7
2. Pel”y”n”n Menj”di b”h”n pertimb”ng”n d”l”m pengelol””n k”sus preekl”mpsi” di l”p”ng”n
d”n pemeriks””n klinis terk”it kerus”k”n ”rteri spir”lis p”d” uterus ”kib”t preekl”mpsi”.
3. Peneliti”n Memberik”n sumb”ng”n penget”hu”n tent”ng efek L-Arginine p”d” ”rteri spir”lis
uterus hew”n uji model preekl”mpsi” sehingg” d”p”t menj”di d”s”r peneliti”n sebelumny”.
4. Kedokter”n Kelu”rg” Deng”n menget”hui ”d”ny” perbed””n g”mb”r”n histop”tologi setel”h pemberi”n
L-Arginine p”d” mencit bunting model preekl”mpsi”, dih”r”pk”n d”p”t digun”k”n seb”g”i model ”cu”n p”d” m”nusi” sehingg” bis” dikemb”ngk”n us”h”-us”h”
preventif d”n kur”tif p”d” k”sus preekl”mpsi” p”d” m”nusi” sec”r” lebih dini.
1.5. Originalitas Penelitian
T”ble.1 Origin”lit”s Peneliti”n
N
O Peneliti
T”hun Judul
V”ri”bel H”sil
1 Rop”ck” et ”l
2007 The effect of
L-Arginine on fet”l
outcome in IUGR L-Arginine,
fet”l
outcomes L-Arginine
berpeng”ruh
terh”d”p
8
fetuses percep”t”n
pertumbuh”
n j”nin,
memiliki
APGAR skor
y”ng b”ik
2 Dorni”ck-w”ll
et ”l 2014 The role of
L-Arginine in the
prevention ”nd
tre”tment of
pre-ecl”mpsi” : ”
system”tic review
of r”ndomized
tri”ls L-Arginine,
preekl”mpsi” L-Arginine
mengur”ngi
preekl”mpsi
” p”d”
w”nit” y”ng
memiliki
resiko
terj”diny”
preekl”mpsi
”
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Preeklampsia
9
2.1.1. Definisi
Preekl”mpsi” PE merup”k”n su”tu sindrom” klinis y”ng dide nisik”n seb”g”i
su”tu onset b”ru d”ri hipertensi d”n proteinuri” sel”m” w”ktu p”ruh kedu” keh”mil”n Poweet al, 2011. PE jug” bis” di”rtik”n seb”g”i kondisi spesi k h”ny” p”d” keh”mil”n
y”ng meningk”tk”n mort”lit”s d”n morbidit”s p”d” m”tern”l d”n fet”l. Di”gnosis PE diteg”kk”n p”d” tek”n”n d”r”h deng”n cut-off 14090 d”n h”rus ”d” proteinuri”
Sh”msi et al, 2013. Ghulmiyy”h d”n Sib”i 2012 menyebutk”n b”hw” PE merup”k”n sindrom klinis deng”n k”r”kteristik onset b”ru d”ri hipertensi d”n proteinuri” setel”h 20
minggu usi” gest”si p”d” w”nit” y”ng sebelumny” normotensi.
Sindrom ini berhubung”n deng”n ”d”ny” penurun”n perfusi uteropl”sent”,
peningk”t”n kem”ti”n sel trofobl”s d”n ”ktiv”si sel endotel m”tern”l d”n jug” s”l”h s”tu indik”si m”yor dil”kuk”nny” oper”si ces”r elektif. Preekl”mpsi” dik”r”kteristik”n
deng”n ”d”ny” oliguri”, xanthin oxidase, ”s”m si”lik, ”sp”rt”t tr”ns”min”se, kre”tinin, ”s”m ur”t, l”kt”t dehidrogen”se, d”n edem” lok”l Ek”mb”r”n, 2011.
