Antigen Tumor Imunologi Tumor

Host, tumor dapat memicu terjadinya respon imun. Studi-studi histopatologi menunjukkan bahwa banyak tumor dikelilingi oleh limfosit T, Sel Natural Killer NK, dan makrofag. Adanya infiltrasi limfosit pada beberapa tipe melanoma dan karsinoma payudara merupakan faktor prediktif untuk prognosis yang lebih baik. Abbas, 2010 2. Respon imun sering gagal untuk menghentikan pertumbuhan tumor. Terdapat beberapa penyebab kenapa imunitas anti-tumor tidak dapat mengeradikasi sel-sel yang mengalami transformasi. Pertama, sel-sel tumor berasal dari sel Host yang memiliki struktur mirip dengan sel-sel normal. Kebanyakan tumor hanya mengekspresikan sedikit antigen yang dapat dikenali sebagai antigen nonself , yang membuat banyak tumor imunogenitasnya lemah. Tumor-tumor yang merangsang timbulnya respon imun yang kuat diantaranya adalah; tumor-tumor yang disebabkan oleh virus-virus onkogenik dimana protein virus merupakan suatu antigen asing, dan tumor-tumor yang diinduksi pada binatang yang disebabkan oleh bahan karsinogen kuat, yang dapat menimbulkan mutasi pada gen- gen sel normal. Tumor-tumor yang timbul spontan cenderung menginduksi respon imun yang lemah dan bahkan mungkin tidak terdeteksi. Abbas, 2010 Kedua, pertumbuhan tumor yang cepat dan penyebaran tumor dapat melampaui kapasitas dari sistem imun untuk mengeradikasi sel-sel tumor. Ketiga, tumor memiliki beberapa mekanisme untuk menghindari sistem imun. Abbas, 2010 3. Sistem imun dapat diaktivasi melalui stimulus eksternal untuk dapat secara efektif membunuh sel-sel tumor dan mengeradikasi tumor. Abbas, 2010 Beberapa variasi antigen tumor pada manusia maupun binatang yang dapat dikenali oleh Limfosit T dan B telah dapat diidentifikasi. Klasifikasi terkini dari antigen tumor adalah berdasarkan pola ekspresi dari antigen. Antigen yang diekspresikan oleh sel-sel tumor tetapi tidak oleh diekspresikan oleh sel-sel normal disebut sebagai tumor-specific antigens. Antigen tumor yang juga diekspresikan oleh sel-sel normal disebut dengan tumor associated antigen. Abbas, 2010 Antibodi anti-tumor tidak dapat mengenali peptida yang berasosiasi dengan MHCMajor Histocompatibility Complex sebagaimana antigen dikenali oleh sel- sel T. Antigen-antigen tumor yang dikenali oleh sel T merupakan faktor utama yang menginduksi imunitas tumor. Terdapat beberapa tipe antigen yang dapat dikenali oleh sel-sel T Gambar 2.1, diantaranya adalah: Abbas, 2010 1 Antigen-antigen tumor yang diproduksi oleh mutan-mutan onkogenik dari gen-gen sel normal. Banyak tumor yang mengekspresikan gen-gen yang nantinya menghasilkan produk yang diperlukan untuk transformasi malignan atau untuk memelihara fenotipe malignan. Seringnya gen-gen ini merupakan hasil dari point mutation, delesi, translokasi kromosom, atau insersi dari gen virus yang mempengaruhi proto-onkogen dan tumor supresor genes. Produk-produk dari proto-onkogen dan tumor supresor genes yang telah berubah ini akan disintesa didalam sitoplasma sel-sel tumor, dan dapat masuk ke jalur class I antigen-processing dan juga dapat masuk ke jalur class II antigen-processing didalam APCAntigen- Presenting Cells yang telah memfagosit sel-sel tumor mati. Karena gen- gen yang telah berubah ini tidak terdapat didalam sel normal, peptida yang berasal darinya dapat menstimulasi respon sel T dari host. Abbas, 2010 2 Antigen-antigen tumor mungkin diproduksi oleh gen-gen yang termutasi secara random yang produk-produknya tidak berhubungan dengan fenotipe yang bertransformasi. Abbas, 2010 3 Antigen-antigen tumor mungkin merupakan suatu protein-protein seluler normal yang diekspresikan secara abnormal pada sel-sel tumor dan menimbulkan respon imun. Banyak antigen seperti ini telah diidentifikasi pada tumor, seperti pada melanoma diantaranya adalah tyrosinase, suatu ensim yang diperlukan pada biosintesis melanin yang hanya diekspresikan pada melanosit normal atau melanoma. Baik klon sel T CD8 + CTL-MHC I dan CD4 + -MHC II dapat mengenali peptida dari tyrosinase. Abbas, 2010 4 Antigen-antigen kankertestis merupakan protein-protein yang diekspresikan pada gamet dan trofoblast, dan berbagai tipe kanker, tetapi tidak pada jaringan somatik normal. Abbas, 2010 5 Produk-produk dari virus-virus onkogen dapat berfungsi sebagai antigen tumor dan merangsang timbulnya respon sel T yang spesifik yang dapat mengeradikasi tumor. Virus-virus DNA berperan dalam perkembangan berbagai variasi tumor baik pada manusia maupun binatang, misalnya pada virus Epstein-Barr EBV, yang berhubungan dengan limfoma sel B dan karsinoma nasofaring dan Human Papillomavirus HPV, yang berhubungan dengan kanker serviks. Pada tumor-tumor yang diinduksi oleh virus DNA ini protein-protein antigen yang dikode oleh virus terdapat di nukleus, sitoplasma, atau membran plasma sel tumor. Protein yang disintesa secara endogen ini dapat diproses oleh MHC kelas I dan diekspresikan pada permukaan sel tumor. Karena peptida virus ini merupakan antigen asing, tumor-tumor yang diinduksi oleh virus DNA termasuk tumor yang imunogenik. Abbas, 2010 Gambar 2.1. Tipe-tipe antigen tumor yang dapat dikenali oleh sel-sel T

