .503 21 99.00 .000c

Umur (tahun) KGD Ureum Kreatinin SGOT SGPT TD S TD D Rasio PT INR Rasio aPTT Fibrinogen D-Dimer

N Mean Std. Deviation Normal Parametersa,b

Absolute Positive Negative Most Extreme Differences

Kolmogorov-Smirnov Z As ymp. Sig. (2-tailed)

Test distribution is Normal. a.

Calculated from data. b.

The dis tribution has no variance for this variable. One-Sample Kolmogorov-Smirnov Test cannot be performed. c.

Mann Whitney Test

Independent Samples Test

15.262 .000 1.550 40 .129 22.667 14.628 -6.898 52.232 1.550 24.519 .134 22.667 14.628 -7.491 52.824 4.526 .040 -.212 40 .833 -.381 1.799 -4.017 3.255 -.212 36.820 .833 -.381 1.799 -4.026 3.264 1.054 .311 .878 40 .385 .0571 .0650 -.0743 .1886 .878 38.992 .385 .0571 .0650 -.0744 .1887 .024 .878 -.082 40 .935 -.143 1.745 -3.669 3.383 -.082 39.986 .935 -.143 1.745 -3.669 3.383 1.079 .305 -1.419 40 .164 -2.938 2.071 -7.123 1.247 -1.419 34.299 .165 -2.938 2.071 -7.145 1.268 6.030 .019 7.105 40 .000 41.905 5.898 29.985 53.825 7.105 31.043 .000 41.905 5.898 29.877 53.933 1.706 .199 5.297 40 .000 15.238 2.877 9.424 21.053 5.297 36.273 .000 15.238 2.877 9.405 21.071 Equal variances

as sumed Equal variances not ass umed Equal variances as sumed Equal variances not ass umed Equal variances as sumed Equal variances not ass umed Equal variances as sumed Equal variances not ass umed Equal variances as sumed Equal variances not ass umed Equal variances as sumed Equal variances not ass umed Equal variances as sumed Equal variances not ass umed KGD Ureum Kreatinin SGOT SGPT TD S TD D F Sig. Levene's Test for Equality of Variances

t df Sig. (2-tailed) Mean Difference

Std. Error

Difference Lower Upper 95% Confidence

Interval of the Difference t-test for Equality of Means

Ranks

21 29.14 612.00

21 13.86 291.00

42 Kelompok pengamatan Pasien Kontrol Total TD D

N Mean Rank Sum of Ranks

Test Statisticsa

60.000 291.000 -4.163 .000 Mann-Whitney U Wilcoxon W Z

As ymp. Sig. (2-tailed)

TD D

Grouping Variable: Kelompok pengamatan a.

Ranks

21 28.00 588.00

21 15.00 315.00

42 Kelompok pengamatan Pasien Kontrol Total D-Dimer

Test Statisticsa 84.000 315.000 -4.206 .000 Mann-Whitney U Wilcoxon W Z

As ymp. Sig. (2-tailed)

D-Dimer

Grouping Variable: Kelompok pengamatan a.

Group Statistics

21 .9962 .14682 .03204

21 1.0186 .12515 .02731

21 1.1486 .18826 .04108

21 .9686 .17934 .03914

21 .8848 .11285 .02463

21 .9596 .09834 .02146

21 2.14 .359 .078

21 2.14 .359 .078

21 385.33 864.011 188.543

21 99.00 .000 .000

Kelompok pengamatan Pasien Kontrol Pasien Kontrol Pasien Kontrol Pasien Kontrol Pasien Kontrol Rasio PT INR Rasio aPTT Fibrinogen D-Dimer

N Mean Std. Deviation

Std. Error Mean

Independent Samples Test

.162 .690 -.532 40 .598 -.02238 .04210 -.10746 .06270 -.532 39.022 .598 -.02238 .04210 -.10753 .06277 .014 .907 3.172 40 .003 .18000 .05674 .06533 .29467 3.172 39.906 .003 .18000 .05674 .06532 .29468 .196 .660 -2.292 40 .027 -.07486 .03267 -.14088 -.00884 -2.292 39.266 .027 -.07486 .03267 -.14092 -.00880 .000 1.000 .000 40 1.000 .000 .111 -.224 .224 .000 40.000 1.000 .000 .111 -.224 .224 7.658 .009 1.519 40 .137 286.333 188.543 -94.725 667.392 1.519 20.000 .144 286.333 188.543 -106.960 679.626 Equal variances

