Hubungan antara usia pertama penggunaan asam valproat dan lama penggunaan asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik

(1)

TESIS

HUBUNGAN ANTARA USIA PERTAMA PENGGUNAAN

ASAM VALPROAT DAN LAMA PENGGUNAAN

ASAM VALPROAT DENGAN TERJADINYA GANGGUAN

FUNGSI TIROID PADA PENDERITA

EPILEPSI IDIOPATIK

JOSEPHINE JULIANA SIBARANI 097103028 / IKA

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK - SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

(2)

Judul Penelitian : Hubungan antara usia pertama penggunaan asam valproat dan lama penggunaan asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid

pada penderita epilepsi idiopatik Nama Mahasiswa : Josephine J. Sibarani

Nomor Induk Mahasiswa : 097103028

Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Kesehatan Anak

Menyetujui Komisi Pembimbing

Ketua

Dr. Hj. Melda Deliana, SpA(K)

Anggota

Dr. Johannes H. Saing, SpA(K)

Ketua Program Magister, Dekan,

Prof.dr.H.Chairuddin P. Lubis,DTM&H,SpAK

NIP 19540220 198011 1 001

Prof.dr.Gontar A.Siregar,SpPD-KGEH Tanggal lulus : 11 Januari 2014

(3)

Telah diuji pada

Tanggal: 11 Februari 2014

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua: Dr. Hj. Melda Deliana, SpA(K) ……… Anggota: 1. Dr. Johannes H. Saing, SpA(K) ……… 2. Prof. Dr. H. Aznan Lelo, Ph.D, SpFK ……… 3. Dr. Rita Evalina, SpA (K) ……… 4. Dr. Selvi Nafianti, SpA(K) ………

(4)

Tanggal Lulus: 11 Februari 2014 PERNYATAAN

HUBUNGAN ANTARA USIA PERTAMA PENGGUNAAN ASAM VALPROAT DAN LAMA PENGGUNAAN ASAM VALPROAT DENGAN TERJADINYA GANGGUAN FUNGSI TIROID PADA PENDERITA EPILEPSI

IDIOPATIK

TESIS

Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis dijadikan acuan dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka

Medan, Januari 2014

(5)

UCAPAN TERIMA KASIH

Puji dan syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang telah melimpahkan rahmat dan kasih-Nya serta telah memberikan kesempatan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.

Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir pendidikan magister Kedokteran Klinik Konsentrasi Ilmu Kesehatan Anak di FK-USU / RSUP H. Adam Malik Medan.

Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak di masa yang akan datang.

Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :

1. Pembimbing utama Dr. Hj. Melda Deliana,SpA(K) dan dr. Johannes H. Saing,SpA(K), yang telah memberikan bimbingan, bantuan serta saran-saran yang sangat berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini.

2. Prof. dr. H. Munar Lubis, SpA(K), selaku Kepala Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK-USU saat penyusunan tesis ini, yang telah banyak membantu dalam menyelesaikan tesis ini.

(6)

3. Dr. Hj. Melda Deliana, Sp.A(K), sebagai Ketua Program Studi Dokter Spesialis Anak FK-USU saat penelitian ini dilaksanakan, yang telah banyak membantu dalam menyelesaikan tesis ini.

4. Prof. Dr. H. Aznan Lelo, PhD, Sp,FK, Dr. Rita Evalina, SpA (K), Dr. Selvi Nafianti, SpA(K) sebagai penguji yang telah memberikan banyak masukan dan arahan selama penelitian ini.

5. Dr. H. Hakimi, SpA (K), Dr. Yazid D, SpA (K), Dr. Siska M. Lubis, M Ked (Ped), SpA, Dr. Margaretha Damanik, SpA (K), Dr. Karina S. Arto, M Ked (Ped), SpA, dan Dr. Fereza Amelia, M Ked (Ped), SpA, yang telah banyak membantu saya dalam menyelesaikan tesis ini

6. Seluruh staf pengajar di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan dan RS. dr. Pirngadi Medan yang telah memberikan sumbangan pikiran dalam pelaksanaan penelitian dan penulisan tesis ini. 7. Teman-teman PPDS Ilmu Kesehatan Anak, terutama teman-teman angkatan

Januari 2010, terimakasih untuk kebersamaan kita dalam menjalani pendidikan selama ini.

8. Serta semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah memberikan bantuan dalam terlaksananya penelitian serta penulisan tesis ini.

Kepada yang sangat saya cintai dan hormati, orangtua saya Ir. Djanter P. Sibarani, Dipl.H.E dan Reine Ance Naudur Dairi, terima kasih atas pengertian serta dukungan yang sangat besar baik moril maupun materil, terima kasih karena selalu mendoakan saya serta membesarkan saya dengan penuh rasa cinta kasih. Kepada mertua saya St. Drs. Mangantar Siagian dan L. br. Baringbing, terima kasih atas dukungan dan pengertian yang sangat besar. Begitu juga Kepada suami saya

(7)

tercinta, Kompol Leo. H. Siagian, SIK, MSc, yang selama ini dengan doa, kebahagiaan, kasih sayang, kesabaran, dorongan, pengertiannya telah memberikan izin kepada saya untuk menuntut ilmu, terima kasih atas dukungan dan pengertian yang begitu besar selama penelitian dan penyusunan tesis ini. Kepada adik-adik saya Jonathan dan Jordan, terimakasih karena selalu memberikan dukungan dan doa kepada saya.

Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua.

Medan, 25 Januari 2014

(8)

DAFTAR ISI

Halaman Pengesahan Tesis ii

Ucapan Terima Kasih v

Daftar Isi viii

Daftar Tabel x

Daftar Gambar xi

Daftar Singkatan dan Lambang xii

Abstrak xv

BAB 1. PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang 1

1.2. Perumusan Masalah 2

1.3. Hipotesis 3

1.4. Tujuan Penelitian 3

1.4.1. Tujuan Umum 3

1.4.2. Tujuan Khusus 3

1.5. Manfaat Penelitian 3

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Regulasi hormon tiroid 4

2.2. Hipotiroidisme sebagai salah satu 5 bentuk gangguan fungsi tiroid

2.3. Epilepsi 6

2.4. Asam valproat sebagai obat antiepilepsi 7

2.4.1 Farmakokinetik 8

2.4.2 Farmakodinamik 9

2.5. Patofisiologi terjadinya gangguan fungsi tiroid akibat 10

penggunaan asam valproat

2.6. Faktor risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid 11 2.7. Manifestasi klinis gangguan fungsi tiroid pada 12 Penderita epilepsi dengan penggunaan asam valproat 15 2.8 . Kerangka konseptual

BAB 3. METODE PENELITIAN

3.1. Desain 16

3.2. Tempat dan Waktu 16

3.3. Populasi dan Sampel 16

3.4. Perkiraan Besar Sampel 16

3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi 17

3.5.1. Kriteria Inklusi 17

3.5.2. Kriteria Eksklusi 17

(9)

3.7. Etika Penelitian 18 3.8. Cara Kerja dan Alur Penelitian 18

3.9. Identifikasi Variabel 22

3.10. Definisi Operasional 22

3.11. Pengolahan dan Analisis Data 24

BAB 4. HASIL PENELITIAN 25

BAB 5. PEMBAHASAN 30

BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN

6.1. Kesimpulan 36

6.2. Saran 36

Ringkasan 37

Daftar Pustaka 41

Lampiran

1. Personil Penelitian 45

2. Biaya Penelitian 45

3. Jadwal Penelitian 46

4. Lembar Penjelasan Kepada Orang Tua 47 5. Persetujuan Setelah Penjelasan 48

6. Lembar Kuesioner 49

7. Riwayat Hidup 51

8. Persetujuan Komite Etik

(10)