Di”gnosis preekl”mpsi” merup”k”n di”gnosis klinis.Seb”g”im”n” dide nisik”n
oleh American College of Obstetrics and Gynecology, di”gnosis preekl”pmsi” diteg”kk”n deng”n ”d”ny” tek”n”n d”r”h 14090 mmHg p”d” 2 k”li pemeriks””n y”ng
dikombin”sik”n deng”n ”d”ny” proteinuri” 300 mg per h”ri Powe et al, 2011. Kondisi preekl”mpsi” ber”t ditentuk”n jik” ditemuk”n s”l”h s”tu kriteri” seb”g”i berikut:
tek”n”n d”r”h 160110 mmHg p”d” du” k”li pemeriks””n d”l”m w”ktu 6 j”m, proteinuri” 5 gr”m d”l”m 24 j”m ”t”u +3 d”l”m pemeriks””n dipstick du” spesimen
urin d”l”m 4 j”m, oliguri” urin 500 mL d”l”m 24 j”m Ek”mb”r”n, 2011.
Komplik”si m”tern”l ”kut preekl”mpsi” ”nt”r” l”in ekl”mpsi”, stroke, solusio
pl”sent”, Disseminated Intravascular Coagulation DIC, ruptur h”ti d”n perd”r”h”n, edem” p”ru, g”g”l ginj”l ”kut, d”n kem”ti”n. Sed”ngk”n komplik”si m”tern”l kronis
preekl”mpsi” ”nt”r” l”in hipertensi kronis, di”betes mellitus, peny”kit j”ntung coroner d”n de sit neurologis. Komplik”si perin”t”l ”nt”r” l”in still birth, prem”turit”s,
petumbuh”n j”nin terh”mb”t, komplik”si neon”t”l d”n sekuelny” terut”m” terk”it prem”turit”s. Subkl”si k”si preekl”mpsi” d”p”t jug” berd”s”rk”n der”j”t ber”tny”
k”r”kteristik m”tern”l d”n fet”l. Sindrom” preekl”mpsi” melu”s tid”k h”ny” timbulny”
10
hipertensi disert”i timbulny” proteinuri”, tet”pi keterlib”t”n m”tern”l d”n fet”l seperti insu siensi ren”l, disfungsi hep”toseluler ”t”upun pertumbuh”n j”nin terh”mb”t.
De nisi preekl”mpsi” d”p”t digun”k”n d”l”m pr”ktik klinis dim”n” penil”i”n klinis penting d”l”m pen”t”l”ks”n””n, ”t”upun jug” d”l”m peneliti”n dim”n” kriteri” objektif
terg”ntung peneliti. D”l”m peneliti”n ini tid”k digun”k”n de nisi kl”sik preekl”mpsi” St”ff et ”l, 2013.
F”ktor risiko terj”diny” preekl”mpsi” ”nt”r” l”in nulip”r” multip”r” deng”n
p”s”ng”n b”ru mempuny”i risiko y”ng s”m” seperi nulip”r”, hipertensi kronis, di”betes mellitus, peny”kit ginj”l, obesit”s, kondisi hiperko”gulit”s mis”lny” sindrom” ”nti
fosfolipid, usi” tu” m”tern”l d”n kondisi y”ng menyeb”bk”n bert”mb”hny” m”ss” pl”sent” mis”lny” keh”mil”n multifetus d”n mol” hid”tidos”. Riw”y”t preekl”mpsi”
p”d” keh”mil”n sebelumny” meningk”tk”n risiko berul”ngny” preekl”mpsi”. P”d” keb”ny”k”n k”sus tid”k ditemuk”n riw”y”t kelu”rg”, ”k”n tet”pi riw”y”t kelu”rg”
der”j”t pert”m” meningk”tk”n 2 s”mp”i 4 k”li lip”t risiko terj”diny” preekl”mpsi” W”ng et ”l, 2009.