as sumed Equal variances not ass umed Equal variances as sumed Equal variances not ass umed Equal variances as sumed Equal variances not ass umed Equal variances as sumed Equal variances not ass umed Equal variances as sumed Equal variances not ass umed Rasio PT INR Rasio aPTT Fibrinogen D-Dimer F Sig. Levene's Test for Equality of Variances

t df Sig. (2-tailed) Mean Difference

Std. Error

Difference Lower Upper 95% Confidence

Interval of the Difference t-test for Equality of Means

Jenis Kelamin * Kelompok pengamatan Crosstab

14 13 27

13.5 13.5 27.0

51.9% 48.1% 100.0%

66.7% 61.9% 64.3%

33.3% 31.0% 64.3%

7 8 15

7.5 7.5 15.0

46.7% 53.3% 100.0%

33.3% 38.1% 35.7%

16.7% 19.0% 35.7%

21 21 42

21.0 21.0 42.0

50.0% 50.0% 100.0%

100.0% 100.0% 100.0%

50.0% 50.0% 100.0%

Count

Ex pec ted Count % within Jenis kelamin % within K elompok pengamatan % of Total Count

Ex pec ted Count % within Jenis kelamin % within K elompok pengamatan % of Total Count

Ex pec ted Count % within Jenis kelamin % within K elompok pengamatan % of Total Laki-laki

Perempuan Jenis k elamin

Total Pasien Kontrol Kelompok pengamatan Total Chi-Square Tests

.104b 1 .747

.000 1 1.000

.104 1 .747

1.000 .500

.101 1 .750

42 Pearson Chi-Square

Continuity Correctiona Likelihood Ratio Fis her's Exact Test Linear-by-Linear As sociation N of Valid Cases

Value df

As ymp. Sig. (2-sided)

Exact Sig. (2-sided)

Exact Sig. (1-sided)

Computed only for a 2x2 table a.

0 cells (.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 7. 50.

Ju mla h Hi perkoag ula si * Kelo mp ok p eng ama tan Cro ssta bul atio n

11 16 27

13.5 13.5 27.0 40.7% 59.3% 100.0%

52.4% 76.2% 64.3% 26.2% 38.1% 64.3%

8 2 10

5.0 5.0 10.0

80.0% 20.0% 100.0%

38.1% 9.5% 23.8% 19.0% 4.8% 23.8%

1 1 2

1.0 1.0 2.0

50.0% 50.0% 100.0%

4.8% 4.8% 4.8% 2.4% 2.4% 4.8%

1 2 3

1.5 1.5 3.0

33.3% 66.7% 100.0%

4.8% 9.5% 7.1% 2.4% 4.8% 7.1%

21 21 42

21.0 21.0 42.0 50.0% 50.0% 100.0%

100.0% 100.0% 100.0% 50.0% 50.0% 100.0% Count

Ex pec ted Count % within Jumlah Hiperk oagulasi % within K elom pok pengam atan % of Total Count

Ex pec ted Count % within Jumlah Hiperk oagulasi % within K elom pok pengam atan % of Total Count

Ex pec ted Count % within Jumlah Hiperk oagulasi % within K elom pok pengam atan % of Total Count

Ex pec ted Count % within Jumlah Hiperk oagulasi % within K elom pok pengam atan % of Total Count

Ex pec ted Count % within Jumlah Hiperk oagulasi % within K elom pok pengam atan % of Total 0

1

2

>= 3 Jumlah Hiperk oagulasi Total Pasien Kontrol Kelom pok pengam atan Total

Chi-Square Te sts

4.859a 3 .182

5.126 3 .163

.271 1 .603

42 Pearson Chi-S quare

Lik elihood Ratio Linear-by-Linear As soc iation N of V alid Cases

Value df

As ymp. Sig. (2-sided)

4 c ells (50.0%) have ex pec ted c ount les s than 5. The minimum expected count is 1.00.

Two-Sample Kolmogorov-Smirnov Test

Frequencies

21 21 42 Kelompok pengamatan

Pasien Kontrol Total Jumlah Hiperkoagulasi

N

Test Statisticsa

.238 .048 -.238 .772 .591 Absolute

Positive Negative Most Extreme

Differences

Kolmogorov-Smirnov Z As ymp. Sig. (2-tailed)

Jumlah Hiperkoa

gulasi

Grouping Variable: Kelompok pengamatan a.