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Dosis sodium levotiroksin (NaLT4) yang dianjurkan 14

pada pengobatan hipotiroid

Tabel 3.1. Kadar hormon tiroid normal pada anak 23 Tabel 4.1. Karakteristik dasar responden penelitian 27

Tabel 4.2. Kadar T3, T4, dan TSH 28

Tabel 4.3. Faktor risiko penggunaan asam valproat 29 Untuk terjadinya gangguan fungsi tiroid

(11)

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Regulasi hormon tiroid 5

Gambar 2.2. Rumus kimia asam valproat 8

Gambar 2.3. Tatalaksana hipotiroid subklinik 14 Gambar 2.4. Kerangka konseptual 15

Gambar 3.1. Alur penelitian 21

Gambar 4.1. Profil penelitian 27

(12)

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG

TSH : Thyroid Stimulating Hormone

T3 : triiodothyronine

T4 : thyroxine

fT3 : free triiodothyronine

fT4 : free thyroxine

rT3 : reverse triiodothyronine

IRD : Inner Ring Deiodination

TRH : Thyrothropin Releasing Hormone

EEG : Electroencephalography

GABA γ-aminobutyric acid

mg : milligram

L : Liter

µ : microgram

kg : kilogram

TRH : Thyrothropin Releasing Hormone

(13)

HDL : High-Density Lipoprotein

NaLT4 : Sodium Levotiroksin

RSUP HAM : Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik

RSU : Rumah Sakit Umum

RSUPM : Rumah Sakit Umum Pirngadi Medan P0

: Proporsi standar (dari pustaka)

∑ : kumulatif

: Proporsi yang diteliti (clinical judgement)

n : jumlah responden

zα : Deviat baku normal untuk α zβ : Deviat baku normal untuk β < : Lebih kecil dari

α : Kesalahan tipe I

β : Kesalahan tipe II

P : Besarnya peluang untuk hasil yang diobservasi bila hipotesis nol benar

IK : interval kepercayaan

SD : standar deviasi

BB : berat badan

(14)

ECL : Electrochemistry Immunoassay

EEG : Electroencephalography

CT Scan : Computed tomography scan

PTU : Propylthiouracyl

dL : desiliter

µIU : micro international unit

(15)

ABSTRAK

Latar belakang. Penggunaan asam valproat jangka panjang dapat menimbulkan efek samping termasuk gangguan sistem endokrin. Hipotiroidisme subklinik, yang ditandai dengan peningkatan nilai Thyroid Stimulating Hormone (TSH), dengan nilai Thyroxine (T4), Triiodothyronine

(T3) atau nilai free Thyroxine (fT4), free Triiodothyronine (fT3) normal dilaporkan dapat terjadi pada penderita epilepsi idiopatik yang mengkonsumsi asam valproat.

Tujuan. Mengevaluasi hubungan usia pertama dan lama penggunaan asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan (RSUP HAM) dan Rumah Sakit Umum Pirngadi Medan (RSUPM).

Metode. Studi sekat lintang dilakukan sejak Oktober 2012 hingga Mei 2013 di RSUP HAM dan RSUPM. Subjek adalah anak dengan usia dibawah 18 tahun dan sudah ditegakkan diagnosis epilepsi idiopatik. Pasien dan orang tua diberikan kuesioner. Sampel darah diambil untuk mengevaluasi nilai T3, T4, dan TSH. Semua data diolah dengan menggunakan SPSS versi 15.0

Hasil. Sebanyak 49 subjek memenuhi kriteria mengikuti penelitian ini. Insiden terjadinya hipotiroidisme subklinik adalah 14.3%. Usia pertama penggunaan asam valproat ≤ 4 tahun merupakan faktor risiko yang signifikan untuk terjadinya hipotiroid subklinik dengan P= 0.036 (IK95% 1,22-36,6).

Kesimpulan. Penggunaan asam valproat dengan usia pertama ≤ 4 tahun berhubungan dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid. Sedangkan lama penggunaan asam valproat tidak berhubungan dengan hipotiroid subklinik

Kata kunci: asam valproat, fungsi tiroid, epilepsi idiopatik, subclinical hypothyroidism

(16)

ABSTRACT

Background Long term administration of valproic acid (VPA) remains some side effects including thyroid dysfunction. Subclinical hypothyroidism identified by elevated serum Thyroid Stimulating Hormone (TSH) concentrations with normal Thyroxine (T4) and Triiodothyronine (T3), or normal free Thyroxine (fT4) and free Triiodothyronine (fT3) has been demonstrated in idiopathic epilepsy patients in those receiving VPA.

Objective To evaluate association between age at the first time and duration of treatment with thyroid dysfunction occurred in Haji Adam Malik Hospital and Pirngadi Hospital in Medan.

Methods A cross-sectional study was conducted since October 2012 untill May 2013 in Haji Adam Malik Hospital and Pirngadi Hospital. Subject were children at the aged of below 18 years whom diagnosed with idiopathic epilepsy. Blood samples were taken to evaluate serum T3, T4, and TSH. Data was analyzed using bivariate with SPSS version 15.0 software

Results Total 49 subjects were eligible in the study. The prevalence of subclinical hypothyroidism among epilepsy children who consumed valproic acid was 14.3%. Age at the first time using VPA ≤ 4 years old was significantly found as risk factors for SCH with P= 0.036 (95%CI 1,22-36,6). Conclusion. Age at the first time using VPA ≤ 4 years old is associated with thyroid dysfunction. In addition, it was found that there was no association between duration of treatment and thyroid dysfunction.

Keyword: idiopathic epilepsy, thyroid dysfunction, valproic acid, subclinical hypothyroidism

(17)

ABSTRAK

(T3) atau nilai free Thyroxine (fT4), free Triiodothyronine (fT3) normal dilaporkan dapat terjadi pada penderita epilepsi idiopatik yang mengkonsumsi asam valproat.

Kata kunci: asam valproat, fungsi tiroid, epilepsi idiopatik, subclinical hypothyroidism

(18)

ABSTRACT

Objective To evaluate association between age at the first time and duration of treatment with thyroid dysfunction occurred in Haji Adam Malik Hospital and Pirngadi Hospital in Medan.

Keyword: idiopathic epilepsy, thyroid dysfunction, valproic acid, subclinical hypothyroidism

(19)

BAB 1. PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Epilepsi merupakan kondisi kronis yang ditandai dengan kejang berulang dan timbul tanpa rangsangan. Epilepsi bukan keadaan yang berdiri sendiri, namun mengindikasikan timbulnya gejala merupakan indikasi adanya kerusakan di otak. Insiden kasus epilepsi adalah 50 kasus baru pada setiap 100.000 populasi, dan sekitar 75% kasus timbul sejak masa anak.1 Epilepsi terbagi dalam dua jenis yaitu epilepsi parsial dan umum. Pembagian lain adalah epilepsi idiopatik, simptomatik, dan kriptogenik.

