Efek Pemberian Asam Asetil Salisilat (Aspirin) Dosis 80 mg terhadap Hiperagregasi Trombosit pada Pasien Stroke Iskemik Kasus Baru

EFEK PEMBERIAN ASAM ASETILSALISILAT

(ASPIRIN) DOSIS 80 MG TERHADAP

HIPERAGREGASI TROMBOSIT PADA

PASIEN STROKE ISKEMIK KASUS BARU

TESIS

OLEH

TRIO ADORATEE L. PUTRA

NIM: 077101001

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

EFEK PEMBERIAN ASAM ASETIL SALISILAT

(ASPIRIN) DOSIS 80 MG TERHADAP

HIPERAGREGASI TROMBOSIT PADA PASIEN

STROKE ISKEMIK KASUS BARU

TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh

TRIO ADORATEE L. PUTRA NOMOR INDUK : 077101001

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

Judul Tesis : EFEK PEMBERIAN ASAM ASETIL SALISILAT (ASPIRIN) DOSIS 80 MG TERHADAP HIPERAGREGASI TROMBOSIT PADA PASIEN STROKE ISKEMIK KASUS BARU

Nama Mahasiswa : Trio Adoratee L. Putra Nomor Pokok : 077101001

Program Studi : Ilmu Penyakit Dalam

Menyetujui

Pembimbing Tesis I Pembimbing Tesis II

( dr. Dairion Gatot, Sp.PD-KHOM ) ( dr.Yuneldi Anwar, Sp.S)

Disyahkan Oleh:

Ketua Program Studi Kepala Departemen

(dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH) (dr. Salli Rosefi Nasution, SpPD-KGH)

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri

dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah penulis nyatakan dengan benar

Nama : Trio Adoratee L. Putra

Nomor Induk : 07710100120111

HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama : Trio Adoratee L. Putra Nomor Induk : 07710100120111 Program Studi : Ilmu Penyakit Dalam

Jenis Karya : Tesis

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas tesis saya yang berjudul :

EFEK PEMBERIAN ASAM ASETIL SALISILAT

(ASPIRIN) DOSIS 80 MG TERHADAP

HIPERAGREGASI TROMBOSIT PADA

PASIEN STROKE ISKEMIK KASUS BARU

Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Dibuat di : Medan

Pada tanggal : 27Januari 2012 Yang menyatakan

Abstrak

“Efek Pemberian Asam Asetil Salisilat (Aspirin) Dosis 80 mg terhadap Hiperagregasi Trombosit pada Pasien Stroke Iskemik Kasus Baru”

Trio Adoratee L. Putra*, Dairion Gatot*, Yuneldi Anwar**, *Divisi Hematologi Onkologi Medik Departemen Ilmu Penyakit Dalam

**Departemen Neurologi

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara RSUP.H.Adam Malik Medan

Latar Belakang

Agregasi trombosit adalah penting dalam patogenesis dari stroke iskemik akut. Trombosit yang berasal dari pasien-pasien stroke mengalami hiperagregasi sebagai respon terhadap agonist pada fase akut. Asam asetil salisilat (aspirin) telah digunakan secara luas untuk menghambat agregasi trombosit, prevensi sekunder stroke iskemik dan kejadian vaskuler lainnya. Meskipun aspirin dosis rendah dianggap aman dan efektif, obat tersebut memiliki manfaat yang terbatas karena hanya menurunkan 25-30% kejadian stroke iskemik. Tes fungsi trombosit adalah efektif untuk mengukur efek aspirin.

Tujuan :

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efektifitas aspirin dosis rendah sebagai obat anti agregasi trombosit pada pasien stroke iskemik kasus baru

Bahan dan Cara :

Penelitian eksperimental dari 13 pasien stroke iskemik kasus baru dan menggunakan aspirin 80 mg/hari selama kira-kira 4 minggu. Agregasi trombosit dievaluasi sebelum dan sesudah minum aspirin menggunakan Chronolog Helena

AggRam dengan ADP 1,5 dan 10 secara berturut-turut.

Hasil :

Dari total 23 subjek penelitian dengan stroke iskemik akut dan hiperagregasi trombosit. Hanya 13 subjek (9 orang laki-laki dan 4 orang perempuan) yang menyelesaikan tes agregasi trombosit setelah meminum aspirin dengan dosis 80 mg selama kira-kira 4 minggu. Sepuluh orang subjek dikeluarkan dari penelitian karena meninggal (4 orang) dan hilang dari follow up (6 orang). Tiga dari tiga belas pasien tampak mengalami penurunan respon dengan terapi aspirin, sisanya 10 pasien tak tampak penurunan respon agregasi trombosit. Setelah terapi aspirin dosis rendah, respon agregasi trombosit tidak mengalami penurunan dengan agonis ADP 1.0 dan ADP 10.0, tetapi hampir mendekati bermakna dengan ADP 5.0 (p = 0,057).

Kesimpulan :

Asam asetil salisilat 80 mg sehari adalah tidak efektif dalam menurunkan agregasi trombosit pada pasien stroke kasus baru, dan dibutuhkan evaluasi lebih lanjut dengan dosis yang lebih dari 80 mg.

Abstract

The Effect of 80 mg Acetyl Salicylic Acid (Aspirin) to Platelet Hyperaggregation in Recent Ischemic Stroke Patients Trio Adoratee L. Putra*, Dairion Gatot*, Yuneldi Anwar**

*Division of Hematology Oncology Medic,Department of Internal Medicine ** Department of Neurology

Faculty of Medicine University of Sumatera Utara H. Adam Malik General Hospital Medan

Background

Platelet aggregation is critical in the pathogenesis of acute ischemic stroke. Platelets derived from stroke patients were more hyperaggregable in response to agonist in the acute phase. Acetyl salicylic acid (aspirin) is most widely used to inhibit platelet aggregation in secondary prevention of ischemic stroke and other vascular event. Although low dose aspirin is considered safe and effective, it has limited efficacy with 25-30% a risk reduction for ischemic stroke. Platelet function test are effective in measuring aspirin effect.

Objective :

The purpose of this study was to assess the effectiveness of low dose aspirin as antiplatelet agent in recent ischemic stroke.

Materials and Methods :

An experimental study of 13 patients with recent ischemic stroke taking aspirin 80 mg/day for 4 weeks. Platelet aggregation level was evaluated before and after 4 weeks of aspirin consumption using Chronolog Helena Aggram with ADP 1.0, 5.0, 10.0 respectively.

Result:

Total of 23 patients had acute ischemic stroke and hyperaggregation response to three ADP, only 13 patients completed the study (9 men and 4 women) from February-December 2011 in Stroke Unit Department of Neurology. Only ten patients were excluded from this study (4 patients passed away and 6 patients loss of follow up). Only 3 patients had reduced response with aspirin therapy and 10 patients unresponsed. After approximately 4 weeks of low dose aspirin therapy, platelet aggregation responses were not reduced with agonist ADP 1.0 and ADP 10.0, but near significant with ADP 5.0 (p = 0,057).

Conclusion :

Acetyl salicylic acid (aspirin) 80 mg daily was effective in reducing platelet aggregation in recent ischemic stroke and future research is needed to determine the effectiveness aspirin with dose over 80 mg/day.

KATA PENGANTAR

Terlebih dahulu saya mengucapkan puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa yang telah memberikan rahmat dan karunianya, sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini dengan judul: “Efek Pemberian Asam Asetil Salisilat (Aspirin) Dosis 80 mg terhadap Hiperagregasi Trombosit pada Pasien Stroke Iskemik Kasus Baru “ yang merupakan persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan dokter ahli di bidang ilmu penyakit dalam pada fakultas kedokteran Universitas Sumatera Utara.

Dengan selesainya karya tulis ini, maka penulis ingin menyampaikan terima kasih dan rasa hormat serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada:

1. Dr. Salli Roseffi Nasution, SpPD-KGH, selaku Kepala Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU / RSUP H ADAM MALIK MEDAN yang telah memberikan kemudahan dan dorongan buat penulis dalam menyelesaikan tulisan ini.

2. Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Dalam Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH dan Sekretaris Program Ilmu Penyakit Dalam Dr Zainal Safri, SpPD-SpJP yang dengan sungguh-sungguh telah membantu dan membentuk penulis menjadi ahli penyakit dalam yang berkualitas, handal dan berbudi luhur serta siap untuk mengabdi bagi nusa dan bangsa. 3. Khusus mengenai karya tulis ini, penulis mengucapkan terima kasih yang

sebesar-besarnya kepada Dr. Dairion Gatot, SpPD-KHOM dan Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S(K) sebagai pembimbing tesis, yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan bagi penulis selama melaksanakan penelitian, juga telah banyak meluangkan waktu dan dengan kesabaran membimbing penulis sampai selesainya karya tulis ini. Kiranya Tuhan Yang Maha Esa memberikan rahmat dan karunia kepada beliau beserta keluarga.

4. Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU / RSUD Dr Pirngadi / RSUP H Adam Malik medan : Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH., Prof. Dr. Bachtiar Fanani Lubis, SpPD-KHOM., Prof. Dr. Habibah Hanum, SpPD-KPsi., Prof. Dr. Sutomo Kasiman, SpPD-KKV.,

Prof. Dr. Azhar Tanjung, SpPD-KP-KAI-SpMK., Prof. Dr. OK Moehad Sjah, SpPD-KR., Prof. Dr. Lukman H. Zain, SpPD-KGEH., Prof. Dr. M. Yusuf Nasution, SpPD-KGH., Prof. Dr. Azmi S Kar, SpPD-KHOM., Prof. Dr. Gontar A Siregar, KGEH., Prof. Dr. Haris Hasan, SpPD-SpJP(K)., Dr. Nur Aisyah, SpPD-KEMD., Dr. A Adin St Bagindo, KKV., Dr. Lutfi Latief, KKV., Dr. Syafii Piliang, SpPD-KEMD (Alm)., Dr. T. Bachtiar Panjaitan, SpPD., Dr. Rustam Effendi YS, SpPD-KGEH., Dr. Abiran Nababan, SpPD-KGEH., Dr. Betthin Marpaung, SpPD-KGEH., Dr. Sri M Sutadi, SpPD-KGEH., Dr. Mabel Sihombing, SpPD-KGEH., Dr. Salli R. Nasution, SpPD-KGH., DR. Dr. Juwita Sembiring, SpPD-KGEH., Dr. Alwinsyah Abidin, SpPD-KP., Dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, KGH., Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD., DR. Dr Umar Zein, SpPD-KPTI-DTM&H-MHA., Dr. Yosia Ginting, SpPD-KPTI., Dr. Refli Hasan, SpPD-SpJP., Dr. EN. Keliat, SpPD-KP., DR. Dr. Blondina Marpaung, SpPD-KR., Dr. Leonardo Dairy, SpPD-KGEH., Dr. Pirma Siburian, SpPD-KGer., Dr. Mardianto, SpPD-KEMD., Dr. Santi Safril, SpPD-KEMD., Dr Zuhrial, SpPD., yang merupakan guru-guru saya yang telah banyak memberikan arahan dan petunjuk kepada saya selama mengikuti pendidikan.

5. Dr. Armon Rahimi, KPTI., Dr. R Tunggul Ch Sukendar, SpPD-KGH (Alm)., Dr. Daud Ginting, SpPD., Dr. Tambar Kembaren, SpPD., Dr. Saut Marpaung, SpPD., Dr. Dasril Effendi, SpPD-KGEH., Dr. Ilhamd, SpPD., Dr. Calvin Damanik, SpPD., Dr. Rahmat Isnanta, SpPD., Dr. Jerahim Tarigan, SpPD., Dr. Endang, SpPD., Dr. T. Abraham, SpPD., Dr. Soegiarto Gani, SpPD., Dr. Savita Handayani, SpPD., Dr. Fransiskus Ginting, SpPD., Dr. Deske Muhadi, SpPD., Dr. Syafrizal Nst, SpPD., Dr. Ida Nensi Gultom, SpPD., Dr. Imelda Rey, SpPD., Dr. Anita Rosari, SpPD., Dr. Wika Hanida, SpPD., Dr. Radar R Ginting, SpPD., Dr. Ameliana Purba, SpPD., dan Dr. Taufik Sungkar, SpPD., sebagai dokter kepala ruangan / senior yang telah amat banyak membimbing saya selama mengikuti pendidikan ini.