Lampiran 6 DAFTAR RIWAYAT HIDUP

I.DATA PRIBADI

Nama : Dr. Zainal abdi

Tempat/Tanggal Lahir : Medan / 28 Agustus 1977

Status : Peserta PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam FK USU

Alamat : Jl. Lembaga Pemasyarakatan ,Tj.Gusta

Istri : Prima Irani Ibra S.Si, Apt

Anak : 1. Aurellia Zahrany

2. Athallia Zaliany

3. Aylani Puteri

4. Anasya Zahira

Telp/ HP : 081376045344

II. RIWAYAT PENDIDIKAN

1. SDN 20 Banda Aceh : Ijazah tahun 1989 2. SMPN 4 Banda Aceh : Ijazah tahun 1992

3. SMAN 11 Medan : Ijazah tahun 1995

4. Fakultas Kedokteran USU : Ijazah tahun 2001 5. PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam

III. RIWAYAT PEKERJAAN

1. Dokter PTT Depkes RI di Puskesmas Tanjung Batu, Kepulauan Riau 2002-2004

IV.KEANGGOTAAN PROFESI

1. Ikatan Dokter Indonesia (IDI)

2. Persatuan Ahli Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI)

V. KARYA ILMIAH DI BAGIAN PENYAKIT DALAM

1. Zainal Abdi, Refli Hasan, Peripartum Dilated Kardiomiopati, Kongres

Nasional XIV Perhimpunan Penyakit Dalam Indonesia . Jakarta 11-14

November 2009

2.Zainal Abdi, Abdurrahim Rasyid Lubis, Salli Roseffi Nasution, Lupus

Nephritis with Manifestation of Nephrotic Syndrome in SLE Patient,

Pertemuan Tahunan Perhimpunan Nefrologi Indonesia (PERNEFRI)

Semarang 22-24 Oktober 2010.

VI.PARTISIPASI DALAM KEGIATAN ILMIAH

1.Peserta Gastroentero-Hepatologi Update IV 2006,Convention Hall Hotel

Danau Toba Medan, 08-09 September 2006.

2.Peserta Simposium The Scientific Evidence to Date : Reduction of

Events in Cardiovascular Disease ,Hotel Emeral Garden 9 Desember

2006.

Smart Solution for Asian?, Hotel Tiara Medan 14 April 2007.

4.Peserta simposium Trombosis-Hemostasis regional pertama, Tema :

Meningkatkan Peran Trombosis-Hemostasis Dalam Multi Disiplin Ilmu

Kedokteran, Hotel Danau Toba Medan 1-2 Mei 2007.

5.Peserta Workshop ECG in Daily Practice, Hotel Tiara Medan 14 April

2007.

6.Peserta Simposium DHF Course II, Ruang Prof.Ildrem Medan

24 Februari 2007.

7.Panitia Pelatihan Penatalaksanaan diabetes Melitus Bagi edukator

Diabetes, Uplatda Telkom Medan 12-15 Desember 2007.

8. Peserta simposium Astasantin, The Only Strongest and Safest

antioxidant Without Any Pro-oxidant,Hotel Emeral Garden 20 Juni

2007.

9. Panitia Pertemuan ilmiah Tahunan VIII 2007 Departemen ilmu Penyakit

Dalam FK USU. Medan, 8-10 maret 2007.

10. Peserta Simposium era Baru Pengunaan Probiotic. Medan, 28 April

2007.

11. Peserta Simposium Diabetes, The Vitamin & Mineral Antioxidans

Connection. Medan, 26 Mei 2007.

12.Peserta The 4th Juni 2007.

new trend in cardiovascular management. Medan, 15-16

14. Peserta PAPDI Road Show 2008 Eli Lilly Training For Excellence.

Medan, 26 Januari 2008.

15. Peserta Simposium On Hypertension Medan 19 januari 2008.

16.Peserta Simposium OnTarget : A land Mark Trial in Cardio & Vascular

Protection. Grand angkasa Hotel 5 Juli 2008.

17. Peserta dan Panitia Pertemuan Ilmiah Tahunan IX 2008 Departemen

Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara New

Era In Therapeutic Options. Medan, 17-19 April 2008.

18.Peserta Fucoidan, Nature’s way for faster peptic ulcer healing. Medan,14

Juni 2008.

19.Peserta Symposium of Venous Thromboembolism. Medan, 26 Juli 2008.

20.Peserta Festschrift Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH. Medan

10 November 2008.

21. Peserta Road Show Nutrisi Klinik PB PAPDI, Nutrisi Klinik : dari Ilmu

Dasar Hingga Aplikasi, Medan 21-22 Februari 2009.