Pada kasus epilepsi idiopatik tidak dijumpai penyebab yang pasti kecuali faktor genetik. Terminologi idiopatik juga diidentikkan dengan respon yang baik terhadap obat antiepilepsi. Pada umumnya epilepsi idiopatik mengalami remisi spontan dan secara umum tidak mempengaruhi kognitif dan menyebabkan disabilitas, meskipun pada beberapa kasus terjadi gangguan kognitif rigan, sehingga prognosis pada kasus epilepsi idiopatik lebih baik dibandingkan dengan simptomatik dan kriptogenik.

2,3

Obat anti epilepsi yang sering digunakan saat ini adalah asam valproat. Penggunaannya luas karena hampir sesuai untuk semua tipe epilepsi, termasuk epilepsi idiopatik. Namun, pengobatan jangka panjang tetap memiliki risiko terjadinya efek samping. Beberapa efek samping yang sudah diketahui sering timbul adalah gangguan perdarahan, trombositopenia,

(20)

dan hepatitis. Efek lain adalah obesitas, gangguan pubertas, dan dalam jumlah kecil dapat mengganggu hormon tiroid. 5

Gangguan fungsi tiroid pada penggunaan asam valproat adalah hipotiroidisme subklinik. Pada sebuah studi diketahui 26% penderita epilepsi yang mengkonsumsi asam valproat mengalami hipotiroidisme subklinik.

Keadaan hipotiroidisme subklinik ditandai dengan adanya peningkatan nilai TSH disertai dengan nilai free thyroxin (fT4) dan free triiodothyronine (fT3) ataupun nilai thyroxin (T4) dan triiodothyronine (T3) yang normal.7 Hipotiroidisme subklinik yang berkembang menjadi overt hypothyroidism

akan menyebabkan gangguan perkembangan otak pada anak, terutama pada anak dibawah dua tahun.8 Beberapa faktor risiko diduga berhubungan dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid seperti usia pertama penggunaan asam valproat, lama penggunaan asam valproat, serta penggunaan asam valproat bersamaan obat anti epilepsi lainnya. Selain itu, dosis obat dan kadar serum asam valproat juga dinilai berhubungan dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid.

Hormon tiroid diketahui berperan dalam perkembangan otak pada anak, terutama pada anak yang berusia lebih muda, yaitu dengan usia dibawah dua tahun, sehingga apabila tidak dipantau akan menimbulkan gejala keterlambatan perkembangan.

9_{Perkembangan dan pertumbuhan} merupakan hal yang penting pada masa anak. Penderita epilepsi idiopatik yang mendapatkan asam valproat sebagai obat antiepilepsi,harus mendapatkan perhatian mengenai efek samping yang dapat timbul, terutama

(21)

apabila penderita epilepsi berada dalam risiko tinggi untuk mengalami gangguan fungsi tiroid.

1.2. Rumusan Masalah 10

Berdasarkan latar belakang masalah di atas, maka dapat dirumuskan pertanyaan apakah ada hubungan antara usia pertama penggunaan asam valproat serta lama penggunaan asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid pada anak dengan epilepsi idiopatik?

1.3. Hipotesis

Tidak ada hubungan antara usia pertama penggunaan asam valproat dan lama penggunaan asam valproat terhadap gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik

1.4. Tujuan Penelitian

Untuk menilai apakah ada hubungan usia pertama penggunaan asam valproat dan lama penggunaan asam valproat terhadap gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik

1.5 Manfaat Penelitian

1. Di bidang akademik/ ilmiah: meningkatkan pengetahuan peneliti mengenai faktor risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penggunaan anti epilepsi asam valproat

2. Di bidang pengembangan penelitian: memberikan kontribusi ilmiah pada bidang endokrin dan neurologi mengenai pentingnya pemantauan fungsi tiroid pada penggunaan obat anti epilepsi asam valproat, terutama bila sudah dijumpai faktor risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid.

(22)

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Regulasi hormon tiroid

Struktur tiroid terdiri dari folikel yang berfungsi untuk mensekresikan hormon tiroid. Setiap folikel terdiri dari dua tipe sel yang mengelilingi inti koloid. Dua tipe sel tersebut adalah follicular cells yang merupakan kandungan utama folikel dan calcitonin-secreting parafollicular foli C cells, yang berasal dari neurogenik. Letak kedua sel ini saling berselang satu dengan lainnya. Folikel dibatasi oleh basal membran yang berfungsi untuk memisahkan struktur folikel dari pembuluh darah sekitar, pembuluh limfa, serta nervus terminal.

Hormon tiroid disintesis dan disekresikan oleh kelenjar tiroid dan akan mengalami proses aktivasi dan inaktivasi oleh tahapan monoiodinasi pada target jaringan. Metabolisme dimulai dengan pemecahan hormon tiroksin (T4) menjadi hormon triiodothyronine (T3) melalui outer ring deiodination (ORD) atau metabolit inaktif yaitu reverse triiodothyronine (rT3) melalui inner ring deiodination (IRD). Hormon triiodothyronine mengalami inaktivasi oleh IRD menjadi diiodothyronine. Hormon tiroksin dan T3 dimetabolisme oleh konjugasi grup phenolic hydroxyl dengan sulphate dan glucuronic acid.

Hormon tiroid mencetuskan termogenesis, air, dan transpor ion, metabolisme asam amino dan lemak, serta meningkatkan proses turnover. Hormon tiroid juga memperkuat kerja katekolamin, hal ini tampak pada pertumbuhan dan berbagai macam jaringan seperti otak dan tulang. Hormon tiroid juga ditransport ke dalam sel dan memulai aksinya dengan jalan

(23)

mengikatkan reseptor pada intinya. Hormon triiodothyronine berikatan dengan reseptor hormon tiroid 10 kali lebih kuat dibandingkan dengan T4.12,13

Gambar 2.1. Regulasi hormon tiroid11

2.2.Hipotiroidisme sebagai salah satu bentuk gangguan fungsi tiroid Hipotiroidisme merupakan gangguan metabolisme hormon tiroid yang ditandai dengan defisiensi aktivitas maupun produksi hormon tiroid. Hipotiroidisme merupakan bentuk gangguan hormonal yang sering dijumpai pada anak. Pada keadaan hipotiroidisme primer dijumpai produksi TSH yang sangat tinggi. Pada hipotiroidisme sekunder dijumpai produksi hormon TSH yang rendah, sedangkan hipotiroidisme tersier produksi hormon Thyrothropin Releasing Hormone (TRH) sangat rendah.13 Penyebab hipotiroidisme primer ada beberapa, diantaranya tiroiditis limfositik kronik, penyakit Hashimoto, abnormalitas kongenital, defisiensi iodine, pemberian obat-obatan seperti

(24)

antitiroid dan anti epilepsi. Penyebab hipotiroidisme sekunder dan tersier adalah abnormalitas kongenital dan didapat seperti tumor di hipotalamus dan hipofisis, terapi untuk keganasan, pembedahan, dan radiasi.

Pada pemeriksaan laboratorium, pemeriksaan nilai TSH merupakan tes awal yang baik untuk meilhat adanya hipotiroidisme primer. Apabila nilai TSH meningkat, maka pengukuran fT4 diperlukan untuk membedakan bentuk kompensasi ataupun murni. Dikatakan kompensasi apabila dijumpai nilai fT4 normal atau hipotiroidisme primer murni bila nilai fT4 rendah. Pengukuran kadar TSH kurang berperan pada hipotiroidisme sekunder atau tersier, dimana pada kasus ini, dijumpai adanya penurunan kadar fT4.