6. Direktur RSUP H Adam Malik Medan dan RSUD Dr. Pirngadi Medan yang telah memberikan begitu banyak kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit untuk menunjang pendidikan keahlian ini.

7. Bupati Kabupaten Sikka Propinsi Nusa Tenggara Timur, Kepala Dinas Kesehatan Kabupaten Sikka Propinsi Nusa Tenggara Timur, Rektor Universitas Sumatera Utara dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan izin dan menerima saya, sehingga dapat mengikuti pendidikan keahlian ini.

8. Seluruh PPDS Hematologi Onkologi Medik dan PPDS Departemen Neurologi yang telah membantu menyelesaikan penelitian ini.

9. Kepada teman-teman seangkatan yang memberikan dorongan semangat: Dr. Halomoan Budisusanto, Dr. Fahmi, Dr. Alfred Situmorang, Dr. Terang Meliala, Dr. Melati Nasution, Dr. Sumi Ramadhani. Juga para sejawat dan PPDS interna lainnya yang tidak dapat saya sebut satu persatu, paramedik dan Syarifuddin Abdullah, Kak Leli, Fitri, Deni, Wanti, Yanti, Tika dan Sari atas kerjasama yang baik selama ini.

10. Para co-asisten dan petugas kesehatan di SMF / Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUP H. Adam Malik Medan / RSUD Dr. Pirngadi Medan / RS Haji Medan / RS Tembakau Deli, karena tanpa adanya mereka tidak mungkin penulis dapat menyelesaikan pendidikan ini.

11. Kepada DR. Dr. Rosita Sembiring di Laboratorium Trombosis dan Hemostasis RSU Herna Medan yang telah memberikan kemudahan dan kerjasama dengan penulis dalam menyelesaikan penelitian ini.

12. Kepada Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes yang telah memberikan bantuan dan bimbingan yang tulus dalam menyelesaikan penelitian ini.

Rasa hormat dan terima kasih saya yang setinggi-tingginya dan setulusnya penulis tujukan kepada ayahanda Soenardi dan ibunda Upik Harya Teresia (Alm) yang sangat ananda sayangi dan kasihi, tiada kata-kata yang tepat untuk mengucapkan perasaan hati, rasa terima kasih atas segala jasa-jasanya ayahanda dan ibunda yang tiada mungkin terucapkan dan terbalaskan. Semoga

Tuhan Yang Maha Esa memberikan kesehatan dan kebahagian kepada orang tua yang sangat saya cintai dan sayangi. Demikian juga mertua saya Ir. Bengkas Tampubolon (Alm) dan Ny. Norma Rosintan Siti Bonur Sitorus yang telah mendukung, membimbing, menyemangati dan menasihati agar kuat dalam menjalani pendidikan, saya ucapkan terima kasih yang setulus-tulusnya. Semoga Allah memberikan kesehatan dan kebahagiaan kepada orang tua yang sangat saya cintai dan sayangi.

Kepada istriku tercinta drg. Marsintha Lolita Margaretha Tampubolon dan anak-anakku tercinta Amanda Naomi L. Putri Panggabean dan Nadine L. Putri Panggabean, terima kasih atas kesabaran, ketabahan, pengorbanan dan dukungan yang telah diberikan selama ini. Semoga apa yang kita capai dapat memberikan kebahagiaan dan kesejahteraan bagi kita dan diberkati Tuhan.

Kepada saudara-saudaraku Indra Ardie Surya, S.Si, M.Si., Ir. Dwieka Trimulya Pisces Nuralam Hakim yang telah banyak membantu memberi semangat dan dorongan selama pendidikan, terima kasihku yang tak terhingga untuk segalanya.

Kepada semua pihak baik perorangan maupun instansi yang tidak mungkin kami ucapkan satu persatu yang telah membantu kami dalam menyelesaikan pendidikan spesialis ini, kami ucapkan banyak terima kasih

Akhirnya izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas kesalahan dan kekurangan selama mengikuti pendidikan ini, semoga segala bantuan, dorongan dan petunjuk yang diberikan kepada penulis selama mengikuti pendidikan kiranya mendapat balasan yang berlipat ganda dari Tuhan Yang Maha Esa yang maha pengasih, maha pemurah dan maha penyayang.

Medan, Januari 2012 Penulis

DAFTAR ISI

Halaman

Abstrak... i

Abstract... ii

Kata Pengantar... iii

Daftar Isi... vii

Daftar Tabel... vii

Daftar Gambar... ix

Daftar Singkatan... x

Daftar Lampiran... xii

BAB I PENDAHULUAN... 1

1.1 Latar Belakang... 1

1.2 Perumusan Masalah... 2

1.3 Hipotesis... 3

1.4 Tujuan Penelitian... 3

1.5 Manfaat Penelitian... 4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA. ... 5

2.1. Trombosit... 5

2.2. Stroke Iskemik... 9

2.3. Asam Asetil Salisilat (Aspirin)... 12

2.4. Tes Agregasi Trombosit... 14

BAB III KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL ... 16

3.1. Kerangka Konsep... 16

3.2. Definisi Operasional ...16

BAB IV METODE PENELITIAN....………... 17

4.1 Desain penelitian...………….…... 17

4.2 Waktu dan tempat penelitian………... 17

4.3 Subjek Penelitian……….. 17

4.4 Kriteria Inklusi………..……….…... 17

4.5 Kriteria Eksklusi………... 17

4.6 Besar Sampel………... 18

4.7 Cara Kerja...………. 18

4.8 Ethical clearance dan informed consent…………...……….... 19

4.9 Kerangka operasional………... 20

BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN…………... 21

5.1. Hasil Penelitian... 21

5.2. Pembahasan ... 22

BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN... 28

6.1 Kesimpulan... 30

6.2 Saran... 30

DAFTAR TABEL

Halaman Tabel 1. Data karakteristik dasar kelompok stroke iskemik kasus baru .... 21 Tabel 2. Efek terapi aspirin terhadap agregasi trombosit ... 22

DAFTAR GAMBAR

Halaman Gambar 2.1. Fungsi Trombosit ... 6 Gambar 2.2. Reaksi Biokimiawi dalam Sel Trombosit ... 7

DAFTAR SINGKATAN

ACCP : American College of Chest Physician

ADP : Adenosine Diphosphate

AHA : American Heart Association

AMP : Adenosine Monophosphate

ASA : Acetyl Salicylic Acid

ASA : American Stroke Association

ATP : Adenosine Triphosphate

aPTT : Activated Partial Thromboplastin Time

BB : Berat Badan

BM : Berat Molekul

cAMP : Cyclic Adenosine Monophosphate

CT-Scan : Computed Tomography Scan

Depkes RI : Departemen Kesehatan Republik Indonesia

Dkk : dan kawan-kawan

DM : Diabetes Mellitus

GP : Glikoprotein

HDL : High Density Lipoprotein

IMT : Indeks Massa Tubuh

KGD : Kadar Gula Darah

HDL : High Density Lipoprotein

LDL : Low Density Lipoprotein

m : Meter

mg : Miligram

mmHg : Millimeter air raksa

MRI : Magnetic Resonance Imaging

n : Jumlah subjek penelitian

p : Tingkat kemaknaan

PDGF : Platelet Derived Growth Factor

PF 3 : Platelet Factor 3

PGI2 : Prostaglandin Inhibitor 2

PRP : Platelet Rich Plasma

PT : Protrombin Time

SD : Standar Deviasi

SGOT : Serum Glutamic Oksaloasetat Transaminase

SGPT : Serum Glutamic PiruvatTransaminase

TB : Tinggi Badan

TDD : Tekanan Darah diastolik

TDS : Tekanan Darah sistolik

TG : Trigliserida

TIA : Transient Ischemic Attack

vWF : von Willebrand Factor

WHO : World Heath Organization

Zα : deviat baku normal untuk α

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

LAMPIRAN 1. Lembar Informasi Subjek Penelitian ... 35

LAMPIRAN 2. Lembar Persetujuan Subjek Penelitian ... 36

LAMPIRAN 3. Lembar Persetujuan Komite Etik Penelitian ... 37

LAMPIRAN 4. Master Tabel Hasil Penelitian ... 38

LAMPIRAN 5. Uji Statistik ... 42

Abstrak

“Efek Pemberian Asam Asetil Salisilat (Aspirin) Dosis 80 mg terhadap Hiperagregasi Trombosit pada Pasien Stroke Iskemik Kasus Baru”

Trio Adoratee L. Putra*, Dairion Gatot*, Yuneldi Anwar**, *Divisi Hematologi Onkologi Medik Departemen Ilmu Penyakit Dalam

**Departemen Neurologi

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara RSUP.H.Adam Malik Medan

Latar Belakang

Agregasi trombosit adalah penting dalam patogenesis dari stroke iskemik akut. Trombosit yang berasal dari pasien-pasien stroke mengalami hiperagregasi sebagai respon terhadap agonist pada fase akut. Asam asetil salisilat (aspirin) telah digunakan secara luas untuk menghambat agregasi trombosit, prevensi sekunder stroke iskemik dan kejadian vaskuler lainnya. Meskipun aspirin dosis rendah dianggap aman dan efektif, obat tersebut memiliki manfaat yang terbatas karena hanya menurunkan 25-30% kejadian stroke iskemik. Tes fungsi trombosit adalah efektif untuk mengukur efek aspirin.

Tujuan :

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efektifitas aspirin dosis rendah sebagai obat anti agregasi trombosit pada pasien stroke iskemik kasus baru

Bahan dan Cara :

Penelitian eksperimental dari 13 pasien stroke iskemik kasus baru dan menggunakan aspirin 80 mg/hari selama kira-kira 4 minggu. Agregasi trombosit dievaluasi sebelum dan sesudah minum aspirin menggunakan Chronolog Helena

AggRam dengan ADP 1,5 dan 10 secara berturut-turut.

Hasil :

Dari total 23 subjek penelitian dengan stroke iskemik akut dan hiperagregasi trombosit. Hanya 13 subjek (9 orang laki-laki dan 4 orang perempuan) yang menyelesaikan tes agregasi trombosit setelah meminum aspirin dengan dosis 80 mg selama kira-kira 4 minggu. Sepuluh orang subjek dikeluarkan dari penelitian karena meninggal (4 orang) dan hilang dari follow up (6 orang). Tiga dari tiga belas pasien tampak mengalami penurunan respon dengan terapi aspirin, sisanya 10 pasien tak tampak penurunan respon agregasi trombosit. Setelah terapi aspirin dosis rendah, respon agregasi trombosit tidak mengalami penurunan dengan agonis ADP 1.0 dan ADP 10.0, tetapi hampir mendekati bermakna dengan ADP 5.0 (p = 0,057).

Kesimpulan :

Asam asetil salisilat 80 mg sehari adalah tidak efektif dalam menurunkan agregasi trombosit pada pasien stroke kasus baru, dan dibutuhkan evaluasi lebih lanjut dengan dosis yang lebih dari 80 mg.

Abstract

The Effect of 80 mg Acetyl Salicylic Acid (Aspirin) to Platelet Hyperaggregation in Recent Ischemic Stroke Patients Trio Adoratee L. Putra*, Dairion Gatot*, Yuneldi Anwar**

*Division of Hematology Oncology Medic,Department of Internal Medicine ** Department of Neurology

Faculty of Medicine University of Sumatera Utara H. Adam Malik General Hospital Medan

Background

Platelet aggregation is critical in the pathogenesis of acute ischemic stroke. Platelets derived from stroke patients were more hyperaggregable in response to agonist in the acute phase. Acetyl salicylic acid (aspirin) is most widely used to inhibit platelet aggregation in secondary prevention of ischemic stroke and other vascular event. Although low dose aspirin is considered safe and effective, it has limited efficacy with 25-30% a risk reduction for ischemic stroke. Platelet function test are effective in measuring aspirin effect.

Objective :

The purpose of this study was to assess the effectiveness of low dose aspirin as antiplatelet agent in recent ischemic stroke.

Materials and Methods :

An experimental study of 13 patients with recent ischemic stroke taking aspirin 80 mg/day for 4 weeks. Platelet aggregation level was evaluated before and after 4 weeks of aspirin consumption using Chronolog Helena Aggram with ADP 1.0, 5.0, 10.0 respectively.