22.Peserta Simposium Early Insulin Inisiation, how, when and what insulin

according to daily practice need, Grand Swiss-Bel hotel 21 November

2009.

23.Peserta dan presentasi pada Kongres Perhimpunan Penyakit Dalam

Indonesia (KOPAPDI XIV)Hotel kempinski, Hotel Grand-Hyatt , Hotel

Sahid Jaya Jakarta 11-14 November 2009.

24.Peserta simposium Enercore :Finding the Missing Link Energy

Metabolism. Hotel JW Marriot 17 maret 2009.

26.Peserta Simposium 11th Annual Scientific Meeting Internal Medicine

Department of Internal Medicine , Medan 1-3 April 2010.

27.Presentasi pada PERNEFRI Semarang 22-24 Oktober 2010.

28. Peserta Simposium Reumatology Update 2010 medan Grand Aston

Hotel 1 Agustus 2010.

29.Peserta workshop Injeksi kortikosteroid Intra Lesion dan Visco

Suplement . RSU.Prof Boloni Medan 30 Juli 2010.

30.Peserta Simposium Annual Meeting of Indonesian society of

Nephrology (InaSN) 2010 Semarang 22-24 Oktober 2010.

31.Peserta Simposium Hiperglicemia of patients with Diabetes Mellitus in

clinical practice.PAPDI Sumut. Hotel Grand Aston Medan 28 november

2010.

32.Peserta Pelatihan Program pengembangan Pendidikan Keprofesian

Berkelanjutan Ultrasonografi tahap I PUSKI. Medan 21-24 Maret 2011.

33.Peserta Simposium Pertemuan Ilmiah Tahunan X , Medan 28-30 April

2011.

34. Peserta Simposium Gastro Update IX, Medan 4-5 November 2011.

35.Peserta Simposium Infection Update VI. Medan 5-7 september 2012.

36.Peserta Simposium PIT XII dan Gastro Update XII , Medan 12-14

Two-Sample Kolmogorov-Smirnov Test

Frequencies

21 21 42 Kelompok pengamatan

Pasien Kontrol Total Jumlah Hiperkoagulasi

N

Test Statisticsa

.238 .048 -.238 .772 .591 Absolute

Positive Negative Most Extreme

Differences

Kolmogorov-Smirnov Z As ymp. Sig. (2-tailed)

Jumlah Hiperkoa

gulasi

Grouping Variable: Kelompok pengamatan a.

Lampiran 6 DAFTAR RIWAYAT HIDUP

I.DATA PRIBADI

Nama : Dr. Zainal abdi

Tempat/Tanggal Lahir : Medan / 28 Agustus 1977

Status : Peserta PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam FK USU Alamat : Jl. Lembaga Pemasyarakatan ,Tj.Gusta

Istri : Prima Irani Ibra S.Si, Apt Anak : 1. Aurellia Zahrany

2. Athallia Zaliany 3. Aylani Puteri 4. Anasya Zahira Telp/ HP : 081376045344

II. RIWAYAT PENDIDIKAN

1. SDN 20 Banda Aceh : Ijazah tahun 1989 2. SMPN 4 Banda Aceh : Ijazah tahun 1992

3. SMAN 11 Medan : Ijazah tahun 1995

4. Fakultas Kedokteran USU : Ijazah tahun 2001 5. PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam

III. RIWAYAT PEKERJAAN

1. Dokter PTT Depkes RI di Puskesmas Tanjung Batu, Kepulauan Riau 2002-2004

IV.KEANGGOTAAN PROFESI

1. Ikatan Dokter Indonesia (IDI)

2. Persatuan Ahli Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI)

V. KARYA ILMIAH DI BAGIAN PENYAKIT DALAM

1. Zainal Abdi, Refli Hasan, Peripartum Dilated Kardiomiopati, Kongres Nasional XIV Perhimpunan Penyakit Dalam Indonesia . Jakarta 11-14 November 2009

2.Zainal Abdi, Abdurrahim Rasyid Lubis, Salli Roseffi Nasution, Lupus Nephritis with Manifestation of Nephrotic Syndrome in SLE Patient, Pertemuan Tahunan Perhimpunan Nefrologi Indonesia (PERNEFRI) Semarang 22-24 Oktober 2010.

VI.PARTISIPASI DALAM KEGIATAN ILMIAH

1.Peserta Gastroentero-Hepatologi Update IV 2006,Convention Hall Hotel Danau Toba Medan, 08-09 September 2006.