13,14

2.3. Epilepsi

Epilepsi merupakan suatu kondisi klinis di bidang neurologi yang bersifat kronis dengan karakteristik adanya serangan paroksismal berulang dua kali atau lebih tanpa penyebab, akibat lepas muatan listrik di neuron otak.15 Serangan yang terjadi dapat berupa gangguan kesadaran, perilaku, emosi, motorik atau sensoris, yang sembuh secara spontan namun dapat berulang dalam waktu lebih dari 24 jam dan biasanya kondisi penderita adalah normal setelah serangan.15,16 Bangkitan kejang pada epilepsi harus terbukti tidak memiliki kaitan dengan demam, trauma akut pada otak, dan infeksi.

Klasifikasi epilepsi secara garis besar terbagi menjadi dua jenis yaitu epilepsi parsial yang berarti adanya aktivasi inisial pada salah satu hemisfer serebral, dan epilepsi general yaitu bila dijumpai keterlibatan dua hemisfer.

(25)

Penegakan diagnosis epilepsi berdasarkan anamnesis yaitu dijumpai kejang dua kali atau lebih tanpa provokasi dan ditegakkan dengan pemeriksaan

Electroencephalography (EEG). Penggunakan brain imaging secara tunggal tidak dapat menegakkan epilepsi.15,16

2.4. Asam valproat sebagai obat anti epilepsi

Prinsip pemakaian obat antiepilepsi adalah tercapainya keadaan bebas kejang setelah pemberian obat antiepilepsi dengan dosis minimal, dengan efek samping sangat sedikit atau bahkan tidak ada.17 Selain itu, pemberian obat antiepilepsi pada anak sangat berbeda dalam farmakokinetik, dimana pada anak memiliki perbedaan besar dalam hal absorpsi dan eliminasi obat antiepilepsi.18 Dengan pemahaman yang baik mengenai efek samping masing-masing obat, dan mempertimbangkan farmakokinetik tersebut membantu klinisi untuk memberikan resep yang rasional.

Asam valproat dengan struktur 2-propylpentanoic acid merupakan obat antiepilepsi dengan spektrum luas. Asam valproat bersifat larut dalam air, dan sangat higroskopis. Asam valproat diindikasikan pada hampir semua tipe epilepsi, seperti absence, kejang tonik klonik, kejang mioklonik, spasme infantile, serta kejang parsial.

17,18

19,20_{Pada sebuah studi didapatkan bahwa asam} valproat merupakan pilihan utama pada penderita epilepsi usia sekolah karena penggunaan asam valproat jarang menyebabkan terjadinya gangguan fungsi kognitif.21 Selain itu, kelebihan asam valproat juga memiliki potensi rendah dalam menimbulkan eksaserbasi kejang.22 Kadar serum terapeutik

(26)

asam valproat adalah 50 mg/L sampai dengan 100 mg/L.23 Pada sebuah penelitian didapatkan bahwa pada konsentrasi asam valproat dalam serum dibawah 50 µg/mL kejang sudah terkontrol pada 60 % kasus.22

Gambar 2.2. Rumus kimia dari asam valproat

Beberapa efek samping yang terjadi akibat pemberian asam valproat selalu dikaitkan dengan kadarnya dalam serum.

22,23 _{Namun demikian, kadar serum} belum terbukti berhubungan dengan besar dosis yang diberikan.

2.4.1 Farmakokinetik

23,24

Sediaan dari asam valproat adalah intravena, oral yaitu tablet enteric coated,

sirup, serta supositoria. Farmakokinetik asam valproat pada anak berbeda dengan orang dewasa, yaitu dengan bioavaibilitas lebih dari 90%, waktu untuk mencapai level puncak adalah bervariasi, bergantung pada sediaan yaitu 0.5 sampai 1 jam untuk sirup, 0.5 sampai 2 jam untuk kapsul, 1 sampai 6 jam untuk sediaan enteric coated, dan 3 sampai 6 jam untuk sediaan

sprinkle capsule. Volume distribusi 0.16 L per kg, dengan distribusi yang lebih luas dibandingkan dengan obat antiepilepsi lainnya, yaitu sekitar 70% sampai dengan 93% berikatan dengan protein serum.

Mekanisme kerja asam valproat adalah glukoronidasi, ß-oxidation

pada mitokondria, dan oksidasi melalui sitokrom P-450. 17

19 _{Metabolit aktif dari} asam valproat yaitu 2-ene-valproic acid dan 4-ene-valproic acid menimbulkan

(27)

efek antikonvulsan. Eliminasi dari asam valproat berlangsung lebih singkat. Pada masa bayi berlangsung antara 17 sampai dengan 40 jam, namun memasuki usia bayi dan anak akan menurun yaitu 3 sampai 20 jam.

2.4.2 Farmakodinamik

Beberapa bukti menunjukan adanya kontrol yang baik terhadap kejang dengan pemberian obat dengan konsentrasi yang lebih tinggi. Namun hal tersebut juga disertai dengan peningkatan risiko efek samping akibat penggunaan obat dengan dosis yang lebih tinggi. Toleransi juga terjadi pada penggunaan asam valproat melalui berbagai mekanisme. Salah satu mekanisme yang terjadi adalah up regulation dan down regulation dari tempat ikatan reseptor, disamping itu toleransi juga didapatkan melalui adaptasi, yaitu apabila digunakan secara kronik, maka efek samping yang timbul pada masa awal akan menghilang.19,23

2.5. Patofisiologi terjadinya gangguan fungsi tiroid akibat pemberian asam valproat

Beberapa penelitian membuktikan adanya gangguan fungsi tiroid dalam penggunaan asam valproat.25,26 Namun pada studi lain, dijumpai efek yang bersifat kontroversial terhadap gangguan fungsi tiroid pada penggunaan asam valproat, dimana tidak dijumpai hubungan antara gangguan fungsi tiroid dengan penggunaan asam valproat dibandingkan dengan penggunaan obat antiepilepsi lain seperti karbamazepin dan fenitoin.27

(28)

Dibandingkan dengan penggunaan karbamazepin atau fenitoin yang dikaitkan dengan proses enzim hepatik, mekanisme asam valproat dalam menimbulkan gangguan fungsi tiroid belum jelas.8 Mekanisme utama yang diduga menyebabkan gangguan fungsi tiroid adalah stimulasi γ-aminobutyric acid (GABA) terhadap struktur asam valproat. Stimulasi GABA menyebabkan inhibisi sekresi somatostatin yang berperan sebagai inhibitor Thyroid

Stimulating Hormone (TSH). Adanya defisiensi somatostatin menyebabkan

produksi TSH meningkat.

Mekanisme lain yang diduga menyebabkan gangguan fungsi tiroid adalah defisiensi zink dan selenium.