2.2.2 Imunitas Innate dan Adaptif pada tumor

Sel-sel pada sistem imun innate neutrofil, monosit, makrofag dan antigen-presenting cells APC dan adaptive limfosit T dan B berperan dalam respon terhadap patogen dan ancaman yang lain. Sel-sel limfosit T dan B memerlukan sel-sel imunitas innate untuk dapat mengidentifikasi protein-protein imunogenik, selanjutnya sel-sel imunitas adaptive memproduksi sitokin yang mengoptimalisasi fungsi limfosit. Limfosit selanjutnya dapat mengenali sel-sel yang mengekspresikan protein-protein asing dan membunuh sel-sel tersebut Disis dan Stanton, 2015. Imunitas adaptive berbeda dengan imunitas innate karena imunitas adaptive memiliki kemampuan untuk mengenal antigen dan menyimpan memori terhadap paparan antigen sebelumnya. Respon terhadap antigen pertama kali dikenal sebagai respon imun primer yang di mediasi oleh limfosit naif. Bila terjadi paparan kembali terhadap antigen yang sama dan memberi respon, dikenal sebagai respon imun sekunder dimana respon imun ini akan lebih cepat dan lebih kuat dalam mengeliminasi antigen dibandingkan dengan respon imun primer Abbas dan Licthman, 2004. Limfosit T mengenali protein antigen setelah berikatan dengan peptida Major Histocompatibility Complex MHC yang terdapat pada permukaan Antigen Presenting Cells APC. Pengolahan dan presentasi antigen merupakan komponen penting dalam mengaktifkan limfosit dan membawa limfosit yang aktif kepada sel tumor. Untuk menjadi limfosit yang aktif, limfosit sebelumnya harus berinteraksi dengan antigen melalui reseptor antigen yang spesifik TCR untuk Limfosit T, BCR untuk limfosit B dengan antigen yang sesuai serta limfosit juga harus mendapatkan tambahan sinyal-sinyal ko-stimulan. Proses ini dikenal sebagai presentasi antigen dan umumnya APC dapat menyediakan sinyal antigen dan sinyal ko-stimulasi. Reseptor BCR pada limfosit B mampu merespon antigen secara utuh, namun reseptor TCR pada limfosit T hanya mampu merespon sebagian fragmen kecil dari antigen. Oleh karena itu APC akan memproses terlebih dahulu antigen dengan molekul besar menjadi fragmen yang kecil, baru kemudian dipresentasikan pada sel T. Karena reseptor sel T yang spesifik terhadap antigen hanya mengenali fragmen antigen yang berikatan dengan molekul antigen-presenting spesifik yang disajikan oleh MHC, antigen yang terdegradasi ini akan di presentasikan pada sel T melalui mekanisme MHC pada permukaan APC, seperti MHC kelas I, MHC kelas II atau molekul CD1 Ostrand- Rosenberg et al, 2002. Proses pengolahan antigen dimulai dari pengambilan antigen oleh APC sel dendritik, sel monosit, sel B baik melalui jalur endogen maupun eksogen, kemudian diolah di APC, lalu diekspresikan dengan atau tanpa molekul antigen- presenting dan bantuan sinyal ko-stimulan pada APC. Ostrand-Rosenberg et al, 2002. Major Histocompatibility Complex kelas I merupakan membran glikoprotein yang diekspresikan oleh seluruh sel berinti dan molekul ini mempresentasikan antigen kepada CD 8. Major Histocompatibility Complex kelas I dijumpai pada banyak tumor seperti melanoma maligna, kanker prostat, kanker payudara, kanker kolon, dan renal. Major Histocompatibility Complex kelas II