Peneliti”n epidemiologi mend”p”tk”n 20 perempu”n deng”n riw”y”t
preekl”mpsi” berkemb”ng menj”di hipertensi ”t”u terd”p”t mikro”lbuminuri” hingg” 7 t”hun setel”hny” dib”ndingk”n h”ny” 2 p”d” perempu”n t”np” riw”y”t preekl”mpsi”.
Risiko j”ngk” p”nj”ng terh”d”p peny”kit k”rdiov”skul”r d”n serebrov”skul”r meningk”t du” k”li lip”t p”d” preekl”mpsi” d”n hipertensi gest”sion”l. Preekl”mpsi” ber”t,
rekurensi preekl”mpsi”, preekl”mpsi” disert”i pers”lin”n preterm, d”n preekl”mpsi” disert”i pertumbuh”n j”nin terh”mb”t mempuny”i hubung”n ku”t terj”diny” peny”kit
k”rdiov”skul”r di kemudi”n h”ri. Preekl”mpsi” d”n peny”kit k”rdiov”skul”r mempuny”i f”ktor risiko y”ng s”m” ”nt”r” l”in hipertensi kronis, di”betes, obesit”s, peny”kit ginj”l,
d”n sindrom” met”bolik. Peneliti”n l”inny” menunjukk”n preekl”mpsi” seb”g”i f”ktor risiko peny”kit g”g”l ginj”l end stage renal disease di kemudi”n h”ri W”ng et ”l,
2009.
Ad”pun m”nifest”si klinis preekl”mpsi” y”itu endoteliosis glomerul”r,
peningk”t”n preme”bilit”s v”skuler d”n respon in ”m”si sistemik y”ng meng”kib”tk”n kerus”k”n org”n d”n hipoperfusi. H”l tersebut ”k”n menyeb”k”n terj”diny” proteinuri”,
11
hipertensi, edem” serebri, HELLP, d”n IUGR Intr” Uterine Growth Restriction Perkin,2011. Bi”s”ny” sindrom ini terut”m” muncul p”d” ”khir trimester kedu”
s”mp”i ketig” keh”mil”n. Gej”l” ”k”n berkur”ng ”t”u menghil”ng setel”h mel”hirk”n, sehingg” ter”pi de nitifny” ”d”l”h meng”khiri keh”mil”n Cunningh”m et al, 2014.
2.1.2. Patogenesis
Preekl”mpsi” merup”k”n sindrom” sistemik p”d” keh”mil”n y”ng ber”s”l d”ri
pl”sent”. Diy”kini inv”si sitotrofobl”s pl”sent” y”ng in”deku”t d”n diikuti deng”n disfungsi endotel m”tern”l menj”di penyeb”bny”. Peneliti”n sebelumny” menunjukk”n
b”hw” ”d”ny” f”ktor ”nti”ngiogenik seperti soluble fins-like tyrosine kinase 1 sFlt1 d”n jug” soluble endoglin sEng y”ng muncul di pl”sent” menj”di penyeb”b hipertensi,
proteinuri” d”n m”nifest”si klinis l”in Young et al, 2010. Bers”m””n deng”n itu f”ktor ”ngiogenik y”ng menurun jug” menj”di penyeb”b PE, f”ktor tersebut ”nt”r” l”in VEGF
d”n PIGF. Sel”in f”ktor-f”ktor tersebut, f”ktor genetik, nulip”r”, riw”y”t PE, usi” ibu y”ng terl”lu tu” ”t”u terl”lu mud”, obesit”s, di”betes, hipertensi kronis, kel”in”n ginj”l sert”
peny”kit ”utoimun jug” berper”n d”l”m kej”di”n PE His”shi et al, 2012.