6,28 _{Kelenjar tiroid memiliki kandungan}

selenoprotein yang diantaranya terdiri dari glutathione peroxidase, 5’-deiodinase, dan thioredoxine reductase. Ketiga selenoprotein ini berperan dalam sintesis hormon tiroid. Defisiensi selenium menyebabkan hipotiroidisme disebabkan oleh penurunan 5’-deiodinase.9 Penurunan 5’-deiodinase menyebabkan gangguan perubahan T4 menjadi T3, sehingga nilai T3 rendah dan menyebabkan peningkatan nilai TSH.6,28 Sebagai tambahan, defisiensi selenium juga menyebabkan produksi glutathione

peroxidase menurun, sehingga produksi oksigen reaktif dan hydrogen

peroksidase lebih banyak, dan hal ini turut berperan dalam menyebabkan kerusakan kelenjar tiroid. Zink berperan penting dalam metabolisme hormon tiroid yaitu terlibat dalam ikatan T3 dengan reseptor nukleusnya dan mempengaruhi kerja TRH.29 Dengan demikian dapat dijelaskan keterlibatan jaras ekstratiroid pada metabolisme hormon tiroid lebih memungkinkan dalam

(29)

mekanisme terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penggunaan asam valproat dibandingkan dengan aksis hipotalamus hipofisis.6 Selain adanya defisiensi zink dan selenium, pada sebuah studi dijumpai adanya defisiensi

copper (Cu) pada penggunaan asam valproat juga menyebabkan gangguan serum hormon tiroid.30

2.6. Faktor risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penggunaan asam valproat

Beberapa faktor risiko yang diduga berperan dalam mekanisme terjadinya gangguan fungsi tiroid adalah usia anak yang lebih muda, penggunaan asam valproat antara 6 sampai dengan 24 bulan, dan metode penggunaan asam valproat yang digunakan sebagai politerapi dengan obat-obatan lain.6 Pada sebuah penelitian yang membandingkan dua kelompok yang menggunakan asam valproat, didapatkan kelompok yang lebih sering mengalami gangguan hipotiroid subklinik adalah lama penggunaan 6 bulan sampai 24 bulan.8 Demikian juga pada anak dengan usia dibawah empat tahun, didapatkan kecenderungan untuk mengalami hipotiroidisme subklinik dibandingkan dengan anak dengan usia diatas empat tahun.

Pada anak yang lebih besar, serta pada penggunaan asam valproat dalam waktu yang lebih lama, yaitu lebih dari 2 tahun risiko untuk terjadinya gangguan fungsi tiroid lebih sedikit. Hal ini diduga akibat mekanisme adaptasi terhadap fungsi tiroid pada anak dengan usia yang lebih besar serta pada

(30)

penggunaan obat lebih dari 24 bulan. Mekanisme tersebut melindungi dirinya dari efek samping obat terhadap fungsi tiroid.

Adanya peningkatan risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penggunaan asam valproat juga dihubungkan dengan kadar serum. Pada sebuah studi juga didapatkan kecenderungan penggunaan dosis yang lebih tinggi pada kelompok yang mengalami hipotiroidisme subklinik dibandingkan dengan kelompok dengan fungsi tiroid yang normal, yaitu didapatkan kadar 60 sampai 130 µg/mL.

6,28

Pada sebuah studi dilakukan pemeriksaan T4, FT4, T3, FT3, rT3,

Thyroid Peroxidase Antibodies (TPO-Ab), dan iodine urin pada pertama kali penggunaan dan enam bulan setelah pemakaian asam valproat. Dari pemeriksaan tersebut didapatkan hanya nilai TSH yang mengalami perubahan yang bermakna, sedangkan pemeriksaan laboratorium yang lain tidak menunjukkan nilai yang signifikan.

Namun demikian, dikatakan bahwa gangguan fungsi tiroid pada penggunaan asam valproat tidak bersifat menetap dimana apabila pengobatan telah dihentikan, maka fungsi tiroid akan kembali normal yang ditandai dengan penurunan nilai TSH.31

2.7. Manifestasi Klinis Gangguan Fungsi Tiroid Pada Penderita Epilepsi Dengan Penggunaan Asam Valproat

Manifestasi klinis yang lazim dijumpai gangguan fungsi tiroid pada pemakaian asam valproat adalah hipotiroidisme subklinik dimana terjadi peningkatan nilai TSH namun nilai T3, T4 atau fT3, dan fT4 normal.28 Dari kasus

(31)

hipotiroidisme subklinik tersebut, hanya 30 % kasus yang bergejala yang menunjukkan adanya defisiensi hormon tiroid dengan hasil laboratorium tersebut.8 Apabila dijumpai peningkatan kadar hormon TSH, sebaiknya dilakukan pengulangan 2 minggu kemudian. Apabila dijumpai hasilnya tetap meningkat, maka dapat ditegakan diagnosis hipotiroidisme subklinik.

Beberapa gejala yang sering timbul adalah pertumbuhan terganggu, gangguan prestasi di sekolah, konstipasi, intoleransi terhadap cuaca dingin, kulit kering, rambut mudah dicabut, dan perkembangan pubertas terlambat.

Kondisi klinis lain yang perlu mendapatkan perhatian adalah risiko terjadinya gangguan kardiovaskular yaitu aterosklerosis, yang berhubungan dengan hiperlipidemia yang diakibatkan oleh gangguan regulasi lipoprotein akibat gangguan fungsi tiroid, sehingga dapat menginduksi perubahan komposisi, konsentrasi, dan ukuran dari High-Density Lipoprotein (HDL).

Pada penggunaan asam valproat dapat timbul efek samping lain seperti gangguan fungsi hati, trombositopenia, dan obesitas. Pada sebuah studi dikatakan kadar serum asam valproat secara signifikan berhubungan dengan edema, rambut rontok, trombositopenia, nyeri abdomen.

22 _Skrining gangguan fungsi tiroid dapat dideteksi dengan cara melihat faktor risiko dan adanya klinis yang dapat memperberat kemungkinan terjadinya gangguan fungsi tiroid. Skrining terutama dilakukan pada usia yang lebih muda yaitu dibawah empat tahun serta lama penggunaan lebih dari enam bulan.

Manajemen hipotiroidisme subklinik hingga saat ini belum memiliki standar pengobatan yang pasti.

(32)

melakukan pemeriksaan antibodi antitiroid, untuk menyingkirkan adanya tiroiditis Hashimoto.32 Pilihan terapi untuk hipotiroidisme subklinik dilakukan bila dijumpai keadaan overt hypothyroidism yaitu dengan pemberian Sodium Levotiroksin (NaLT4). Dosis NaLT4 diberikan sesuai dengan usia anak tersebut.13

Tabel 2.1 Dosis Sodium Levotiroksin (NaLT4) yang dianjurkan pada pengobatan hipotiroidisme13

Usia NaLT4(µg/kg)

0-3 bulan 8 -10

3-6 bulan 7-10

6-10 bulan 6-8

1-5 tahun 4-6

6-12 tahun 3-5

>12 tahun 3-4

Gambar 2. 3. Tatalaksana hipotiroidisme subklinik32

Peningkatan nilai TSH dengan nilai T4 yang normal dengan dua kali pemeriksaan

Nilai TSH > 10 µU Nilai TSH 5 - 10 µU

Cek antibodi antitiroid

Antibodi antitiroid (+) atau manifestasi klinis (+)

Antibodi antitiroid (-) atau manifestasi klinis (-)

Pertimbangkan terapi Evaluasi setiap 6 bulan

(+) (-)

Terapi Na- Levotiroksin

manifestasi klinis (+)

(33)

2.8. Kerangka Konseptual

Gambar 2.4. Kerangka Konseptual

Penggunaan obat anti epilepsi

: yang diamati dalam penelitian

Asam Valproat Epilepsi Idiopatik

Enzyme Inducing Actvity

-Carbamazepine -Fenitoin

-Fenobarbital

Stimulasi γ-aminobutyric acid

(GABA) Defisiensi zink

dan selenium

Dosis Monoterapi/

politerapi Usia

pertama _Lama

penggunaan

Gangguan fungsi tiroid

Peningkatan nilai TSH dengan nilai T3 dan T4 normal

(34)

BAB 3. METODE PENELITIAN

3.1. Desain

Penelitian ini merupakan studi cross sectional yang menilai usia pertama dan lama penggunaan asam valproat serta faktor-faktor lainnya sebagai faktor risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik

3.2. Tempat dan Waktu

Penelitian dilakukan di poliklinik Divisi Neurologi dan Divisi Endokrinologi Anak RSUP Haji Adam Malik (HAM), dan poliklinik anak RSU Pringadi Medan serta ruang rawat inap RSUP HAM. Waktu penelitian dilaksanakan pada bulan Oktober 2012 sampai dengan Mei 2013.