Result:

Total of 23 patients had acute ischemic stroke and hyperaggregation response to three ADP, only 13 patients completed the study (9 men and 4 women) from February-December 2011 in Stroke Unit Department of Neurology. Only ten patients were excluded from this study (4 patients passed away and 6 patients loss of follow up). Only 3 patients had reduced response with aspirin therapy and 10 patients unresponsed. After approximately 4 weeks of low dose aspirin therapy, platelet aggregation responses were not reduced with agonist ADP 1.0 and ADP 10.0, but near significant with ADP 5.0 (p = 0,057).

Conclusion :

Acetyl salicylic acid (aspirin) 80 mg daily was effective in reducing platelet aggregation in recent ischemic stroke and future research is needed to determine the effectiveness aspirin with dose over 80 mg/day.

BAB I PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Stroke masih merupakan penyebab utama mortalitas dan morbiditas jangka panjang di seluruh dunia. Di Amerika Serikat kira-kira 795.000 orang setiap tahun mengalami stroke kasus baru atau stroke rekuren, hampir 600.000 orang merupakan serangan pertama dan 185.000 orang merupakan kejadian ulangan. Data mortalitas pada tahun 2006 mengindikasikan bahwa stroke diperkirakan 1 dari 18 kematian yang terjadi di Amerika Serikat. Insidens dari serangan iskemik sepintas di Amerika Serikat diperkirakan 200.000-500.000 orang per tahun. Risiko rekuren setelah serangan iskemik sepintas (TIA) atau stroke iskemik berkisar 5-20% per tahun. Risiko yang paling tinggi terjadi dalam beberapa hari pertama setelah kejadian awal.(1)

Di Indonesia, prevalensi yang benar dari serangan iskemik sepintas (TIA) atau stroke iskemik sulit untuk diketahui karena sebagian besar pasien yang mengalami serangan tidak melaporkannya ke penyedia pelayanan kesehatan. (2)

Di Indonesia masih belum terdapat epidemiologi tentang insidensi dan prevalensi penderita stroke secara nasional. Dari beberapa data penelitian yang minim pada populasi masyarakat dilaporkan angka prevalensi penyakit stroke pada daerah urban sekitar 0,5% dan angka insidensi penyakit stroke pada daerah rural sekitar 50/100.000 penduduk. Sedangkan data dari survei Kesehatan Rumah Tangga (1995) Depkes RI, menunjukkan bahwa penyakit vaskular merupakan penyebab kematian pertama di Indonesia.(3)

Stroke adalah tanda klinis yang berkembang cepat akibat gangguan otak fokal atau global dengan gejala-gejala yang belangsung cepat selama 24 jam atau lebih dan dapat menyebabkan kematian tanpa adanya penyebab lain yang jelas selain vaskular.(4) Stroke diklasifikasikan dalam 2 tipe utama yaitu stroke iskemik dan stroke hemoragik. Kira-kira 80% stroke disebabkan oleh stroke iskemik dan 20% disebabkan oleh stroke hemoragik.(5)

Stroke iskemik dapat disebabkan oleh tiga macam mekanisme yaitu trombosis, emboli dan pengurangan perfusi sistemik. (5)

Berdasarkan triad of Virchow’s terdapat tiga faktor yang berperanan dalam patofisiologi trombosis yaitu kelainan dinding pembuluh darah, perubahan aliran darah dan perubahan daya beku darah. Ketiga faktor tersebut saling berkaitan, tetapi besarnya peranan masing-masing faktor tidak sama.(6)

Banyak peneliti melaporkan bahwa penyumbatan pembuluh darah otak dan jantung sering terjadi akibat hiperaktivitas fungsi trombosit. Hal ini terlihat pada trombus arteri yang lebih banyak mengandung trombosit daripada fibrin. Hiperaktivitas trombosit dapat meningkatkan agregasi trombosit yang menimbulkan trombosis, akibatnya pembuluh darah menjadi tersumbat.(6)

Satu studi yang dilakukan oleh Suzanne Fateh-Moghadam (2007) terhadap pasien stroke iskemik akut dengan usia rata-rata 62,3 ± 13,91 tahun (68 perempuan, 49,3% ) dan 40 subjek kontrol yang sehat dengan usia rata-rata 38 ± 11,7 tahun (16 perempuan, 40%). Pasien dengan penyakit yang mempengaruhi fungsi trombosit dikeluarkan pada penelitian ini. Faktor-faktor resiko seperti hipertensi, hiperkolesterol, perokok aktif dan diabetes memiliki distribusi yang sama antara pasien yang stroke dan serangan iskemik sepintas (TIA). Lekosit dan jumlah trombosit adalah sangat bermakna pada grup pasien stroke dibandingkan grup pasien TIA. Agregasi trombosit dengan agonis trombosit ADP, asam arakidonat dan epinefrin meningkat bermakna pada pasien stroke dibandingkan grup TIA.(7)

Pemeriksaan agregasi trombosit dapat dikerjakan dengan bermacam-macam cara, tetapi yang paling sering dikerjakan adalah dengan cara turbidimetrik menurut Born yang didasarkan pada perubahan transmisi cahaya. Hasil pemeriksaan agregasi trombosit disajikan dalam bentuk kurva yang menggambarkan perubahan transmisi cahaya. Penilaian hasil dapat dilakukan dengan menganalisis bentuk kurva agregasi trombosit yaitu dengan menghitung persentasi transmisi cahaya maksimal. Hasil pemeriksaan agregasi trombosit tergantung pada jenis dan kadar agonis.(8)

Terapi anti trombosit seperti asam asetil salisilat (aspirin) merupakan pilihan pengobatan pertama untuk stroke iskemik akut dan pencegahan sekunder jangka panjang pada pasien-pasien dengan stroke iskemik atau serangan iskemik sepintas.

Cara untuk mengetahui efektivitas terapi aspirin adalah dengan menilai fungsi trombosit. Penelitian secara cross over study yang dilakukan oleh Refli Hasan pada tahun 1998 yang menilai kemampuan anti agregasi trombosit aspirin antara dosis 80 mg dan dosis 320 mg pada penderita penyakit jantung koroner yang berobat jalan di poliklinik kardiologi RSU. Pirngadi Medan.(8) Demikian juga studi yang dilakukan oleh Juliani Dewi dkk yang meneliti hubungan persentase agregasi trombosit dengan lamanya komsumsi aspirin pada penderita aterosklerosis di Poli Jantung RSU dr. Saiful Anwar Malang.(9) Sampai saat ini belum ada penelitian di Indonesia mengenai agregasi trombosit pada pasien-pasien stroke setelah pemberian aspirin. Oleh karena itu penulis berminat untuk melakukan sebuah penelitian mengenai efek pemberian aspirin terhadap agregasi trombosit pada pasien stroke iskemik kasus baru.

1.2. Perumusan Masalah

Berdasarkan uraian dari latar belakang yang telah disebutkan di atas, maka dapat dirumuskan masalah : apakah terjadi penurunan agregasi trombosit pada stroke iskemik kasus baru yang telah diberikan asam asetil salisilat (aspirin).

1.3. Hipotesis

Terdapat penurunan agregasi trombosit pada stroke iskemik kasus baru yang telah diberikan asam asetil salisilat (aspirin).

1.4. Tujuan Penelitian

Untuk mengetahui efektifitas aspirin dosis 80 mg sebagai anti agregasi trombosit pada stroke iskemik kasus baru di Medan

1.5. Manfaat Penelitian

• Dengan dilakukannya penelitian agregasi trombosit pada stroke iskemik yang telah diberikan anti agregasi maka diharapkan dapat berguna bagi perkembangan ilmu pengetahuan.

• Dengan mengetahui agregasi trombosit pada stroke iskemik yang telah diberikan anti agregasi maka dapat digunakan sebagai pedoman untuk menilai kegagalan terapi aspirin.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Trombosit

Trombosit adalah sel darah tak berinti yang berasal dari sitoplasma megakariosit. Hitung trombosit antara 150-400 X 10 9/ltr, sedangkan umur trombosit berkisar antara 7-10 hari. Sel ini memegang peranan penting pada hemostasis karena trombosit membentuk sumbat hemostatik untuk menutup luka. Pembentukan sumbat hemostatik terjadi melalui beberapa tahap yaitu adhesi trombosit, agregrasi trombosit dan reaksi pelepasan.(6,9,10)

Dalam keadaan tidak teraktivasi, trombosit berbentuk cakram bikonveks dengan diameter 2-4 µm dan volumenya 7-8 fl. Selubung eksternal trombosit lebih tebal dan padat dari sel dan banyak mengandung glikoprotein yang berfungsi sebagai reseptor. Glikoprotein I dan V adalah reseptor untuk trombin, glikoprotein Ib merupakan reseptor untuk faktor Von Willebrand sedangkan glikoprotein II b dan III a adalah reseptor untuk fibrinogen.(6,10,12)

Secara ultrastruktur trombosit dapat dibagi atas zona perifer, zona sol gel dan zona organella. Zona perifer terdiri atas glikokalik, suatu membran ekstra yang terletak di bagian paling luar; di dalamnya terdapat membran plasma dan lebih dalam lagi terdapat sistem kanal terbuka. Zona sol gel terdiri atas mikrotubulus, mikrofilamen, sistem tubulus padat (berisi nukleotida adenin dan kalsium). Selain itu juga terdapat trombostenin, suatu protein penting untuk fungsi kontraktil. Zona organella terdiri atas granula

padat, mitokondria, granula α dan organella (lisosom dan retikulum

endoplasmik). Granula padat berisi dan melepaskan nukleotida adenin,

serotonin, katekolamin dan faktor trombosit. Sedangkan granula α berisi dan

melepaskan fibrinogen, PDGF (platelet-derived growth factor), enzim lisosom. Terdapat 7 faktor trombosit (platelet factor) yang telah diidentifikasi dan diketahui ciri-cirinya. Dua diantaranya dianggap penting yakni PF3 dan PF4. (6,11,13)

Agregrasi trombosit adalah perlekatan antara sesama trombosit. Dalam keadaan tidak aktif, trombosit tidak mudah melekat karena glikoprotein pada permukaan trombosit mengandung molekul sialic acid

yang mengakibatkan permukaan trombosit bermuatan negatif sehingga trombosit saling tolak menolak.(17)

Fungsi utama trombosit adalah pembentukan sumbat mekanik selama respons hemostasis normal terhadap cedera vaskular. Tanpa trombosit, dapat terjadi kebocoran darah spontan melalui pembuluh darah kecil. Reaksi trombosit berupa adhesi, sekresi, agregasi, dan fusi serta aktivitas prokoagulannya sangat penting untuk fungsinya.(6,13,17)

Setelah terjadi adhesi trombosit, selanjutnya akan dilepas ADP. Proses ini bersifat reversibel, yang terlihat sebagai gelombang pertama pada tes agregasi trombosit. Bila konsentrasi ADP makin meningkat, terjadilah agregasi trombosit. Selain ADP, juga dilepas serotonin, yang menyebabkan vasokonstriksi, sehingga memberi kesempatan untuk menyiapkan pembentukan sumbat hemostatik primer, yang terdiri atas trombosit dan fibrin. Pada kondisi dimana kadar ADP mencapai titik kritis, terjadilah pengaktifan membran fosfolipid (PF3), yang bersifat ireversibel dan tampak

sebagai gelombang kedua dalam grafik tes agregasi trombosit. Membran fosfolipid ini memfasilitasi pembentukan kompleks protein koagulasi yang terjadi secara berurutan. (3,13,17)

AMP siklik merupakan modulator kunci fungsi trombosit. Peranan dari senyawa ini adalah menggabungkan protein yang tergantung AMP siklik, untuk membentuk aktivitas kinase. Kinase sendiri berfungsi untuk fosforilasi protein reseptor, yang akhirnya mengikat kalsium. Apabila kalsium dalam sel trombosit terikat, trombosit bersifat hipoagregrasi. Epinefrin, trombin, kolagen dan serotonin menghambat enzim adenilat siklase, yang bertanggungjawab untuk konversi ATP menjadi AMP siklik. Hambatan ini mengakibatkan penurunan konsentrasi kinase, penurunan fosforilase protein reseptor, peningkatan ion kalsium, yang akhirnya berakibat hiperagregrasi trombosit.(17)

Enzim yang bertanggung jawab mengubah AMP siklik menjadi bentuk inaktif adalah fosfodiesterase. Enzim ini dapat dihambat oleh obat antitrombosit dipiridamol sehingga AMP siklik, kinase dan protein reseptor yang telah mengalami fosforilase meningkat dan akibatnya kalsium dalam trombosit akan terikat sehingga trombosit menjadi hipoaktif.(17)