2.Peserta Simposium The Scientific Evidence to Date : Reduction of Events in Cardiovascular Disease ,Hotel Emeral Garden 9 Desember 2006.

Smart Solution for Asian?, Hotel Tiara Medan 14 April 2007. 4.Peserta simposium Trombosis-Hemostasis regional pertama, Tema : Meningkatkan Peran Trombosis-Hemostasis Dalam Multi Disiplin Ilmu Kedokteran, Hotel Danau Toba Medan 1-2 Mei 2007.

5.Peserta Workshop ECG in Daily Practice, Hotel Tiara Medan 14 April 2007.

6.Peserta Simposium DHF Course II, Ruang Prof.Ildrem Medan 24 Februari 2007.

7.Panitia Pelatihan Penatalaksanaan diabetes Melitus Bagi edukator Diabetes, Uplatda Telkom Medan 12-15 Desember 2007.

8. Peserta simposium Astasantin, The Only Strongest and Safest antioxidant Without Any Pro-oxidant,Hotel Emeral Garden 20 Juni 2007.

9. Panitia Pertemuan ilmiah Tahunan VIII 2007 Departemen ilmu Penyakit Dalam FK USU. Medan, 8-10 maret 2007.

10. Peserta Simposium era Baru Pengunaan Probiotic. Medan, 28 April 2007.

11. Peserta Simposium Diabetes, The Vitamin & Mineral Antioxidans Connection. Medan, 26 Mei 2007.

12.Peserta The 4th Juni 2007.

new trend in cardiovascular management. Medan, 15-16

13.Peserta Simposium Current Issues in the Management of Gastritis and Gastropathy. Medan 9 Juni 2007.

14. Peserta PAPDI Road Show 2008 Eli Lilly Training For Excellence. Medan, 26 Januari 2008.

15. Peserta Simposium On Hypertension Medan 19 januari 2008.

16.Peserta Simposium OnTarget : A land Mark Trial in Cardio & Vascular Protection. Grand angkasa Hotel 5 Juli 2008.

17. Peserta dan Panitia Pertemuan Ilmiah Tahunan IX 2008 Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara New Era In Therapeutic Options. Medan, 17-19 April 2008.

18.Peserta Fucoidan, Nature’s way for faster peptic ulcer healing. Medan,14 Juni 2008.

19.Peserta Symposium of Venous Thromboembolism. Medan, 26 Juli 2008. 20.Peserta Festschrift Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH. Medan 10 November 2008.

21. Peserta Road Show Nutrisi Klinik PB PAPDI, Nutrisi Klinik : dari Ilmu Dasar Hingga Aplikasi, Medan 21-22 Februari 2009.

22.Peserta Simposium Early Insulin Inisiation, how, when and what insulin according to daily practice need, Grand Swiss-Bel hotel 21 November 2009.

23.Peserta dan presentasi pada Kongres Perhimpunan Penyakit Dalam Indonesia (KOPAPDI XIV)Hotel kempinski, Hotel Grand-Hyatt , Hotel Sahid Jaya Jakarta 11-14 November 2009.

24.Peserta simposium Enercore :Finding the Missing Link Energy Metabolism. Hotel JW Marriot 17 maret 2009.

26.Peserta Simposium 11th Annual Scientific Meeting Internal Medicine Department of Internal Medicine , Medan 1-3 April 2010.

27.Presentasi pada PERNEFRI Semarang 22-24 Oktober 2010.

28. Peserta Simposium Reumatology Update 2010 medan Grand Aston Hotel 1 Agustus 2010.

29.Peserta workshop Injeksi kortikosteroid Intra Lesion dan Visco Suplement . RSU.Prof Boloni Medan 30 Juli 2010.

30.Peserta Simposium Annual Meeting of Indonesian society of Nephrology (InaSN) 2010 Semarang 22-24 Oktober 2010.

31.Peserta Simposium Hiperglicemia of patients with Diabetes Mellitus in clinical practice.PAPDI Sumut. Hotel Grand Aston Medan 28 november 2010.

32.Peserta Pelatihan Program pengembangan Pendidikan Keprofesian Berkelanjutan Ultrasonografi tahap I PUSKI. Medan 21-24 Maret 2011. 33.Peserta Simposium Pertemuan Ilmiah Tahunan X , Medan 28-30 April 2011.

34. Peserta Simposium Gastro Update IX, Medan 4-5 November 2011. 35.Peserta Simposium Infection Update VI. Medan 5-7 september 2012. 36.Peserta Simposium PIT XII dan Gastro Update XII , Medan 12-14 September 2013.