3.3. Populasi dan Sampel

Populasi target adalah anak penderita epilepsi idiopatik yang menggunakan obat anti epilepsi asam valproat. Populasi terjangkau adalah populasi target yang datang ke RSUP HAM dan RSU Pringadi Medan. Sampel adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.

3.4. Perkiraan Besar Sampel

Besar sampel dihitung dengan menggunakan rumus besar sampel untuk uji hipotesis proporsi suatu populasi,yaitu:33

(35)

n= Zα√PoQo + Zβ √PaQa P

a – P n = besar subjek

P0 = Proporsi standar (dari pustaka) = 0.26

= Proporsi yang diteliti ()clinical judgement = 0.1

0 = 1- P0 Q

= 0.74

a = 1- Pa Z

=0.9

α = Tingkat kepercayaan 5% → Zα

= 1.96

β = Power penelitian 80% → Zβ

Dengan menggunakan subjek diatas maka didapatkan rumus diatas maka didapatkan besar subjek 49 orang

=0,842

3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi 3.5.1. Kriteria Inklusi

1. Penderita epilepsi idiopatik

2. Penggunaan antiepilepsi asam valproat monoterapi 3. Usia penderita kurang dari 18 tahun

3.5.2. Kriteria Eksklusi

1. Dijumpai kelainan endokrin, penyakit jantung, ginjal, dan hati

2. Menggunakan obat-obatan yang diketahui dapat menyebabkan gangguan fungsi tiroid

(36)

3. Pada keluarga diketahui dijumpai adanya riwayat gangguan fungsi tiroid seperti hipertiroidisme dan hipotiroidisme

3.6. Persetujuan / Informed Consent

Semua subjek penelitian akan diminta persetujuan dari orang tua setelah dilakukan penjelasan terlebih dahulu. Formulir penjelasan terlampir dalam usulan penelitian ini.

3.7. Etika Penelitian

Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Penelitian Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

3.8. Cara Kerja

1. Subjek dipilih secara consecutive sampling yaitu penderita epilepsi yang memenuhi kriteria inklusi dan kriteria eksklusi langsung dimasukan sebagai subjek

2. Orang tua dan anak diberikan penjelasan dan informed consent yang menyatakan setuju mengikuti penelitian ini.

3. Data dasar diperoleh dari wawancara, kuisioner dan laboratorium. 4. Dilakukan pengukuran berat badan (BB) dan tinggi badan (TB). Berat

badan ditimbang dengan menggunakan alat penimbang Camry yang telah ditera sebelumnya dengan kapasitas sampai 125 kg. Pencatatan

(37)

dilakukan dalam kg dengan desimal (sensitif sampai 0.5 kg). Semua subyek penelitian ditimbang tanpa sepatu atau alas kaki, hanya pakaian sehari-hari saja.

Tinggi badan diukur dengan menggunakan alat microtoise 2 M terbuat dari metal, dengan ketepatan 0.5 cm. Tinggi badan di ukur pada posisi tegak lurus menghadap ke depan tanpa alas kaki, tumit dan bokong menempel pada dinding. Untuk melihat angka pada pengukuran tinggi, pembatas microtoise ditarik tegak lurus dan tepat di atas kepala.

5. Masing-masing anak dan orang tua diberi kuisioner yang berisikan beberapa pertanyaan

6. Masing-masing anak dilakukan pemeriksaaan laboratorium yang meliputi T3, T4, dan TSH.

7. Pemeriksaan fungsi tiroid yaitu pemeriksaan T3, T4, dan TSH dengan menggunakan alat analisa otomatis COBAS e601 Roche Diagnostic dengan metode electrochemistry immunoassay (ECL)

8. Dikatakan terdapat gangguan fungsi tiroid bila nilai TSH melebihi nilai normal sesuai dengan usianya, baik itu bisa disertai dengan kadar T3 dan T4 yang juga terganggu ataupun normal. Apabila dijumpai adanya peningkatan nilai tiroid, maka pemeriksaan diulang kembali 2 minggu kemudian

(38)

9. Berdasarkan hasil jawaban kuisioner, pemeriksaan tinggi badan, dan berat badan, serta pemeriksaan laboratorium dilakukan penilaian terhadap gangguan fungsi tiroid

10. Pada anak yang memiliki nilai tiroid di atas nilai normal, dilakukan pengulangan 2 minggu kemudian, untuk menegakkan diagnosis.

(39)

3.9. Alur Penelitian

Gambar 3.1. Alur Penelitian

Populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi

Penderita epilepsi idiopatik yang mendapatkan asam valproat

Kuesioner, pengukuran berat badan, tinggi badan,

Lama waktu penggunaan asam valproat

Usia pertama kali menggunakan asam valproat

Bila dijumpai gangguan fungsi tiroid, diulang 2 minggu kemudian

Pemeriksaan laboratorium T3, T4, dan TSH < 6 bulan > 24

bulan 6-24

bulan

>4 tahun

≤ 4 tahun

Gangguan fungsi tiroid T3, T4 normal dan peningkatan TSH

(40)

3.10. Identifikasi Variabel

Variabel bebas Skala

Waktu penggunaan Nominal dikotom

Usia Multinomial

Variabel tergantung Skala

Fungsi Tiroid Nominal dikotom

3.11. Definisi operasional

1. Epilepsi idiopatik adalah suatu bangkitan kejang yang berulang, yang diketahui bahwa proses yang terjadi adalah primer, tanpa disertai gangguan neurologis lain dan tidak dijumpai gangguan organik pada penderita epilepsi idiopatik, dapat dibuktikan dari kegiatan sehari hari yang dapat dilakukan secara normal seperti anak-anak lainnya.

Diagnosis epilepsi idiopatik ditegakan melalui anamnesis dan alat diagnostik EEG dan Head CT scan untuk menyingkirkan apakah ada kelainan organik.4

2. Epilepsi idiopatik terdiri dari epilepsi general idiopatik dan epilepsi parsial idiopatik. Epilepsi general idiopatik yaitu bila kejang terjadi seluruh tubuh, Epilepsi parsial idiopatik, jika hanya mengenai sebelah tubuh.