Gambar 2.2. Reaksi biokimiawi dalam sel trombosit (17)

Pemajanan kolagen atau kerja trombin menyebabkan sekresi isi granula trombosit, yang meliputi ADP, serotonin, fibrinogen, enzim

Kolagen dan trombin mengaktifkan sintesis prostaglandin trombosit. Terjadi pelepasan diasilgliserol (yang mengaktifkan fosforilasi protein melalui protein kinase C) dan inositol trifosfat (yang menyebabkan pelepasan ion kalsium intrasel) dari membran, yang menyebabkan pembentukan suatu senyawa yang labil yaitu tromboksan A2, yang menurunkan kadar adenosin

monofosfat siklik (cAMP) dalam trombosit serta mencetuskan reaksi pelepasan. Tromboksan A2 tidak hanya memperkuat agregasi trombosit,

tetapi juga mempunyai aktivitas vasokonstriksi yang kuat. Reaksi pelepasan dihambat oleh zat-zat yang meningkatkan kadar cAMP trombosit. Salah satu zat yang berfungsi demikian adalah prostasiklin (PGI2) yang disintesis

oleh sel endotel vaskular. Prostasiklin merupakan inhibitor agregasi trombosit yang kuat dan mencegah deposisi trombosit pada endotel vaskular normal.(6,14,17)

ADP dan tromboksan A2 yang dilepaskan menyebabkan makin banyak

trombosit yang beragregasi pada tempat cedera vaskular. ADP menyebabkan trombosit membengkak dan mendorong membran trombosit pada trombosit yang berdekatan untuk melekat satu sama lain. Bersamaan dengan itu, terjadi reaksi pelepasan lebih lanjut yang melepaskan lebih banyak ADP dan tromboksan A2 yang menyebabkan agregasi trombosit

sekunder. Proses umpan balik positif ini menyebabkan terbentuknya massa trombosit yang cukup besar untuk menyumbat daerah kerusakan endotel.(16)

Setelah agregasi trombosit dan pelepasan tersebut, fosfolipid membran yang terpajan (faktor trombosit, platelet faktor 3) tersedia untuk dua jenis reaksi dalam kaskade koagulasi, yang bergantung pada ion kalsium. Reaksi pertama (tenase) melibatkan faktor IXa, VIIIa, dan X dalam pembentukan faktor Xa. Reaksi kedua (protrombinase) menghasilkan pembentukan trombin dari interaksi faktor Xa, Va, dan protrombin (II). Permukaan fosfolipid membentuk cetakan yang ideal untuk konsentrasi dan orientasi protein-protein tersebut yang penting.(3,6,17)

Konsentrasi ADP yang tinggi, enzim yang dilepaskan selama reaksi pelepasan, dan protein kontraktil trombosit menyebabkan fusi yang irreversibel pada trombosit-trombosit yang beragregasi pada lokasi cedera

vaskular. Trombin juga mendorong terjadinya fusi trombosit, dan pembentukan fibrin memperkuat stabilitas sumbat trombosit yang terbentuk.(3,6,16)

Platelet Derived Growth Factor (PDGF) yang ditemukan dalam

granula spesifik merangsang sel-sel otot polos vaskular untuk memperbanyak diri, dan ini dapat mempercepat penyembuhan vaskular setelah cedera.

Plak aterotrombotik yang terjadi pada pembuluh darah dapat lisis akibat mekanisme fibrinotik pada dinding arteri dan darah yang menyebabkan terbentuknya emboli, yang akan menyumbat arteri yang lebih kecil, distal dari pembuluh darah tersebut. Trombus dalam pembuluh darah juga dapat timbul akibat kerusakan endotel, sehingga plak menjadi tidak stabil dan membetuk emboli. Emboli tersebut mengandung endapan kolesterol, agregasi trombosit dan fibrin. Emboli akan lisis, pecah atau tetap utuh dan menyumbat pembuluh darah sebelah distal, tergantung pada ukuran, komposisi, konsistensi dan umur plak tersebut, dan juga tergantung pada pola dan kecepatan aliran darah.(3) Sumbatan pembuluh darah tersebut bila timbul di pembuluh darah otak akan menyebabkan stroke iskemik, dan bila timbul di jantung dapat menimbulkan sindroma koroner akut, sedangkan bila timbul di daerah ekstermitas menimbulkan penyakit arteri perifer.

2.2. Stroke Iskemik

Stroke iskemik didefinisikan sebagai sekumpulan tanda klinik yang berkembang oleh sebab vaskular. Gejala ini berlangsung 24 jam atau lebih, pada umumnya terjadi akibat berkurangnya aliran darah ke otak, yang menyebabkan cacat atau kematian. Stroke jenis ini memiliki ciri khas onset defisit neurologis setempat yang tiba-tiba. Beberapa pasien mengalami perkembangan gejala yang bertahap. Defisit neurologis yang lazim ditemukan meliputi dysphasia, dysarthria, hemianopia, hemiparesis, ataxia, dan sensory loss. Gejala dan tandanya biasanya satu sisi (unilateral).(22)

Iskemia jaringan otak biasanya disebabkan oklusi mendadak pada arteri di daerah otak (biasanya arteri vertebrobasilar) bila ada ruptur plak

yang kemudian akan mengaktivasi sistem pembekuan. Interaksi antara ateroma dengan bekuan akan mengisi lumen arteri sehingga aliran darah mendadak tertutup.

Aterosklerosis berhubungan erat dengan banyak faktor risiko. Stroke dapat dicegah dengan memanipulasi faktor-faktor resikonya. Faktor resiko stroke ada yang tidak dapat diubah, tetapi ada yang dapat dimodifikasi dengan perubahan gaya hidup atau secara medik. Menurut Sacco 1997, Goldstein 2001, faktor-faktor risiko pada stroke adalah hipertensi, penyakit jantung, diabetes mellitus, peningkatan viskositas darah, riwayat stroke sebelumnya, peningkatan kadar lemak, merokok, obesitas, kurang aktivitas dan usia lanjut. (3,4,6,22-27)

Stroke iskemik (stroke non-hemoragik, infark otak, penyumbatan) dapat terjadi berdasarkan 3 mekanisme yaitu trombosis serebri, emboli serebri dan pengurangan perfusi sistemik umum.(4,5,21)

Stroke iskemik merupakan penyakit yang progresif dengan berbagai macam tampilan klinis, dari yang ringan hingga yang berat. Gambaran klinis stroke iskemik dapat berupa kelemahan anggota tubuh (jarang pada kedua sisi), hiperrefleksia anggota tubuh, kelemahan otot-otot wajah,

dysarthria, dysfagia, peningkatan reflex muntah, diplopia, nystagmus,

kelemahan otot mata, dan penurunan kesadaran.(22)

Diagnosis stroke dibuat berdasarkan gejala klinis dan pemeriksaan radiologis (CT Scan/MRI). Pemeriksaan laboratorium berperan dalam menyingkirkan gangguan neurologis lain, mendeteksi penyebab stroke dan menemukan keadaan komorbid.

1. Pemeriksaan radiologis a. CT-Scan

Pada kasus stroke, CT-Scan dapat menentukan dan memisahkan antara jaringan otak yang infark dan daerah penumbra. Selain itu, alat ini bagus juga untuk menilai kalsifikasi jaringan. Berdasarkan beberapa studi terakhir, CT-Scan dapat mendeteksi lebih dari 90% kasus stroke iskemik, dan menjadi baku emas dalam diagnosis stroke.

b. Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Secara umum lebih sensitif dibandingkan CT-Scan. MRI juga dapat digunakan pada kompresi spinal. Kelemahan alat ini adalah tidak dapat mendeteksi adanya emboli paru, udara bebas dalam peritoneum dan fraktur. Kelemahan lainnya adalah prosedur pemeriksaan yang lebih rumit dan lebih lama, hanya sedikit sekali rumah sakit yang mempunyai, harga pemeriksaan yang sangat mahal serta tidak dapat dipakai pada pasien yang memakai alat pacemaker jantung dan alat bantu pendengaran. 2. Pemeriksaan laboratorium

Pemeriksaan laboratorium yang dilakukan pada stroke akut meliputi beberapa parameter yaitu hematologi lengkap, kadar gula darah, elektrolit, ureum, kreatinin, profil lipid, enzim jantung, analisis gas darah, protrombin time (PT) dan activated partial thromboplastin

time (aPTT), kadar fibrinogen serta D-dimer. Polisitemia vera dan

trombositemia esensial merupakan kelainan darah yang dapat menyebabkan stroke. Polisitemia, nilai hematokrit yang tinggi menyebabkan hiperviskositas dan mempengaruhi darah otak. Trombositemia meningkatkan kemungkinan terjadinya agregasi dan terbentuknya trombus. Kadar glukosa darah untuk mendeteksi adanya hipoglikemia dan hiperglikemia dimana dapat dijumpai gejala neurologis. Pemeriksaan elektrolit bertujuan mendeteksi gangguan natrium, kalium, kalsium, fosfat dan magnesium yang semuanya dapat menyebabkan depresi susunan saraf pusat. Analisis gas darah perlu dilakukan untuk mendeteksi penyebab metabolik, hipoksia dan hiperkapnia. Profil lipid dan enzim jantung untuk menilai faktor resiko stroke. PT dan aPTT untuk menilai aktivitas koagulasi serta monitoring terapi. Sedangkan D-dimer diperiksa untuk mengetahui aktivitas fibrinolisis.(6,22)

2.3. Asam Asetil Salisilat (Aspirin)

Aspirin merupakan agen anti trombosit yang telah dievaluasi untuk pengobatan stroke iskemik akut. Aspirin bekerja dengan menghambat enzim siklooksigenase yang berperanan penting pada metabolisme asam arakhidonat. Hambatan pada enzim siklooksigenase ini terjadi pada sel trombosit maupun pada dinding pembuluh darah sehingga pembentukan prostasiklin (PGI2) dan tromboksan A2 akan terganggu. Mekanisme

penghambatan enzim siklooksigenase oleh aspirin terjadi secara asetilase. Karena aspirin menghambat pembentukan baik prostasiklin maupun tromboksan A2, maka aspirin mempunyai dua macam efek yang berlawanan

terhadap agregasi trombosit. Tetapi karena siklooksigenase trombosit lebih peka terhadap blokade aspirin dibandingkan siklooksigenase dinding pembuluh darah, maka pemberian aspirin pada dosis rendah akan menghambat siklooksigenase trombosit secara selektif sehingga menhambat pembentukan tromboksan A2 tetapi tidak atau kurang menghambat

siklooksigenase dinding pembuluh darah sehingga prostasiklin akan tetap terbentuk. Dengan demikian pada dosis rendah aspirin akan mempunyai efek antiagregrasi trombosit, sebaliknya pada dosis tinggi tidak hanya menghambat pembentukan tromboksan A2 tetapi juga menghambat

pembentukan prostasiklin sehingga tidak mempunyai efek antiagregasi. Oleh karena trombosit selama hidupnya mensinstesa sedikit protein, maka penghambatan pada enzim siklooksigenase berlangsung selama trombosit itu hidup. Jadi satu dosis tunggal terapeutik akan mengakibatkan kerusakan trombosit selama satu minggu.(28,29)

Selama beberapa dekade, terapi antiagregasi trombosit terfokus pada jalur tromboksan, dan jalur ini dihambat oleh aspirin. Dosis yang sering digunakan adalah 75-325 mg/hari, karena dosis ini dinilai cukup efektif dan mempunyai efek samping perdarahan yang lebih kecil dibandingkan dosis yang lebih tinggi.(30)

Dua uji klinis utama yang meneliti manfaat dan risiko dari aspirin dalam penanganan stroke iskemik akut yaitu (30,31) :

• Studi dari International Stroke Trial (IST), pasien yang menerima aspirin (300 mg) dalam 48 jam pertama dari onset gejala stroke iskemik akut mengalami penurunan bermakna rekurensi stroke iskemik dalam 14 hari (2,8 versus 3,9%) dan dalam hasil akhir stroke nonfatal atau kematian (11,3 versus 12,4%).

