Biologi Molekuler TNBC Epidemiologi Karsinoma Payudara

payudara, termasuk sitokeratin high-molecular-weight ‘basal’ CK;CK56, CK14 dan CK17, vimentin, p-cadherin, αB crystallin, fascin dan caveolin 1 dan 2 Reis-Filho dan Tutt, 2008. Karsinoma payudara basal-like meliputi 15 dari keseluruhan karsinoma payudara. Lebih banyak terjadi pada pasien berusia muda, sering tidak mengekspresikan reseptor – reseptor hormon dan HER2, dapat juga memperlihatkan imunohistokimia p53 dan mutasi gen TP 53. Pada lebih dari 85 kasus mengekspresikan gen-gen yang berhubungan dengan proliferasi dan epidermal growth factor receptor EGFR pada 60 kasus Reis-Filho dan Tutt, 2008. Secara morfologi, karsinoma payudara basal-like memiliki karakteristik grading histologis yang tinggi, indeks mitosis yang tinggi, adanya zona nekrosis sentral, dan infiltrasi limfosit yang jelas. Lebih lanjut, adanya elemen-elemen metaplasia dan tanda-tanda medullaryatypical medullary secara signifikan lebih banyak terjadi pada karsinoma payudara basal-like daripada karsinoma payudara tipe lainnya. Pada suatu studi memperlihatkan bahwa 90 karsinoma payudara metaplastik dan juga karsinoma payudara medullary secara konsisten memperlihatkan fenotipe basal-like Reis-Filho dan Tutt, 2008. Definisi TNBC bergantung pada pemeriksaan patologi sedangkan istilah basal-like berasal dari studi ekspresi gen. Pada studi yang dilakukan oleh Perou et al., karsinoma payudara dibedakan menjadi beberapa subtipe diantaranya dengan pola ekspresi gen yang menyerupai sel-sel epitel luminal luminal, sel-sel basal danatau sel-sel myoepitelial dan subtipe yang memperlihatkan amplifikasi atau ekspresi yang tinggi dari gen Erb-B2HER2. Kompleksitas dan biaya yang diperlukan untuk melakukan profilling ekspresi gen membatasi penggunaannya pada praktek klinik Metzger-Filho et al, 2012. Beberapa studi telah mengembangkan metode imunohistokimia untuk mendiagnosa subtipe basal-like yang didefinisikan secara genetika. Sitokeratin basal CKs; CK56 danatau CK 17 dapat mengidentifikasi basal-like breast cancer yang dikenal dengan profilling ekspresi gen pada studi awal. Pemeriksaan imunohistokimia yang paling sering digunakan untuk mengidentifikasi subtipe basal-like pada studi terdahulu diantaranya adanya suatu triple negativity ER negatif, PR negatif dan HER2 negatif, sitokeratin basal CK56, CK14 dan CK 17, epidermal growth factor receptor EGFR, dan C-kit CD117 Metzger- Filho et al, 2012. Heterogenitas dari pola pengecatan sitokeratin dan tidak adanya batasan definisi yang jelas merupakan faktor-faktor yang membatasi penggunakan metode imunohistokimia. Sampai saat ini tidak ada standar yang jelas mengenai penggunaan metode imunohistokimia untuk mengidentifikasi karsinoma basal- like, membatasi penggunaannya pada praktek klinis Metzger-Filho et al, 2012. Pada tingkatan morfologis, TNBC dan karsinoma basal-like memiliki karakteristik yang mirip yaitu ukuran tumor yang besar, grading tumor yang tinggi, adanya area nekrosis, dan infiltrasi limfosit pada stroma Metzger-Filho et al, 2012.

2.2 Imunologi Tumor

Didalam sel kanker terjadi suatu disregulasi gen yang menyebabkan perubahan ekspresi berbagai molekul permukaan, gangguan transkripsi dan translasi berbagai jenis molekul protein intraseluler maupun berbagai substansi yang disekresikan, sehingga sel atau jaringan tumor, yang pada dasarnya berasal dari jaringan sendiri self cell, menjadi asing atau immunogenic. Oleh karena itu sistem imun yang normal seharusnya mampu mengenali sel-sel abnormal tersebut dan dapat memusnahkannya. Abbas, 2010 Konsep Immune surveilance yang dikemukakan oleh Macfarlane Burnet pada tahun 1950 menyatakan bahwa fungsi fisiologis dari sistem imun adalah untuk mengenali dan menghancurkan klon dari sel-sel yang bertransformasi sebelum berubah menjadi sel tumor maupun yang sudah menjadi sel tumor. Abbas, 2010 Interaksi antara sistem imun dengan tumor terjadi dalam tiga fase diantaranya: eliminasi, equilibrium, dan escape. Pada fase eliminasi respon inflamasi akut memicu terjadinya remodeling stroma dan angiogenesis yang menginisiasi sel-sel imunitas natural makrofag, sel-sel dendritik, sel-sel NK, kedalam microenvironment tumor. Pengenalan sel-sel tumor yang telah bertransformasi oleh sel-sel tersebut diatas merupakan pengaruh dari produksi sitokin proinflamasi, khususnya Interleukin 12 IL-12 dan Interferon- IFN- . Sitokin-sitokin ini selanjutnya akan mengaktivasi sel-sel imunitas naturalinnate yang akan membunuh sel-sel tumor. Selama fase ini juga sel-sel dendritik yang matur akan memproses tumor-associated antigen dan bermigrasi ke kelenjar getah bening yang mendrainase tumor, untuk mempresentasikan antigen tersebut kepada sel-sel T CD4+ dan T CD8+ naif. Sel-sel T yang teraktivasi ini akan melakukan ekspansi ke lingkungan microenvironment tumor dan memfasilitasi kematian sel tumor. Respon dari tumor terhadap reaksi imun tersebut dapat terjadi suatu eradikasi tumor atau terjadi evolusi dari varian-varian sel tumor untuk menghindariescape respon imun dan tumor tetap berkembang. Selama fase Equilibrium, inflamasi bergeser dari inflamasi akut ke inflamasi kronik, yang justru menyebabkan sel-sel tumor dapat menghindarescape dari mekanisme immune surveillance dan mengarah pada pertumbuhan tumor. Mekanisme yang memicu pertumbuhan tumor diantaranya ialah inhibisi sel-sel T yang spesifik terhadap antigen tumor Tumor antigen-specific T cells oleh sel-sel T regulator intratumoral, adanya pergeseran aktivitas dari respon imun anti tumor oleh sel T helper tipe 1 TH1 menjadi respon imun protumoral oleh sel T helper tipe 2 TH2, dan produksi faktor-faktor soluble yang diproduksi oleh sel-sel tumor yang dapat secara langsung menghambat fungsi sel dendritik dan sel-T saat memicu terjadinya angiogenesis dan remodeling stroma. Cimino-Mathews, 2015

2.2.1 Antigen Tumor

Terdapat beberapa karakteristik interaksi antara antigen tumor dan respon imun pada tumor yang merupakan hal mendasar untuk dapat memahami imunitas tumor Abbas, 2010 1. Tumor mengekspresikan antigen yang dapat dikenali sebagai suatu benda asing oleh sistem imunitas host. Observasi dan eksperimen klinis pada binatang menunjukkan bahwa walaupun sel-sel tumor berasal dari sel-sel