(41)

3. Penggunaan obat monoterapi asam valproat adalah penggunaan obat anti epilepsi hanya asam valproat secara tunggal

4. Epilepsi terkontrol dengan baik didefinisikan dengan timbulnya bangkitan kejang kurang dari atau sama dengan satu kali pertahun

5. Nilai tiroid normal yaitu TSH µIU/mL, T3 total ng/mL, T4 total µg/dL

Hormon

Usia Nilai normal

T4 Prepubertas

1-3 tahun 6.8-13.5 (µg/dL) 3-10 tahun 5.5-12.8 (µg/dL) Pubertas

(11-18 tahun)

4.9-13 (µg/dL) T3 Prepubertas

(1-10 tahun)

11.9-21.8 (ng/dL) Pubertas

(11-18 tahun)

8-18.5 (ng/dL) TSH Prepubertas 0.6-5.5 (µIU/mL)

Pubertas 0.5-4.8 (µIU/mL) Tabel 3.1 Kadar hormon tiroid normal pada anak

6. Kelainan fungsi tiroid yang diderita oleh orang tua sehingga dapat menimbulkan kelainan pada anak seperti penyakit Graves, kanker tiroid, penggunaan obat-obatan antitiroid seperti propylthiouracyl (PTU), metimazol, carbimazole, dan yodium reaktif.

7. Hipertiroidisme merupakan kelainan fungsi tiroid yang ditandai dengan adanya aktivitas berlebihan dari kelenjar tiroid yang ditandai dengan adanya peningkatan nilai T3 dan T4, serta penurunan nilai TSH. Hipotiroidisme merupakan kelainan fungsi tiroid yang ditandai dengan

(42)

penurunan aktivitas kelenjar tiroid yang disebabkan penurunan nilai T3, T4, dan peningkatan nilai TSH.

8. Hipotiroidisme subklinik merupakan suatu keadaan penurunan fungsi tiroid yang digambarkan dengan adanya peningkatan nilai TSH, namun nilai T3 danT4 atau nilai fT3 dan fT4 normal.

9. Obat-obatan yang dapat mengganggu fungsi tiroid diantaranya adalah estrogen, glukokortikoid, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, kolestiramin,

ferrous sulphate, diazepam, salisilat, furosemid, heparin, propanolol,

carbamazepine, kolestiramin, amiodarone, asam mefenamat, 5-fluorouracil, agen kontras iodinasi.

3.12. Rencana Pengolahan dan Analisis Data 34

Analisis data menggunakan uji Chi-square untuk melihat hubungan usia pertama penggunaan asam valproat dan lama penggunaan asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid. Syarat uji Chi-square bila nilai

expected kurang dari 5, maksimal 20% dari jumlah sel. Apabila tidak memenuhi syarat tersebut maka digunakan uji Fisher exact. Untuk variabel independen dengan p< 0.25 dapat dilakukan analisis multivariat. Pengolahan data menggunakan perangkat lunak SPSS dengan tingkat kemaknaan P <0,05 dan interval kepercayaan IK 0,95.

(43)

BAB 4. HASIL

Subjek diperoleh dengan cara consecutive sampling dari pasien poli neurologi anak dan ruang rawat inap Rumah Sakit Umum Haji Adam Malik Medan, serta poli Rumah Sakit Umum Pringadi Medan yang berkunjung selama bulan Oktober 2012 hingga Mei 2013. Jumlah total pasien epilepsi idiopatik yang berkunjung adalah 53 orang. Dari 53 sampel tersebut, 4 orang tidak memenuhi kriteria inklusi sehingga tidak diikutkan dalam penelitian. Dua orang sampel penelitian dieksklusikan karena sewaktu pemeriksaan sedang menggunakan obat-obatan yang diketahui menyebabkan gangguan fungsi tiroid yaitu asam mefenamat yang dikonsumsi selama 3 minggu dan ferrous sulphate yang sudah dikonsumsi selama 1 bulan. Dua orang sampel lainnya juga ikut diekslusikan karena menderita penyakit berat yaitu gastroenteritis dengan dehidrasi berat dan penyakit jantung reumatik.

Empat puluh sembilan penderita epilepsi idiopatik yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dilakukan pemeriksaan tinggi badan dan berat badan, kemudian dilakukan wawancara untuk menjawab kuesioner. Dari 49 orang yang memenuhi kriteria, selanjutnya dilakukan pengambilan darah oleh petugas laboratorium Patologi Klinik untuk memeriksa kadar T3, T4, dan TSH. Data laboratorium yang sudah ada, dikategorikan sebagai fungsi tiroid yang normal, maupun fungsi tiroid terganggu.

(44)

Gambar 4.1. Profil penelitian

Penderita epilepsi idiopatik yang mendapatkan asam valproat

(N=53)

Kuesioner, pengukuran berat badan, tinggi badan (n=49)

Lama waktu penggunaan asam valproat

Usia pertama kali menggunakan asam valproat

4 orang dieksklusikan:

- 2 orang menggunakan obat-obatan

yang diketahui mengganggu fungsi tiroid

- 2 orang menderita penyakit berat

< 6 bulan (n=5)

> 24 bulan (n-15) 6-24 bulan

(n=29)

>4 tahun (n=38)

≤ 4 tahun

(n= 11)

Pemeriksaan laboratorium T3, T4, dan TSH

Fungsi tiroid

Terganggu / tidak terganggu

Fungsi tiroid terganggu (n=7)

TSH meningkat dengan T3, T4,normal

(45)

Tabel 4.1 . Karakteristik subjek

Karakteristik Subjek n = 49

Usia, rerata (SD), tahun 7.8 (4.23)

≤ 4 tahun 11 (22.40)

> 4 tahun 38 (77.60)

Jenis Kelamin, n (%)

Laki-laki 27 (55.10)

Perempuan 22 (44.90)

Tinggi Badan, mean (SD), cm 122.5 (23.80) Berat Badan, mean (SD), kg 28.3 (15.41) Jenis epilepsi, n (%)

Epilepsi umum idiopatik 44 (89.80) Epilepsi parsial idiopatik 5 (10.20) Lama pengobatan, rerata (SD), bulan 22.4 (17.11)

< 6 bulan 5 (10.20)

6 – 24 bulan 29 (55.20)

> 24 bulan 15 (30.60)

Dosis obat, mean (SD), mg/kgBB 22.3 (3.59) Kadar T3, mean (SD), ng/dl 1.6 (0.41) Kadar T4, mean (SD), µg/dl 8.5 (2.14) Kadar TSH, mean (SD), µlU/ml 3.3 (1.97)

Dari 49 subjek, jumlah laki-laki sebanyak 27 subjek (55.1%) lebih banyak dibanding subjek perempuan. Rerata usia subjek 7.82 tahun dan dominan oleh kelompok usia lebih dari 4 tahun sebanyak 77.6 %. Umumnya subjek memiliki tipe epilepsi umum idiopatik yaitu sebanyak 44 orang (89.8%). Sebanyak 55.2 % subjek telah menggunakan asam valproat selama 6 bulan sampai 24 bulan. Pada subjek dijumpai sebanyak 7 orang yang mengalami hipotiroidisme subklinis, yaitu 14.3%.