• Studi dari Chinese Acute Stroke Trial (CAST) terhadap 21.100 pasien yang dirandomisasi dengan 160 mg aspirin perhari atau plasebo, juga dalam 48 jam dari onset stroke iskemik akut. Pasien-pasien yang diberikan aspirin mengalami penurunan 14% mortalitas pada 4 minggu (3,3 versus 3,9%).(31)

Kedua studi di atas menggambarkan bahwa terapi aspirin pada stroke iskemik akut menyebabkan penurunan 11 stroke nonfatal atau kematian per 1000 pasien dalam minggu-minggu pertama tetapi menyebabkan 2 stroke hemoragik. Kemudian, kira-kira 9 stroke nonfatal atau kematian dicegah untuk setiap 1000 pasien yang diobati dini. (32)

Review Cochrane terhadap terapi anti trombosit untuk stroke iskemik akut mencakup 9 penelitian terhadap 41.399 pasien. Para peninjau resensi menyimpulkan bahwa terapi anti trombosit dengan aspirin, 160-300 mg yang diberikan secara oral (atau per rektum pada pasien yang tidak dapat menelan obat), dan dimulai dalam 48 jam dari onset stroke iskemik, menurunkan risiko stroke iskemik rekuren tanpa risiko komplikasi hemoragik dan meningkatkan hasil akhir jangka panjang. (32)

Menurut rekomendasi American Heart Association/American Stroke Association 2011 bahwa aspirin dengan dosis 75 mg/hari hingga 325 mg/hari dapat digunakan sebagai monoterapi dengan Level of evidence A,

Class I. Untuk pasien stroke iskemik yang sementara minum aspirin, tidak

terdapat bukti bahwa meningkatkan dosis aspirin memberikan manfaat tambahan.(30,33)

Pada studi BB Weksler dkk (1985) yang menilai efek aspirin 40 mg terhadap fungsi trombosit pada pasien-pasien iskemia serebral mendapatkan bahwa agregrasi trombosit menunjukkan respon penuh terhadap stimuli arakidonat, ADP, kolagen, epinefrin dan endoperoksidase. Rata-rata skor

agregrasi trombosit adalah 15,6 ± 2,5 dan setelah diberikan aspirin 40 mg/hari selama 7 hari, skor rata-rata turun menjadi 4,9 ± 1,1. Tidak ada perbedaan skor agregrasi trombosit antara laki-laki dan perempuan pada garis dasar studi dengan sesudah pemberian aspirin. (35)

Satu studi yang membandingkan aspirin dosis 300 mg/hari dan 1000 mg/hari pada pasien-pasien dengan iskemia cerebral. Hasil studi ini mengindikasikan bahwa dosis tinggi aspirin memberikan lebih banyak efek samping daripada dosis rendah. Tidak ada data yang menyakinkan bahwa dosis obat yang satu adalah lebih atau kurang efektif dari yang lainnya.(36)

Studi-studi yang ada menyokong penggunaan dosis aspirin sehari sebanyak 75-100 mg untuk pencegahan jangka panjang kejadian vaskular pada pasien yang beresiko tinggi. Sedangkan pada kasus yang membutuhkan efek antitrombotik yang segera (seperti pada sindroma koroner akut atau stroke iskemik akut) maka dosis pembebanan adalah 160-200 mg harus diberikan pada saat diagnosis untuk menjamin inhibisi yang cepat dan lengkap dari agregasi trombosit yang tergantung tromboksan.(37)

Aspirin jangka panjang setiap hari adalah bermanfaat dalam pencegahan terhadap kejadian vaskular serius dari stroke iskemik, penurunan angka rata-rata rekurensi dan meningkatkan survival. Efek antitrombosit dari aspirin bermanfaat dalam menurunkan mikroagregrat trombosit dan vasokonstriksi yang ditimbulkan oleh trombosit seperti tromboksan A2. Hal tersebut pada gilirannya akan meningkatkan aliran

darah ke mikrosirkulasi cerebral dan dengan demikian akan menurunkan jejas iskemik.(37)

2.4. Tes Agregasi Trombosit (Tes Fungsi Trombosit)

Proses agregasi adalah suatu proses yang menyebabkan trombosit saling melekat satu sama lain. Pemeriksaan agregasi trombosit berfungsi untuk mengevaluasi faal trombosit, terutama pada pasien dengan jumlah trombosit yang normal tetapi disertai dengan perdarahan atau pasien dengan trombosit normal dengan kecenderungan mengalami trombosis. Cara untuk mengetahui manfaat aspirin dalam pasien-pasien dengan stroke iskemik adalah dengan tes agregasi trombosit. Terdapat berbagai tes dalam

mengevaluasi inhibisi fungsi trombosit yang diinduksi oleh aspirin dan metodologinya yang berbeda meliputi classical platelet aggregometry,

whole blood agregometry, light scattering methods, The VerifyNow Assay,

Platelet Function Analyzer (PFA-100) pengukuran indirek tromboksan A2

meliputi serum tromboksan B2 TXB2 dan 11-dehidro-TXB2 dari urine.(38,40)

Salah satu tes yang dipakai dalam penelitian ini adalah classical

platelet aggregometry, mengevaluasi perubahan pancaran cahaya akibat

agregasi timbul pada plasma yang kaya akan trombosit (platelet-rich

plasma/PRP) yang timbul akibat stimulasi oleh agonis trombosit. Meskipun

tes ini telah digunakan selama lebih dari 40 tahun namun dapat memprediksi hasil akhir klinik pada pasien yang resisten aspirin, standarisasi yang rendah dan memerlukan manipulasi oleh tenaga laboratorium terlatih dalam penggunaannya.

Obat-obatan yang dapat mempengaruhi agregasi trombosit meliputi obat golongan anti inflamasi non steroid, aspirin, amitriptilin, chlorpromazine, chloroquine, cyprohepatadine, dextran, beta bloker, furosemide, heparin, sefalosporin, kortikosteroid, promethazine, ibuprofen, imipramine, clofibrate, antidepresan trisiklik dan berbagai suplemen diet seperti ginko biloba, panax ginseng. (39)

Nilai rujukan yang dipakai di RSCM dengan PACKS-4 dengan ADP 1.0 µM, ADP 2.5-5 µM, ADP 5.0 µM dan ADP 10.0 µM masing-masing adalah 3,4-31%, 22,4-100,8%, 54-108% secara berturut-turut. Riadi Wirawan yang meneliti nilai rujukan pemeriksaan agregasi trombosit dengan adenosin difosfat pada orang Indonesia dewasa normal di Jakarta dengan memakai alat Chrono-Log 490 menggunakan ADP 1,2,5 dan 10 µM berturut-turut 3-15%, 11-36%, 25-68% dan 49-84%, sedangkan nilai rujukan yang dipakai dalam penelitian ini dengan alat platelet aggregation

Aggram Helena di Laboratorium Hemostasis dan Trombosis Medan

menggunakan ADP 1, 5 dan 10 µM berturut-turut 10-20%, 60% dan 30-65%. (39)

BAB III

KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL

3.1. Kerangka Konsep

Berikut ini adalah kerangka konsep penelitian yang dikembangkan untuk menentukan pengaruh pemberian aspirin dosis 80 mg terhadap hiperagregasi trombosit pada pasien stroke iskemik kasus baru

3.2. Definisi Operasional

3.2.1. Asam asetil salisilat (Aspirin) adalah salah satu obat anti trombosit yang digunakan untuk pencegahan sekunder setelah iskemia serebral.

3.2.2. Hiperagregasi trombosit merupakan suatu fase dari trombosit yang mengalami peningkatan fungsi agregasi yang dinilai secara kualitas melalui pemeriksaan laboratorium dengan metode Born menggunakan Chronolog Helena AggRAM & Packs 4 dengan konsentrasi ADP 1.0, ADP 5.0, ADP 10.0 yang dinyatakan dalam persen.

3.2.3. Stroke iskemik adalah sekumpulan tanda klinik yang berkembang oleh sebab vaskular, berlangsung 24 jam atau lebih; pada umumnya terjadi akibat berkurangnya aliran darah ke otak, yang menyebabkan cacat atau kematian. Pada gambaran CT-Scan kepala, warna lebih

hypodense dibandingkan dengan otak normal.

Asam Asetil Salisilat (Aspirin)

Hiperagregasi trombosit

BAB IV

BAHAN DAN METODE

4.1. Desain Penelitian

Penelitian dilakukan dengan eksperimental. Pengambilan sampel dengan cara consecutive sampling, dimana jumlah sampel dibatasi minimal sesuai perkiraan jumlah sampel atau sampai batas waktu pengumpulan sampel yang ditetapkan.

4.2. Waktu dan Tempat Penelitian

Penelitian dilakukan mulai bulan Februari 2011 hingga tercapai jumlah sampel di Unit Stroke Departemen Neurologi RSUP H. Adam Malik.

4.3. Subjek Penelitian

Pasien-pasien stroke iskemik akut yang rawat inap di Departemen Neurologi RSUP H. Adam Malik.

4.4. Kriteria Inklusi :

a. Pasien dengan bukti klinik stroke iskemik (diperoleh melalui pemeriksaan CT Scan Kepala)

b. Laki-laki dan perempuan usia di atas 20 tahun

c. Pasien sebelumnya tidak mengkonsumsi obat-obatan yang dapat mempengaruhi agregasi trombosit (seperti aspirin, clopidogrel, dipiridamol, obat antiinflamasi non steroid)

4.5. Kriteria Eksklusi :

a. Pasien dengan stroke hemoragik b. Pasien yang alergi terhadap aspirin

c. Pasien dengan perdarahan saluran makanan

d. Pasien dengan penyakit yang mempengaruhi fungsi trombosit seperti penyakit hati, gagal ginjal kronik, gangguan hematologi, kanker. e. Menggunakan kontrasepsi hormonal atau antikoagulan oral f. Pasien yang tidak bersedia ikut serta hingga akhir penelitian g. Pasien yang kepatuhan minum obatnya rendah

h. Pasien yang meninggal sebelum dilakukan pemeriksaan tes agregasi trombosit post terapi aspirin

4.6. Besar Sampel

Perkiraan besar sampel :

Rumus yang digunakan : n = (Zα + Zβ) Sd 2 d

Dimana:

n = jumlah sampel.

Zα = nilai baku normal dari table Z yang besarnya tergantung pada nilai α yang ditentukan. Untuk α = 0,05 → Zα = 1,96.

Zβ = nilai baku normal dari table Z yang besarnya tergantung pada nilai β yang ditentukan. Untuk β = 0,10 → Zβ = 1,282. d = selisih rerata kedua kelompok yang bermakna = 1,0 Sd = standard deviasi adalah 1,1

Jumlah sampel yang dibutuhkan: (1,96 +1,282) 1,1 2

1,0 n = 13

4.7. Cara Kerja

a. Pasien stroke akut di Unit Stroke Departemen Neurologi RSUP H. Adam Malik dilakukan anamnesis (usia, jenis kelamin dan faktor risiko), pemeriksaan fisis (berat badan, tinggi badan, tekanan darah), pemeriksaan laboratorium (darah rutin, kadar gula darah adrandom, kolesterol total, trigliserida, kolesterol HDL, kolesterol LDL, ureum, creatinin, SGOT dan SGPT.

b. Dilakukan pemeriksaan CT-Scan kepala merk Toshiba Asteion CT

System Model TSX 021B D1512241-Toshiba Corporation Japan pada

pasien stroke.

c. Pasien yang memenuhi kriteria inklusi menandatangai persetujuan

informed consent dan dilakukan evaluasi awal dan akhir pemeriksaan

agregasi trombosit setelah lengkap mendapatkan terapi aspirin 80 mg/hari selama kira-kira 4 minggu.

Bahan penelitian berupa 10 mL darah yang diambil dengan stasis minimal dari vena kubiti dan dimasukkan dalam tabung sitrat yang telah berisi 1 mL Na sitrat 3,2%. Darah yang diambil dalam keadaan puasa minimal 8-10 jam. Pemeriksaan agregasi trombosit dilakukan di Laboratorium Hemostasis dan Trombosis RSU Herna Medan. Bahan pemeriksaan harus diletakkan pada suhu ruangan (24-27oC) dan diuji tidak lebih dari 2 jam sejak pengambilan dan diteruskan sampai dengan 2 ½ jam.

