Latar Belakang Masalah PENDAHULUAN
karsinoma payudara. Laju mortalitas pada negara-negara ini juga mengalami peningkatan, banyak disebabkan oleh perubahan gaya hidup dan
terlambatnya pengenalan terhadap program skrining karsinoma payudara yang efektif dan pada beberapa kasus, akses penatalaksanaan yang terbatas Torreet al,
2015. Penduduk Asia mencakup 57 dari seluruh populasi dunia dan insiden
karsinoma payudara meningkat secara cepat di negara-negara Asia. Karsinoma payudara di Asia banyak terjadi pada usia muda Telliet al, 2011. Di Indonesia
sendiri, karsinoma payudara merupakan penyakit kanker kedua terbanyak setelah kanker serviks. Sedangkan di Bali khususnya, karsinoma payudara merupakan
keganasan nomor tiga terbanyak setelah kanker serviks dan kanker nasofaring Tjindarbumi dan Mangunkusumo, 2004. Berdasarkan pengamatan di RSUP
Sanglah Denpasar, terdapat kecenderungan usia penderita kanker payudara lebih mudadibandingkan dengan di negara maju, dimana 30-35 penderita kanker
payudara stadium III berusia di bawah 40 tahun Sudarsa, 2000; Manuaba, 2006; Susilo, 2008.
Secara tradisional karsinoma payudara dibagi menjadi ER Estrogen Receptor positif dan ER negatif. Karsinoma payudara ER positif khususnya juga
mengekspresikan PR Progesteron Receptor sehingga dapat diterapi dengan pemberian selective ER Modulator Tamoxifen dan Aromatase Inhibitor. Sekitar
15-20 karsinoma payudara juga mengalami amplifikasi atau overekspresi onkogen Her2neu. Karsinoma payudara yang tidak mengekspresikan reseptor
estrogen, progesteron dan Her2neu disebut dengan Triple Negative Breast 1
Cancer TNBC. Pada tahun 2010 diperkirakan 170.000 kasus karsinoma payudara merupakan TNBC, dimana prevalensi tertinggi adalah pada wanita
keturunan afrika-amerika premenopause sebanyak 39 Brewster et al, 2014; Khan et al, 2010.
Triple Negative Breast Cancer bersifat agresif dan memiliki mortalitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan subtipe karsinoma payudara lainnya.
Karsinoma payudara tipe ini memiliki karakter proliferasi sel yang tinggi, differensiasi sel yang jelek, dan pada banyak kasus mengalami mutasi pada TP53
Tumor Supressor Gene. Triple Negative Breast Cancer sering terjadi pada usia lebih muda dan memiliki survival yang buruk dibandingkan dengan subtipe
karsinoma payudara lainnya. Rekurensi TNBC meningkat pada tiga tahun pertama setelah terdiagnosis dan mengalami penurunan setelah delapan tahun. Faktor
resiko terjadinya TNBC adalah umur muda 26 tahun saat kehamilan pertama, paritas yang tinggi, tidak menyusui atau menyusui dalam waktu yang singkat,
jumlah anak yang menyusui kecil, umur muda saat menarche, penggunaan obat- obatan untuk menekan laktasi, dan BMI yang tinggi Tan dan Wolff, 2014; Bauer
et al, 2007. Walaupun beberapa studi menyatakan TNBC memiliki respon yang baik
terhadap kemoterapi, tetapi prognosisnya masih tetap buruk yang disebabkan oleh karena pemendekan disease free interval pada pemberian adjuvan dan
neoadjuvan, dan secara klinis lebih agresif bila terjadi metastasis. Prognosis yang buruk dari TNBC berhubungan dengan grading tumor, status kelenjar getah
bening, ukuran tumor dan penatalaksanaan Khan, 2010; Brewster et al, 2014.