12
G”mb”r 1. B”g”n p”to siologi preekl”mpsi” George d”n Gr”nger, 2010
Pl”cent”l
Ischemi”
↑ TNF-α ↑ AT1-AA
HIF-1α
↑ Pl”cent”l ”nd m”tern”l
pl”sm” sFlt-1
↑ ROS ↑ sEng
↓ Pl”sm” VEGF,
PlGF
Endotheli”l
dysfunction
↓NO ↑ ET-1
Hypertension
Preekl”mpsi” PE di”w”li deng”n inv”si trofobl”s y”ng d”ngk”l d”n keg”g”l”n
remodeling ”rteriol spir”l. H”l ini ”k”n menginisi”si ke”d””n hipoksi” d”n mengh”mb”t ekspresi beberp” ”gen regul”tor hipoksi” George d”n Gr”nger, 2010. Pl”sent”
hipoksi” y”ng timbul p”d” ”w”l PE ini ”k”n berhubung”n deng”n sFlt-1. Ke”d””n
13
hipoksi” ini p”d” peneliti”n menggun”k”n tikus menunjukk”n ”d”ny” peningk”t”n k”d”r sFlt-1 serum d”n menyeb”bk”n ”d”ny” sindrom” menyerup”i PE Gilbert et al ,
2007.
Kel”in”n tersebut mungkin berk”it”n deng”n j”lur nitrit oksid”, y”ng
memberik”n kontribusi subst”nsi”l untuk mengontrol tek”n”n v”skuler. Sel”in nitrit oksid”, ”d”ny” stres oksid”tif mem”cu pelep”s”n d”ri r”dik”l beb”s, lipidoksid”,sitokin
d”n sFlt-1. H”l tersebut meng”kib”tk”n disfungsi endotel deng”n g”nggu”n perme”bilit”s v”skuler d”n peningk”t”n tek”n”n d”r”h Ek”mb”r”n,2011.
Proses pl”sent”si p”d” m”m”li” membutuhk”n f”ktor ”ngiogenesis y”ng tinggi
untuk mencukupi kebutuh”n oksigen d”n nutrisi j”nin. F”ktor pro”ngiogenik d”n ”nti”ngiogenik bekerj”s”m” d”l”m perkemb”ng”n pl”sent”. Diperc”y” b”hw”
”ngiogenesis pl”sent” p”d” preekl”mpsi” tid”k efektif. P”d” preekl”mpsi”, sitotrofobl”s g”g”l merub”h ik”t”n cell-surface d”n adhesion molecules. Perub”h”n
y”ng ”bnorm”l d”ri sitotrofobl”s merup”k”n deteksi ”w”l y”ng ”k”n menyeb”bk”n iskemi” pl”sent” H”gm”n,2012.
14
Keter”ng”n g”mb”r : merup”k”n g”mb”r”n perbed””n proses inv”si trofobl”s p”d” keh”mil”n norm”l d”n preekl”mpsi” Powe et al, 2011.
Seperti y”ng disebutk”n sebelumny”, p”d” g”mb”r di ”t”s d”p”t dijel”sk”n
b”hw” PE terj”di jug” k”ren” penurun”n fungi d”ri f”ktor ”ngiogenik seperti VEGF d”n ”n”logny” y”ng di h”silk”n pl”sent” y”itu PIGF. F”ktor-f”ktor tersebut s”ng”t penting
p”d” proses embriogenik v”skulogenesis d”n ”ngiogenesis. P”d” g”mb”r di ”t”s jug” terlih”t ”d”ny” pl”sent”si norm”l, sitotrofobl”s inv”sif fetus ”k”n menginv”si ”rteri
spir”lis m”tern”l, mengub”h v”s” d”r”h tersebut v”s” d”r”h resisten k”liber kecil menj”di v”s” k”p”sit”nsi k”liber bes”r y”ng m”mpu menj”min perfusi ”deku”t b”gi
pertumbuh”n fetus. Sel”m” proses inv”si v”skuler, sitotrofobl”s berub”h d”ri fenotip epitel menj”di fenotip endotel, sebu”h proses y”ng merujuk p”d”
pseudo-v”skulogenesis ”t”u mimikri v”skuler. P”d” PE, terj”di keg”g”l”n sitotrofobl”s untuk meng”dopsi fenotip inv”sif endoteli”l. Seb”likny” inv”si terh”d”p ”rteri spir”lis
d”ngk”l d”n v”s” d”r”h tet”p menj”di v”s” d”r”h y”ng resisten deng”n k”liber kecil Powe et al, 2011.