4.8. Analisis data

Analisis data dilakukan dengan menggunakan perhitungan statistik

SPSS 15.0 for windows. Untuk melihat perbandingan agregasi trombosit

pada pasien stroke yang telah diberikan anti agregasi trombosit digunakan uji t berpasangan bila data yang diamati berdistribusi normal. Sebaliknya jika tidak berdistribusi normal digunakan Wilcoxon rank sum test yang digambarkan dengan mean ± SD. Dikatakan bermakna apabila p < 0,05. 4.9. Ethical Clearence dan informed consent

Ethical clearence (izin untuk melakukan penelitian) diperoleh dari

Komite Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang ditanda tangani oleh Prof. Dr. Sutomo Kasiman, Sp.PD, Sp.JP (K) pada tanggal 20 April 2011 dengan nomor 102/KOMET/FK USU/2011.

Informed consent diminta secara tertulis dari subjek penelitian yang

bersedia untuk ikut dalam penelitian setelah mendapatkan penjelasan mengenai maksud dan tujuan penelitian ini.

4.10. Kerangka Operasional

CT-Scan otak

Hiperagregasi trombosit

Stroke iskemik Akut Stroke hemoragik

Test agregasi trombosit Test agregasi trombosit

Terapi agregasi trombosit (aspilet ≥ 4 minggu)

Pasien stroke Departemen Neurologi RSUP H. Adam Malik

Tidak ada penurunan agregasi trombosit Penurunan agregasi trombosit

BAB V

HASIL DAN PEMBAHASAN

5.1. Hasil Penelitian

Selama periode seleksi penelitian (Februari s/d Desember 2011) di Departemen Neurologi RS. H. Adam Malik Medan diperoleh 23 subjek penelitian dengan stroke iskemik akut dan hiperagregasi trombosit. Hanya 13 subjek (9 orang laki-laki dan 4 orang perempuan) yang menyelesaikan lengkap tes agregasi trombosit setelah meminum aspirin dengan dosis 80 mg selama kira-kira 4 minggu, 3 orang dengan riwayat diabetes mellitus tipe 2 (23%) dan 11 orang dengan riwayat hipertensi (84,6%), 3 orang dengan obesitas (23%). Sepuluh orang subjek yang dikeluarkan dari penelitian karena meninggal (4 orang) dan hilang dari follow up (6 orang). Tiga dari tiga belas pasien tampak mengalami penurunan respon dengan terapi aspirin, sisanya 10 pasien tak tampak penurunan respon agregasi trombosit.

Tabel 1. Data karakteristik dasar kelompok stroke iskemik kasus baru

Karakteristik Stroke Iskemik Kasus Baru

(Mean ± SD)

Jumlah 13

Usia (tahun) 59,92 ± 19,42

BB (kg) 58,92 ± 10,04

TB (mtr) 1,61 ± 0,34

IMT (kg/m2) 22,56 ± 3,34

TDS (mmHg) 166,15 ± 25,67

TDD (mmHg) 93,85 ± 13,25

KGD (mg/dl) 149,90 ± 87,66

Kolesterol Total (mg/dl) 169 ± 34,35 Trigliserida (mg/dl) 105,08 ± 30,08 Kolesterol HDL (mg/dl) 33,15 ± 7,83 Lama Minum ASA (hari) 38,69 ± 5,44

Semua parameter karakteristik dasar yang diperoleh dengan uji Kolomogorov-Smirnov memiliki sebaran dara yang terdistribusi normal. Untuk mengetahui perbandingan agregasi trombosit awal dan akhir selama kira-kira 4 minggu digunakan uji t berpasangan dan diperoleh hasil tidak ditemukan perbedaan bermakna pada nilai agregasi trombosit dengan agonis ADP 1.0 dan ADP 10.0 dan hampir bermakna pada agonis ADP 5.0.

Tabel 2. Efek Terapi Aspirin terhadap Agregasi Trombosit

ADP Awal

(mean ± SD)

Akhir (mean ± SD)

P

ADP 1.0 21,56 ± 9,09 22,92 ± 15,38 0,678 ADP 5.0 72,56 ± 12,42 61,10 ± 21,90 0,057 ADP 10.0 75,04 ± 13,62 68,95 ± 17,00 0,301

4.2. Pembahasan

Aterosklerosis merupakan penyebab utama gangguan serebrovaskuler dan menyebabkan peradangan kronik yang berinteraksi dengan faktor-faktor risiko metabolik untuk memulai, memperbanyak dan mengaktifkan lesi vaskuler. Trombosis arterial merupakan komplikasi akut yang berkembang pada permukaan plak ateroma yang mengalami ruptur atau sebagai konsekuensi jejas di endotel pembuluh darah sehingga timbul stroke iskemik atau infark miokard. Trombosit merupakan komponen penting hemostasis yang akan memulai proses fisiologik untuk menghentikan perdarahan seperti yang telah disebutkan di atas. Kemampuan trombosit untuk berpartisipasi dalam hemostasis normal dan aterotrombosis tergantung pada daya melekat dan kapasitasnya untuk teraktivasi secara cepat sebagai respon terhadapa berbagai stimuli. Sejumlah studi menunjukkan bahwa trombosit teraktivasi pada fase akut dari stroke iskemik.(41) Akan tetapi pengaruh peningkatan aktivasi trombosit pada stroke iskemik akut dengan terapi anti trombotik seperti aspirin tunggal maupun kombinasi aspirin dengan anti trombotik lainnya hingga saat ini masih menjadi perdebatan.(44-55)

Manfaat dan keamanan aspirin telah dievaluasi pada beberapa populasi, mulai dari individu sehat dengan faktor risiko yang rendah hingga pasien-pasien dengan stroke iskemik akut atau infark miokard akut. Beberapa studi meta-analisis terhadap aspirin dan obat anti trombosit lainnya menurunkan risiko kejadian vaskuler (infark non fatal, stroke non fatal atau kematian dari penyebab vaskuler) diperkirakan sebanyak 25-30%.(37,56)

Diabetes mellitus tipe 2 berhubungan dengan disfungsi endotel dan peningkatan agregasi trombosit yang disebabkan karena kondisi hiperglikemia kronik. Beberapa peneliti melaporkan adanya peningkatan fungsi adesi yang dihubungkan dengan peningkatan kadar vWF, peningkatan agregasi trombosit spontan in vitro. Disamping itu didapatkan bukti adanya peningkatan fungsi pelepasan yang dicerminkan adanya peninggian kadar tromboglobulin dan platelet factor 4 meski belum tampak adanya kelainan vaskuler. Trombosit penderita DM cenderung memprodukso tromboksan lebih banyak dibandingkan dengan kontrol, hal ini mungkin akibat peningkatan aktivitas siklooksigenase sehubungan dengan peningkatan kadar peroksida lipid. Ekspresi GP Ib dan GP IIb/IIIa yang meningkat akan memperkuat interaksi trombosit-vWF dan trombosit fibrinogen. Kelainan fungsi trombosit hanya bisa diatasi dengan pemberian anti trombosit. Namun dari beberapa penelitian didapatkan adanya resistensi aspirin pada penderita DM yang diterapi dengan aspirin dibandingkan dengan kontrol sehat. Hal ini kemungkinan disebabkan karena peningkatan faktor-faktor koagulasi yang mempengaruhi proses asetilasi disamping kelainan fungsi trombosit yang disebutkan di atas. Dengan kontrol glikemik yang lebih baik ternyata berhubungan dengan penurunan resistensi aspirin. Pada penelitian ini penulis belum dapat menyimpulkan terhadap tidak terjadinya penurunan ke arah hipoagregasi pada penderita DM dengan setelah terapi aspirin. Dibutuhkan studi lebih lanjut tentang penderita DM dengan stroke iskemik akut bila diberikan terapi aspirin.(57)

Kolesterol HDL merupakan faktor proteksi terhadap stroke terutama stroke non fatal karena HDL dianggap sebagai faktor proteksi terhadap

endotel vaskuler. Pada pasien dengan penyakit jantung koroner, risiko stroke iskemik berhubungan terbalik dengan tingginya kadar kolesterol HDL. Penelitian ini dijumpai kadar kolesterol HDL yang rendah (HDL < 40 mg/dl) pada 12 subjek penelitian dan kadar kolesterol total yang tidak optimal pada 2 subjek penelitian (Optimal bila kadar kolesterol < 200 mg/dl). Dengan demikian gambaran lipid yang ada merupakan faktor risiko untuk terjadinya stroke dan tidak berhubungan dengan agregasi trombosit. Namun dari beberapa panelitian didapatkan bukti bahwa terapi statin selain menurunkan kolesterol, juga memiliki efek anti inflamasi dan efek anti trombosit, sehingga memerlukan studi lanjutan tentang agregasi trombosit pada pasien yang mendapat terapi aspirin saja dengan terapi aspirin ditambah statin pada pasien stroke iskemik akut (58,59)

Demografik pasien yang dilakukan dalam uji klinik akan berdampak pada hasil akhir stroke dan dapat memperkirakan manfaat pengobatan. Akan tetapi demografi pasien dalam uji klinik tidak secara akurat menggambarkan keadaan pasien sebenarnya yang mangalami stroke iskemik. Keseluruhan tingkatan risiko sangat tergantung pada persentase pasien yang terlibat dengan faktor-faktor risiko seperti hipertensi, diabetes melitus, riwayat merokok. Hal ini penting karena faktor-faktor risiko merupakan prediktor mortalitas post stroke dan stroke rekuren.(56)

Demografi lainnya yang berdampak pada hasil uji klinik adalah usia rata pasien. Menurut studi yang berdasarkan pada populasi, usia rata-rata onset stroke adalah ≥ 70 tahun; akan tetapi usia rata -rata pasien yang dilakukan dalam uji klinis dengan terapi anti trombosit adalah kira-kira 65 tahun, karena peningkatan usia merupakan prediktor independen mortalitas post stroke jangka pendek dan jangka panjang, stroke rekuren dan prognosis yang jelek.(56) Pada penelitian ini didapatkan sebanyak 7 orang subjek yang berusia di atas 60 tahun dengan usia mean 59,92 ± 19,42 tahun.

Faktor risiko ras dan suku dari populasi pasien juga penting untuk distribusi aterosklerosis serebral, misalnya studi populasi yang menunjukkan bahwa stroke lakunar lebih banyak pada pasien-pasien di Asia dibandingkan dengan pasien-pasien di negara barat. Belum ada studi

tentang proporsi stroke dan faktor-faktor risiko usia, jenis kelamin, suku dan penyakit penyerta pada populasi penduduk di Sumatera Utara.

Penggunaan aspirin untuk pencegahan sekunder terhadap komplikasi kardiovaskuler telah diterima secara luas. Banyak studi yang telah dilakukan untuk menjawab persoalan ini dengan kesimpulan yang berbeda. American

Heart Association (AHA) merekomendasikan penggunaan aspirin (71-326

mg) untuk jangka waktu yang tidak terbatas pada semua pasien sebagai prevensi sekunder penyakit kardiovaskuler, kecuali jika terdapat kontraindikasi. Dengan aspirin dosis rendah antara 71-326 mg pada pasien yang berisiko tinggi diharapkan akan memberi rasio manfaat risiko yang lebih besar dan penggunaan aspirin dengan regimen sekali sehari lebih baik dibandingkan dengan penggunaan selang sehari karena variasi diantara individu pada turn over trombosit, yang merupakan suatu faktor penting pada tingkat dan durasi inhibisi trombosit dengan aspirin dosis rendah pada dosis ulangan.(30,37,61)

Efek antitrombosit dari aspirin bermanfaat dalam menurunkan mikroagregrat trombosit dan menurunkan vasokonstriksi yang ditimbulkan oleh trombosit seperti tromboksan A2. Hal tersebut pada gilirannya akan

meningkatkan aliran darah ke mikrosirkulasi cerebral dan dengan demikian akan menurunkan jejas iskemik. Pada penelitian ini penulis berasumsi bahwa luasnya infark berhubungan dengan peningkatan agregasi trombosit, sehingga masih memerlukan studi lebih lanjut.

Meskipun aspirin telah terbukti bermanfaat pada populasi pasien yang berisiko tinggi, kira-kira 10-20% pasien mengalami kejadian vaskuler ulangan dalam 5 tahun. Data yang ada menunjukkan adanya respon terhadap aspirin yang tidak sama diantara individu, sehingga banyak pasien yang resisten atau hanya berespon sebagian terhadap efek anti trombosit dari aspirin.(64-67)

Saat ini terdapat banyak metode untuk menilai fungsi agregasi trombosit, namun yang dipakai dalam penelitian ini adalah metode Born

(classical platelet aggregometry) karena hanya satu-satunya metode yang

lama, membutuhkan tenaga analisis laboratorium yang intensif, tergantung pada operator dan interpreter, biayanya mahal namun berkorelasi dengan kejadian klinik.