Triple Negative Breast Cancer merupakan ranah penelitian yang penting karena karsinoma tipe ini memiliki prognosis yang buruk untuk disease
freesurvival dan overall survival, sampai saat ini tidak ada targetingtherapy yang spesifik untuk TNBC, terjadi pengelompokan kasus TNBC pada wanita
premenopause dan wanita keturunan afrika, dan adanya overlapping yang signifikan dari fenotipe karsinoma payudara dengan mutasi BRCA 1 dengan
fenotipe TNBC Khan, 2010. Peranan yang mendasar dari sistem kekebalan tubuh ialah untuk
memelihara homeostasis jaringan dengan melakukan immunosurveilancesecara berkelanjutan dan menginisiasi reaksi inflamasi yang melibatkan koordinasi dari
sistem kekebalan innate dan adaptive. Transformasi neoplastik mengubah struktur jaringan yang dapat menginduksi respon imun untuk mengeliminasi tumor.
Tumor-tumor yang malignan umumnya disertai dengan infiltrasi dari sel-sel imun ke daerah dimana terjadi proliferasi dari sel tumor. Sel-sel imun yang
menginfiltrasi tumor sering diamati, namun komposisi dari sel-sel yang terlibat sangat bervariasi tergantung dari tipe tumor dan organnya. Beberapa publikasi
melaporkan efek dari infiltrasi dari limfosit pada tumor solid Salgado et al, 2014;Calabró et al, 2009; Loi, 2014..
Studi oleh Galon et al menunjukkan adanya asosiasi yang signifikan antara sel-sel imun tertentu dengan respon klinis pada pasien-pasien dengan tumor solid.
Lebih lanjut ditemukan bahwa imunitas adaptif yang dimediasi oleh Limfosit T dan B memberikan respon antitumor yang kuat. Pada karsinoma payudara,
infiltrasi tumor oleh sel-sel sitotoksik CD8+ berhubungan dengan survival dan
respon terhadap terapi. Sistem imunitas dapat mempengaruhi prognosis karsinoma payudara. Galon et al, 2006 ;Salgado et al, 2014; Adams et al, 2014; Demaria,
2011. Kepentingan klinis infiltrasi sel-sel imun pada tumor telah menjadi suatu
topik yang menarik dari studi karsinoma payudara, khususnya pada TNBC karena peningkatan infiltrat sel-sel imun dapat menjadi faktor prediksi baik pada respon
terhadap kemoterapi dan peningkatan survival. Mekanisme potensial yang menyebabkan infiltrasi limfosit cenderung tinggi pada TNBC ialah karena TNBC
merupakan subtipe karsinoma payudara yang bersifat imunogenik karena adanya instabilitas genetik dan peningkatan mutasi. Tumor-tumor pada pasien dengan
TNBC cenderung memiliki instabilitas kromosom dibandingkan dengan subtipe yang lain. Gen-gen yang termutasi akan mengkode protein-protein yang terlihat
berbeda dan dapat menarik sel-sel imun sehingga menyebabkan infiltrasi limfosit pada TNBC cenderung tinggi Disis dan Stanton, 2015.
Tumor-tumor dengan infiltrasi limfosit lebih dari 50 disebut dengan lymphocyte-predominant breast cancer LPBC dan memiliki prognosis yang
paling baik. Triple Negative Breast Cancer cenderung merupakan suatu LPBC. Adanya peningkatan tumor infiltrating lymphocytes TIL pada TNBC
berhubungan dengan peningkatan disease-free dan overall survival serta pathologic complete response pada terapi neoadjuvan Disis dan Stanton, 2015;
Adams et al, 2014; Gingras, 2015; Loi, 2013; Mohammed, 2012 . Pada TNBC derajat infiltrasi limfosit yang dievaluasi dengan pemeriksaan
Hematoxylin-Eosin telah menunjukkan nilai prediktif dan prognosis yang baik
walaupun informasi detail mengenai subpopulasi dari sel-sel imun tersebut masih belum mencukupi.