2.2. Stres oksidatif pada kehamilan normal dan preeklampsia
D”l”m keh”mil”n terd”p”t du” fenomen” stress oksid”tif siologis. Pert”m”,
p”d” ”khir trimester pert”m”, terj”di stress oksid”tif p”d” b”gi”n perifer pl”sent”. Sirkul”si uteropl”sent” di b”w”h ”re” ini tid”k pern”h tertutup oleh tudung
trophobl”stik, memperbolehk”n ”lir”n d”r”h m”tern”l sec”r” terb”t”s mem”suki pl”sent” d”ri usi” keh”mil”n 8 hingg” 9 minggu. H”l ini menyeb”bk”n peningk”t”n
konsentr”si oksigen lok”l p”d” su”tu t”h”p keh”mil”n dim”n” trophobl”s memiliki konsentr”si d”n ”ktivit”s ”ntioksid”n ut”m” seperti SOD, k”t”l”se d”n glutathione
peroxidase y”ng rend”h. Kerus”k”n oksid”tif trophobl”stik ut”m” d”n degener”si villi sec”r” progresif memicu terbentukny” membr”ne fetus y”ng merup”k”n l”ngk”h
perkemb”ng”n penting untuk terj”diny” kel”hir”n perv”gin”m Su”rd”n”, 2012.
15
Y”ng kedu” melib”tk”n fenomen” ischemia-reperfusionIR. Studi ”ngiogr”
terh”d”p pembuluh d”r”h uterus d”ri ker” rhesus menunjukk”n b”hw” p”d” keh”mil”n norm”l, ”lir”n d”ri ”rteri spir”lis ke intervillous space sering intermiten, ”kib”t kompresi
ekstern”l ”rteri sel”m” kontr”ksi uterus p”d” m”nusi” d”n b”hk”n ”kib”t perub”h”n postur”l. Sehingg” stimulus IR der”j”t tertentu merup”k”n g”mb”r”n norm”l p”d”
keh”mil”n, terut”m” setel”h mendek”ti ”term, dim”n” fetus d”n pl”sent” mengelu”rk”n oksigen d”l”m juml”h b”ny”k d”ri intervillous space. Stimulus kronis ini
menyeb”bk”n peningk”t”n perlindung”n r”dik”l beb”s p”d” pl”sent”, sehingg” menurunk”n stress oksid”tif. Seperti p”d” keh”mil”n mud”, stress oksid”tif y”ng
terkontrol b”ik ”k”n berper”n d”l”m remodeling plasenta sec”r” terus menerus d”n pentiong untuk fungsi pl”sent” seperti tr”nsport d”n sintesis hormone. D”l”m konteks
ini, ”bortus d”n preekl”mpsi” d”p”t merup”k”n ”kib”t m”l”d”pt”si sement”r” terh”d”p perub”h”n k”d”r oksigen Su”rd”n”, 2012.
Preekl”mpsi” mempuny”i p”to siologi y”ng kompleks, penyeb”b ut”m”ny”
y”itu ”d”ny” pl”sent”si y”ng ”bnorm”l. Inv”si y”ng tid”k efektif d”ri sel sitotrofobl”s p”d” ”rteri spir”lis preekl”mpsi” tel”h l”m” diteliti. Peneliti”n ter”khir menunjukk”n
b”hw” inv”si sel sitotrofobl”s p”d” preekl”mpsi” terj”di kel”in”n. Kel”in”n tersebut mungkin berk”it”n deng”n j”lur nitrit oksid”, y”ng memberik”n kontribusi subst”nsi”l
untuk mengontrol tek”n”n v”skuler. Sel”in nitrit oksid”, ”d”ny” stres oksid”tif mem”cu pelep”s”n d”ri r”dik”l beb”s, lipid oksid”, sitokin d”n sFlt-1. H”l tersebut
meng”kib”tk”n disfungsi endotel deng”n hiperperme”bilit”s v”skuler, trombo li” d”n hipertensi Li Zhihe et ”ll 2007, Siddiqui A, 2011.