Hasil pemeriksaan agregasi trombosit tergantung pada jenis dan kadar agonis yang digunakan. Dengan kadar agonis ADP yang rendah akan timbul agregasi kemudian desagregasi. Bila kadar ADP ditingkatkan, akan dihasilkan agregasi bersifat ireversibel dengan bentuk kurva yang bifasik. Hal ini disebabkan karena proses agregasi primer yang disebabkan oleh ADP eksogen kemudian diikuti oleh agregasi sekunder yang disebabkan oleh pelepasan ADP endogen dari trombosit. Dengan kadar yang lebih tinggi lagi akan diperoleh kurva yang monofasik karena gelombang primer dan sekunder menjadi satu. Oleh karena itu pengukuran agregasi trombosit dengan ADP tinggi tidak dapat membedakan trombosit normal dengan hiperaktif.

Aspirin bekerja dengan cara menghambat enzim siklooksigenase sehingga sintesis prostaglandin dan tromboksan menjadi terhambat. Hambatan yang terjadi akibat pemakaian aspirin bersifat ireversibel karena berlangsung seumur hidup trombosit. Dalam penelitian ini menunjukkan bahwa tidak terdapat penghambatan aspirin pada konsentrasi agonis ADP yang rendah (ADP 1.0) dan konsentrasi agonis ADP tinggi (10.0), tetapi hampir mendekati nilai yang bermakna pada konsentrasi agonis ADP sedang (ADP 5.0). Hal ini menunjukkan bahwa dengan aspirin terutama bekerja pada agregasi sekunder yang dihasilkan oleh agonis ADP yang rendah. Pada konsentrasi ADP yang tinggi, agregasi sekunder dihasilkan maksimal dari ADP eksogen daripadi ADP endogen, sehingga aspirin dengan dosis rendah 80 mg pada penelitian ini belum bermanfaat untuk menekan respon agregasi trombosit dan diperlukan dosis yang lebih tinggi dari dosis 80 mg sebagai pencegahan sekunder pasien stroke iskemik akut. Akan tetapi dibutuhkan studi lanjutan untuk mengevaluasi asumsi ini dengan dosis yang lebih besar dari 80 mg dan sangatlah penting untuk mengevaluasi terapi aspirin secara individual, namun tetap sebagai klinisi harus dapat berpegang pada pedoman berbasis bukti yang telah ada.

Studi dari Mark JA dkk pada tahun 2004 yang meneliti efek anti trombosit dari aspirin pada pasien dgn CVD dengan PFA-100 menggambarkan angka rata-rata resistensi aspirin yang lebih tinggi pada pasien yang menggunakan aspirin dosis 81 mg dibandingkan dengan 325 mg (56% vs 28%) dan dengan meningkatkan dosis namun masih dalam kisaran dosis ≤ 325 mg menunjukkan efek anti trombosit.(67)

Pedoman klinik yang ada saat ini tidak menyokong pemeriksaan skrining rutin untuk resistensi aspirin karena belum ada tes skrining yang telah ditetapkan menjadi standar baku emas.(67-71)

Istilah resistensi aspirin digunakan untuk menjelaskan ketidakmampuan dari aspirin untuk menghambat agregasi trombosit seperti yang ditunjukkan dengan tes fungsi trombosit (resistensi aspirin biokemikal) atau merujuk pada kejadian kardiovaskuler ulangan meskipun telah menggunakan terapi aspirin (resistensi aspirin klinik). Namun belum ada dasar ilmiah untuk mengubah terapi anti trombosit pada kasus kegagalan pengobatan karena belum dapat memastikan apakah kejadian vaskuler yang berulang pada pasien yang sama akan memberikan mekanisme yang sama dengan kejadian yang pertama. Belum ada bukti menyakinkan bahwa mengubah terapi aspirin adalah strategi yang lebih efektif dari mempertahankan regimen antitrombosit berdasarkan bukti-bukti yang sudah ada. (70-72)

Resistensi aspirin yang didiagnosis secara klinik sangat terbatas karena membutuhkan studi retrospektif (dibuat setelah kejadian) dan tidak spesifik.

Perbandingan secara langsung dari metode laboratorium yang berbeda untuk mendeteksi resistensi aspirin menunjukkan korelasi yang lemah. Mengindikasikan bahwa metode laboratorium tersebut sensitif untuk parameter yang berbeda. Prevalensi yang dihitung tentang resistensi aspirin dari 11 studi berkisar antara 5,5-61%. Adanya variabilitas yang cukup lebar tersebut sehingga tidak dapat dijelaskan secara sederhana berdasarkan perbedaan dalam populasi pasien yang diteliti, tetapi ada kemungkinan

disebabkan karena perbedaan keakuratan dari alat untuk mendeteksi efek farmakologik dari aspirin.(72)

Monitoring terapi anti trombosit sangat berguna untuk mengidentifikasi individu yang resisten terhadap obat anti trombosit atau mengidentifikasi pasien dengan reaktivitas trombosit sangat tinggi, individu yang berisiko untuk mengalami kejadian aterotrombotik. Terapi anti trombosit tetap menjadi komponen penting pencegahan sekunder untuk pasien dengan stroke iskemik non kardioembolik. Pedoman yang berbasis bukti dari ACCP dan AHA/ASA merekomendasikan terapi anti trombosit meliputi aspirin, aspirin ditambah dipiridamol ER dan klopidogrel.(74)

Data dari uji acak menyatakan bahwa manfaat terhadap pasien dengan inisiasi terapi anti trombosit yang lebih dini. Pasien dengan kejadian kardiovaskuler < 7 hari sebelum perlakuan menunjukkan manfaat yang lebih banyak dengan gabungan aspirin dan klopidogrel, pasien yang diikuti dalam 7 hari hingga 1 bulan setelah kejadian adalah kurang bermanfaat dengan terapi gabungan, dan pasien yang diikuti > 1 bulan setelah kejadian tidak ada manfaat dengan terapi gabungan.(74)

Penulis berasumsi bahwa cara logis untuk mengevaluasi pasien-pasien yang menggunakan terapi aspirin sebaiknya berdasarkan variasi individu dengan meningkatkan keefektifan aspirin dalam mencegah kejadian vaskuler aterotrombotik dengan cara memperhatikan kepatuhan pasien minum obat, interaksi antara aspirin dengan obat lainnya atau akibat peningkatan metabolisme turn over trombosit seperti pada keadaan sepsis sebelum meningkatkan dosis atau menambahkan obat anti trombosit lainnya yang menghambat jalur aktivasi dan agregasi lainnya. Disamping berbagai penyebab resistensi aspirin lainnya seperti variasi genetik ataupun jalur alternatif aktivasi trombosit yang belum ada pemeriksaannya di RS. H. Adam Malik Medan.

Penghentian terapi oral anti trombosit baik aspirin maupun klopidogrel, pada umumnya berhubungan dengan risiko kardiovaskuler yang lebih banyak. Penyebab dari peningkatan ini adalah tidak diketahui, tetapi kemungkinan disebabkan karena efek protrombotik paradoksikal

terhadap penarikan anti trombosit atau sebagai respon dari riwayat penyakit yang mendasarinya. (73,76)

Keterbatasan penelitian ini adalah jumlah sampel yang sedikit sehingga tidak dapat mengevaluasi pasien secara lebih dalam, intake aspirin tidak di bawah pengawasan langsung oleh dokter sehingga peneliti mempercayakan informasi yang diberikan oleh pasien, beberapa pasien menggunakan jamu tradisional yang mungkin mempengaruhi absorpsi dan berinteraksi dgn aspirin walaupun belum ada penelitian yang mendukung, adanya bias yang mungkin mempengaruhi pemeriksaan agregasi trombosit dan tidak mengevaluasi jangka panjang pada pasien yang tidak berespon dengan aspirin.

BAB VI

KESIMPULAN DAN SARAN

6.1. Kesimpulan

Dari hasil penelitian ini dapat diambil kesimpulan sebagai berikut :

1. Hiperagregasi trombosit masih dijumpai pada 10 pasien stroke iskemik kasus baru yang mendapat terapi aspirin 80 mg selama kira-kira 4 minggu.

2. Penelitian ini menunjukkan bahwa tidak terdapat penghambatan aspirin pada konsentrasi agonis ADP yang rendah (ADP 1.0) dan konsentrasi agonis ADP tinggi (10.0), tetapi hampir mendekati nilai yang bermakna pada konsentrasi agonis ADP sedang (ADP 5.0). 3. Asam asetil salisilat (aspirin) dosis 80 mg/hari adalah belumlah efektif

dalam menurunkan agregasi trombosit pada pasien stroke iskemik kasus baru dan dibutuhkan evaluasi lanjutan dengan dosis yang lebih tinggi dari 80 mg/hari.

4. Perlu dilakukan monitoring terhadap individu yang mengkonsumsi obat-obatan anti trombosit, sehingga dapat diketahui tingkat kegagalan respon terhadap terapi.

6.2. Saran

1. Penelitian lebih lanjut dengan sampel yang besar dan dengan dosis yang lebih besar dari 80 mg pada individu yang mengkonsumsi obat anti trombosit dengan metodologi yang lebih baik di masa yang akan datang.

2. Dibutuhkan studi lebih lanjut tentang penderita DM dengan stroke iskemik akut bila diberikan terapi aspirin.

3. Perlu dilakukan studi lebih lanjut yang mengevaluasi luasnya infark dengan agregasi trombosit dan tingkat perbaikan klinik setelah terapi aspirin pada pasien stroke iskemik kasus baru.

DAFTAR PUSTAKA

1. Hinkle JL, Guanci M. Acute Ischemic Stroke Review. J Neuroscience Nurs. 2007;39:285-93.

2. Hariyono T. Tinjauan Pustaka Hipertensi dan Stroke. SMF Ilmu Penyakit Saraf RSUD Banyumas.

3. Japardi I. Patofisiologi Stroke Infark Akibat Tromboemboli. Bagian Bedah Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. 2002:1-9.

4. Rambe AS. Stroke : Sekilas tentang definisi, penyebab, efek, dan faktor risiko. Departemen Neurologi FK-USU

5. Caplan LR. Classification of stroke. UpToDate 2009. Available from : http://

6. Setiabudy RD. Hemostasis dan Trombosis. Balai Penerbit Fakultas

Kedokteran Universitas Indonesia. 2007:34-84.

7. Fateh S, Htun P, Tomandi B et al. Hyperresponsiveness of platelets in ischemic stroke. Thromb Haemost. 2007;97:974-8.

8. Hasan R. Penilaian Kemampuan Antiagregrasi Trombosit Asam Asetil

Salisilat (Aspirin) Dosis 80 mg dan Dosis 320 mg pada Penderita Penyakit Jantung Koroner. Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedoketeran Universitas Sumatera Utara 1998.

9. Dewi J, Hernowati TE. Hubungan Persentase Agregrasi Trombosit dengan

Lamanya Konsumsi Aspirin pada Penderita Aterosklerosis di Poli jantung RSU Dr. Saiful Anwar Malang. Medicinus. 2008;21:63-5.

10. Smith NM, Pathansali R, Bath PMW. Platelets and Stroke. Vascular

Medicine. 1999;4:165-172.

11. Jurk K, Kehrel BE. Platelets : Physiology and Biochemistry. Seminars in thrombosis and hemostasis. 2005;31:381-90.

12. Abrams CS. Platelet biology. UpToDate 2009. Available from : http://

13. Rivera J, Lozano ML, Navarro L, Vicente V. Platelet receptor and signaling in the dynamics of thrombus formation. Haematologica. 2009;94:700-9.

14. Ofosu FA. The Blood Platelet as a Model for Regulating Blood Coagulation on Cell Surface and Its Consequences. Biochemistry. 2002;67:47-55.

15. Kuter DJ. Megakaryocyte biology and the production of platelet. UpToDate 2009. Available from : http://

16. Leung LLK. Overview of hemostasis. UpToDate 2009. Available from :

http://

17. Suharti C. Dasar-dasar Hemostasis. Dalam : Sudoyo AW, Setiyohadi B,

Alwi I dkk., eds. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam. 2009:1293-300.