S”l”h s”tu teori etiologi preekl”mpsi” y”ng s””t ini cukup b”ny”k di”nut
”d”l”h teori iskemi” pl”sent”, r”dik”l beb”s, d”n disfungsi endotel. Teori ini meng”t”k”n ”d”ny” ketid”kseimb”ng”n ”nt”r” produksi r”dik”l beb”s d”n sistem
pert”h”n”n ”ntioksid”n ”kib”t iskemi” pl”sent”, sehingg” terj”di stres oksid”tif. Proses peroksid”si lipid di”ngg”p memiliki per”n”n penting did”l”mny”. Ide”lny”
sel”m” keh”mil”n norm”l, peningk”t”n produksi r”dik”l beb”s keseimb”ng”nny” sel”lu dij”g” mel”lui produksi ”ntioksid”n y”ng cukup, n”mun p”d” preekl”mpsi”
terj”di peningk”t”n produksi r”dik”l beb”s berlebih”n d”n penurun”n k”d”r
16
”ntioksid”n sehingg” menyeb”bk”n su”tu ke”d””n stres oksid”tif Gede, 2013.
Hipotesis y”ng penting p”d” p”togenesis d”ri preekl”mpsi” ”d”l”h terd”p”tny”
seny”w” y”ng dih”silk”n j”ring”n uteropl”sent” y”ng m”suk ke sirkul”si ibu d”n menyeb”bk”n kerus”k”n endotel. Perub”h”n fungsi endotel y”ng terj”di di”ngg”p
seb”g”i penyeb”b ut”m” timbulny” gej”l” preekl”mpsi”: hipertensi, proteinuri” d”n ”ktiv”si sistem hemost”sis. Seny”w” y”ng dih”silk”n j”ring”n uteropl”sent” y”ng
d”p”t merus”k endotel itu ”d”l”h h”sil met”bolisme lipid terut”m” y”itu peroksid”se lipid. Peroksid”se lipid ini diproduksi p”d” s””t r”dik”l beb”s menyer”ng ”s”m lem”k
tid”k jenuh d”n kolesterol p”d” membr”n sel d”n lipoprotein. Peroksid”se lipid merup”k”n z”t toksik y”ng bis” menyeb”bk”n kerus”k”n sel b”ik sec”r” l”ngsung
m”upun tid”k l”ngsung Gede, 2013.
Ke”d””n hipoksi” y”ng terj”di d”p”t meningk”tk”n juml”h xantin dehidrogenase
y”ng terkonversi menj”di xantin oksigenase y”ng ”k”n mendegr”d”si purin, xantin d”n hipoxantin menj”di ”s”m ur”t. D”l”m proses degr”d”si tersebut terbentuk jug”
superoksid” y”ng merup”k”n su”tu r”dik”l beb”s y”ng poten. Terj”diny” re”ksi r”dik”l beb”s ini dit”nd”i deng”n meningk”tny” lipid peroksid” p”d” p”sien preekl”mpsi”
dib”ndingk”n deng”n keh”mil”n norm”l. Re”ksi r”dik”l beb”s inil”h y”ng ”k”n menimbulk”n disfungi endotel, y”itu terj”di endoteolisis d”n perub”h”n ultr”strukturny”
p”d” ”l”s pl”sent” d”n pembuluh d”r”h uterus, k”ren” r”dik”l beb”s ini bere”ksi deng”n membr”n sel sehingg” terbentuk lipid peroksid”se d”n ”ldehid” y”ng toksik
sehingg” d”p”t mem”tik”n sel Gede, 2013.
2.3. Histopatologi arteri spiralis uterus pada kehamilan normal dan preeklampsia