18. Furie B. Pathogenesis of thrombosis. Haematology. 2009:255-8.

19. Nachman RL, Rafii S. Platelets, Petechiae and Preservation of the Vascular Wall. N Eng J Med. 2008;18:1261-70.

20. Bakta IM. Thrombosis dan Usia Lanjut. J Penyakit Dalam. 2007;8:148-59. 21. Tambunan KL. Patogenesis Trombosis. Dalam : Sudoyo AW, Setiyohadi B,

Alwi I dkk., eds. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam. 2009:1301-6.

22. Sjahrir H. Stroke Iskemik. Yandira Agung Medan. 2003:1-35.

23. Aliah A, Widjaya D. Faktor Risiko Strok pada Beberapa Rumah Sakit di Makassar (Kurun Januari – September 2000). Jurnal Medika Nusantara. 2004;25:1-4.

24. Widjaya D. Hipertensi dan Stroke. Cermin Dunia Kedokteran. 1994:24-33. 25. Makino Y, Kawano Y, Minami J et al. Risk of Stroke in Relation to Level of

Blood Pressure and other Risk Factors in Treated Hypertensive Patients. Stroke. 2000;31:48-52.

26. Lawes CM, Bennett DA, Feigin VL et al. Blood Pressure and Stroke : An Overview of Published Reviews. Stroke. 2004;35:776-85.

27. Bowman TS, Sesso HD, Kurth T et al. Cholesterol and the Risk of Ischemic Stroke. Stroke. 2003;34:2930-4.

28. Espinosa EP, Murad J, Khasawneh. Aspirin : Pharmacology and Clinical Applications. Hindawi Publishing Corporation. 2011;2012:1-15.

29. Patrono C, Rocca B. Aspirin, 110 years later. J Thromb Haemost.

30. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ et al. Guidelines for the Prevention os Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack : A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42:227-76.

31. Chen ZM, Sandercock P, Pan HC et al. Indications for Early Aspirin Use in Acute Ischemic Stroke : A Combined Analysis of 40 000 Randomized Patients from the Chinese Acute Stroke Trial and the International Stroke Trial. Stroke. 2000;31:1240-9.

32. Oliveira J, Koroshetz WJ. Antithrombotic treatment of acute ischemic stroke. UpToDate 2009. Available from : http://

33. Cucchiara B, Messe SR. Antiplatelet therapy for secondary prevention of stroke. UpToDate 2009. Available from : http://

34. McCabe DJ, Brown MM. Prevention of ischaemic stroke-antiplatelets.

British Medical Bulletin. 2000;56:510-25.

35. Weksler BB, Kent JL, Rudolph D et al. Effects of low dose aspirin on platelet function in patients with recent cerebral ischemia. Stroke. 1985;16:5-9.

36. Hirsh J. Progress Review : The Relationship Between Dose of Aspirin, Side-Effects and Antithrombotic Effectiveness. Stroke. 1985;16:1-4.

37. Patrono C, Rodriguez LA, Landolfi R. Low-Dose Aspirin for the Prevention of Atherothrombosis. N Eng J Med. 2005;335:2373-83.

38. Harrison P. Platelet function testing. UpToDate 2009. Available from : http://

39. Wirawan R. Nilai Rujukan Pemeriksaan Agregasi Trombosit dengan

Adenosin Difosfat pada Orang Indonesia Dewasa Normal dj Jakarta. Majalah Kedokteran Indonesia. 2007;57:212-9.

40. Harrison P. Platelet function analysis. Blood Reviews. 2005;19:111-123. 41. Tumbelaka AR, Riono P, Sastroasmoro S, Wirjodiarjo M, Pudjiastuti P,

Firman K. Pemilihan uji hipotesis. Dalam : Sastroasmoro S., ed. Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis. Sagung Seto. 2010:279-300.

37.

Peserta Workshop Injeksi Kortikosteroid Intra Lesion and Visco

Supplement dalam Rheumatology Update 2010, RSU. Prof. Dr. Boloni

Medan, 30 Juli 2010

38.

Peserta Simposium

Rheumatology Update 2010

, Hotel Grand Aston

City Hall Medan, 30-31 Juli 2010

39.

Peserta Roadshow

“Medskup Cardio-Metabolic”,

Grand Aston City

Hall Medan, 2 April 2011

40.

Peserta Pelatihan Program Pengembangan Pendidikan Keprofesian

Berkelanjutan Ultrasonografi Tahap Pertama bagi PPDS Penyakit

Dalam. Departemen Penyakit Dalam FK USU dan PUSKI. Medan

23-26 September 2010

41.

Peserta

Workshop on Understanding Mechanical Ventilation The 12

th

International Meeting on Respiratory Care Indonesia (Respina) 2010

,

Shangrila Hotel Jakarta, 1-4 Desember 2010

42.

Peserta Simposium

The 12

th

International Meeting on Respiratory

Care Indonesia (Respina) 2010

, Shangrila Hotel Jakarta, 1-4

Desember 2010

43.

Peserta Workshop Thoracocentesis with Ultrasound Guidance The 2

nd

Medan Respiratory Care Meeting Annually, 17 Maret 2011

44.

Peserta

Workshop Management of Problematic Asthma

Pertemuan

Ilmiah Tahunan XII 2011, JW Marriott International Hotel Medan,

28-30 April 2011

45.

Peserta

Workshop Insulin in Daily Practice

Pertemuan Ilmiah Tahunan

XII 2011, JW Marriott International Hotel Medan, 28-30 April 2011

46.

Peserta

Workshop Hypertension Crisis in Daily Practice

Pertemuan

Ilmiah Tahunan XII 2011, JW Marriott International Hotel Medan,

28-30 April 2011

47.

Peserta

Workshop New Hope for COPD Patient

Pertemuan Ilmiah

Tahunan XII 2011, JW Marriott International Hotel Medan, 28-30

April 2011

48.

Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan XII 2011, JW Marriott

: “Stepwise Treatment From Sulfonilurea to Insulin Inisiation &

Intensification (Basal and Basal Plus), Emerald Ball Room, Grand

Swiss-Belhotel Medan, 3 Juli 2011

51.

Peserta Seminar Sehari

Lymphoma Update

: Deteksi Dini dan

Penatalaksanaan, RSUP. H. Adam Malik Medan, 16 Juli 2011

52.

Peserta Workshop Manajemen Terapi Cairan pada Pasien

Kegawatdaruratan”, JW. Marriott Hotel Medan, 22 Oktober 2011

53.

Panitia

Rheumatologi Update

Departemen Penyakit Dalam FK USU,

Medan, 9-10 Juli 2011

54.

Peserta Pelatihan Program Pengembangan Pendidikan Keprofesian

Berkelanjutan Ultrasonografi Tahap Kedua bagi Spesialis dan PPDS

Penyakit Dalam. Departemen Penyakit Dalam FK USU dan PUSKI.

Medan 8-10 November 2011

55.

Peserta Simposium The New Option of Insulin Resistance Treatment

LAMPIRAN 4

MASTER TABEL HASIL PENELITIAN

NO. NAMA JK

USIA BB TB IMT TDS TDD KGD AD

KOL.

TOTAL TG HDL LDL

(THN) (KG) (MTR) (KG/MTR2) (mmHg) (mmHg) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)

1 SARIOMAS PAKPAHAN P 70 54 1.62 20.58 170 100 115 154 100 31 92

2 MULA GINTING L 85 59 1.56 24.24 180 90 107 129 88 33 82

3 SITI SALIAH TARIGAN P 85 51 1.66 18.51 190 110 93 155 96 21 92

4 SUNAR L 49 85 1.67 30.48 170 100 148 247 147 34 169

5 BETMAN SITUMEANG L 33 55 1.58 22.03 190 110 80 228 123 36 150

6 RAMLI BUSRI L 63 60 1.62 22.86 180 100 218.5 174 72 50 103

7 ALIMTA LUBIS L 32 50 1,58 20.03 130 80 105 190 136 35 133

8

CHARLES MUDA

SINAGA DRS L 76 72 1.66 26.13 170 90 243.6 152 130 24 104

9 SAIDI L 49 58 1.60 22.66 170 100 112 163 75 36 114

10 SUWINDRA L 32 54 1.59 21.36 100 60 112 143 63 32 102

11 PASTI BR. SINAGA P 72 50 1.62 19.05 190 100 119.3 179 80 30 127

12 MERE BR. SEMBIRING P 75 53 1.63 19.95 160 90 393.6 145 154 25 105

13 SALMON SURBAKTI L 58 65 1.60 25.39 160 90 101.7 148 102 44 84

14 MBUE BR.TARIGAN P 82 56 1.61 21.60 250 110 95.6 172 90 40 116

15 PINTARIA TAMBUNAN P 71 72 1.66 26.13 140 90 142 179 91 34 133

16 SAUT SIBAGARIANG L 71 69 1.70 23.88 150 90 100.3 108 118 22 47

22 HAFSAH NURJONO P 63 71 1.63 26.72 140 70 107.2 143 62 47 83

LAMPIRAN 4

MASTER TABEL HASIL PENELITIAN

TES AGREGASI TROMBOSIT PRA

TES AGREGASI TROMBOSIT

POST ASA PRE ASA POST LAMA

KETERANGAN HEAD CT-SCAN

ADP 1.0

ADP

5.0 ADP 10.0 ADP 1.0 ADP 5.0 ADP 10.0 (HARI)

29.5 74.4 71.8 23.5 50.6 72.3 28/02/2011 09/04/2011 40 HIDUP Infark lobus frontalis kiri

29.0 68.6 76.6 20.1 60.6 72.5 01/03/2011 14/04/2011 44 HIDUP Infark paraventrikel lateralis kiri

29.7 86.8 89.1 49.6 75.4 77.1 25/03/2011 09/05/2011 45 HIDUP

Infark multipel di lobus temporoparietal kanan dan basal ganglia kiri

25.1 64.5 70.5 34.1 70.0 78.1 22/07/2011 01/09/2011 41 HIDUP

Infark luas di centrum semiovale, nukleus caudatus, basal ganglia dan white matter lobus frontotemporal kanan

6.3 48.3 66.8 9.7 38.3 46.0 03/08/2011 19/09/2011 47 HIDUP

Infark luas lobus occipitalis bilateral dan parietal kanan, Infark lakunar basal ganglia bilateral

11.7 78.5 83.5 17.8 51.8 62.2 13/08/2011 19/09/2011 37 HIDUP

Infark multipel pada white matter periventrikuler bilateral, sebagian lobus frontotemporoparietalis kiri, sebagian lobus occipitalis kanan, infark lakunar pada thalamus kanan

15.6 61.1 69.7 5.9 69.9 73.2 16/08/2011 20/09/2011 35 HIDUP Infark occipital kanan

9.2 94.1 90.7 16.6 89.9 92.4 13/08/2011 15/09/2011 33 HIDUP

Infark multipel pada basal ganglia, thalamus, lobus occipitotemporalis kiri

24.3 70.6 38.1 30.3 69.5 76.3 13/09/2011 20/10/2011 37 HIDUP

Infark oksipital bilateral,periventrikuler,cornu anterior ventrikel lateralis kanan dan infark lakuner basal ganglia kanan

12.7 62.6 72.3 1.8 20.3 33.6 14/09/2011 25/10/2011 41 HIDUP

Infark luas pada frontotemporoparietal kiri+basal ganglia kiri+edema hemisfer kiri

32.3 67.9 75.9 33.4 78.0 73.7 27/10/2011 26/11/2011 30 HIDUP Infark luas pada hemisphere cerebri kanan

29.2 84.2 85.0 47.7 90.2 89.8 27/10/2011 26/11/2011 30 HIDUP Infark frontalis kanan

25.7 81.7 85.5 7.5 29.8 49.1 28/10/2011 02/12/2011 35 HIDUP Infark frontotemporoparietal kiri

13.3 61.0 73.5 01/03/2011 LOSS OF FOLLOW UP Infark lobus parietalis bilateral dan temporalis kanan

40.3 56.2 58.4 03/03/2011 LOSS OF FOLLOW UP Infark frontalis kanan

25.3 73.2 74.5 11/03/2011 LOSS OF FOLLOW UP Infark parietalis kiri

24.2 61.9 59.2 13/09/2011 EXITUS mengakibatkan herniasi ke kanan