(46)

Tabel 4.2. Perbedaan Kadar T3, T4 dan TSH pada penderita epilepsi idiopatik

Variabel

Fungsi Tiroid Hipotiroidisme

subklinik Eutiroid T3 (ng/dL), rerata (SD)

Pre pubertas 1,51 (0,80) 1,63 (0,34)

Pubertas 1,53 1,38 (0,27)

T4(µg/dl), rerata (SD) Prepubertas

1-3 tahun 8,36 (4,14) 9,13 (1,74)

3-10 tahun 6,99 (0,02) 8,82 (2,15)

Pubertas 10,25 7,31 (1,33)

TSH(µlU/ml), rerata (SD)

Pre pubertas 6,77 (1,54) 2,71 (1,15)

Pubertas 9,29 2,61 (0,99)

Dari tabel 4.2 digambarkan perbedaan kadar T3, T4, dan TSH pada penderita epilepsi idiopatik yang menggunakan asam valproat. Nilai T3 dan T4 pada penderita epilepsi idiopatik berada dalam rentang normal sesuai dengan usianya. Sedangkan untuk nilai TSH dijumpai perbedaan antara kelompok hipotiroidisme subklinik dibandingkan dengan normal, dimana pada usia pre pubertas kadar TSH 6.77±1.54 µlU/ml, sedangkan pada usia pubertas kadar TSH adalah 9.29 µlU/ml (1 subjek).

(47)

Tabel 4.3. Faktor risiko penggunaan asam valproat untuk terjadinya gangguan fungsi tiroid

Variabel

Fungsi Tiroid

P Terganggu Tidak

Terganggu Jenis Kelamin

Laki-laki 5 (71.4) 22 (52.4) 0.436

Perempuan

2 (28.6) 20 (47.6) Usia, n (%)

≤ 4 tahun 4 (57.1) 7 (16.7) 0.036 > 4 tahun

3 (42.9) 35 (83.3) Lama pengobatan, n (%)

< 6 bulan 0 5 (11.9) 0.06

6 – 24 bulan

7 (100) 22 (52.4)

> 24 bulan 0 15 (35.7)

Tipe epilepsi

Epilepsi general idiopatik 7 (100) 37 (88.1) 1.000 Epilepsi parsial idiopatik

0 5 (11.9)

Dosis valproat, mean (SD), mg/kgBB

24.14 (2.41) 22.02 (3.69) 0.087 Kadar T3, mean (SD), ng/dl

1.51 (0.73) 1.57 (0.34) 0.732 Kadar T4, mean (SD), µg/dl

7.78 (3.02) 8.46 (1.99) 0.98c

Fisher exact, b chi square, c

Dari hasil analisis bivariat faktor risiko terjadinya ganguan fungsi tiroid dalam penelitian ini menunjukkan bahwa hanya usia pertama penggunaan asam valproat yang memiliki hubungan yang signifikan (P= 0.036, IK 95% 1,22-36,6), sedangkan variabel lain tidak berhubungan signifikan (P > 0.05).

(48)

BAB 5. PEMBAHASAN

Efek obat anti epilepsi terhadap fungsi tiroid sudah mulai banyak diteliti oleh para ahli. Beberapa studi menunjukkan adanya hubungan gangguan fungsi tiroid dengan penggunaan obat-obatan antiepilepsi Beberapa obat antiepilepsi seperti fenobarbital, primidone, fenitoin, dan karbamazepin diketahui dapat menyebabkan terjadinya gangguan homeostasis hormon tiroid dengan mekanisme kerja menginduksi enzim dengan menurunkan kadar fT4 dan atau T4 dan fT3 atau T3.12,35 Sedangkan asam valproat diduga menyebabkan peningkatan TSH, tanpa menyebabkan terganggunya kadar T3 dan T4 atau kadar fT4. Keadaan ini disebut dengan hipotiroidisme subklinik.8

Studi ini sejalan dengan penelitian Ahmad Talebian dkk dimana dari penggunaan obat antiepilepsi karbamazepin, fenobarbital, dan asam valproat, yang menunjukkan gangguan TSH hanya asam valproat. Demikian juga studi yang dilakukan di India oleh Mishra, Harsh, didapatkan adanya penurunan ringan hormon T3 dan T4, serta peningkatan hormon TSH.

Meskipun demikian, tidak semua studi menyatakan adanya gangguan fungsi tiroid pada penggunaan antiepilepsi. Penelitian yang dilakukan Amirsalari dkk menyimpulkan tidak dijumpai kadar serum tiroid yang signifikan setelah penggunaan obat setelah penggunaan selama 2 bulan.37 Pada studi yang dilakukan oleh Jouko I. T. Isojärvi, dijumpai serum tiroid yang rendah pada

(49)

penggunaan carbamazepine dan oxcarbamazepine, namun tidak dijumpai kelainan hormon tiroid pada penggunaan asam valproat.

Studi oleh Mikati dkk mendapatkan 25.2% dari penderita epilepsi yang menggunakan asam valproat sebagai antiepilepsi yang mengalami hipotiroidisme subklinik dibandingkan dengan kontrol.

10_{Pada studi yang}

dilakukan oleh Jitendra dkk, didapatkan prevalensi hipotiroidisme subklinik pada penderita epilepsi yang menggunakan asam valproat monoterapi adalah 26%.8

Pada studi sebelumnya menggunakan rujukan nilai yang berbeda, sehingga nilai yang dihasilkan bervariasi. Pada studi ini, kadar serum T3, T4, dan TSH dinilai dengan rujukan nilai normal dari UKK endokrinologi anak, dimana parameter nilai normal yang digunakan berdasarkan usia. Studi yang dilakukan oleh See dimana kadar serum TSH yang dinilai bermakna adalah lebih dari 4 µIU/L, kadar T3 antara 60 sampai 195 ng/dL dan kadar fT4 0.7 sampai 1.8 ng/dL.

Pada studi ini didapatkan frekuensi gangguan fungsi tiroid pada anak yang menggunakan asam valproat adalah 14.3%.

6_{Sedangkan pada studi yang dilakukan oleh Mikati dkk}

didapatkan kadar TSH dikatakan bermakna apabila lebih dari 5 µIU/L.10

Beberapa faktor diduga berperan dalam menimbulkan gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi yang menggunakan asam valproat sebagai obat anti epilepsi. Pada sebuah penelitian yang dilakukan oleh Jitendra dkk, didapatkan beberapa faktor yang berperan dalam menimbulkan gangguan fungsi tiroid, yaitu usia anak pada waktu pertama kali menggunakan asam valproat, penggunaan jangka waktu yang panjang, dan

(50)

penggunaan obat antiepilepsi lebih dari 1 jenis.8 Hal ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan Mehmet Ibrahim dkk yaitu dimana kejadian hipotiroid subklinik meningkat pada penggunaan asam valproat lebih dari 12 bulan.

Pada penelitian yang dilakukan Mikati dkk, didapatkan faktor risiko untuk terjadinya hipotiroidisme subklinik adalah penggunaan pertama pada usia muda, lama penggunaan obat antara 6 sampai 24 bulan, dan adanya penggunaan obat yang bersamaan dengan obat antiepilepsi lainnya. Usia yang lebih muda memiliki risiko yang tinggi untuk terjadinya gangguan fungsi tiroid, yaitu pada anak kurang dari 4 tahun.

10_{Studi ini berbeda dengan studi} sebelumnya dimana gangguan tiroid berhubungan secara linear dengan lama waktu penggunaan asam valproat. Mekanisme adaptasi pada penggunaan asam valproat jangka panjang mungkin membantu untuk menjelaskan mengapa pada penelitian ini terjadi hipotiroidisme subklinik yang signifikan pada lama penggunaan 6 hingga 24 bulan.

Pada penelitian yang dilakukan Cansu, dkk di Turki, didapatkan pada penggunaan oxcarbazepine, kadar serum T4, fT4, T3, fT3, dan rT3 menurun pada bulan ketiga dan keenam, sedangkan pada pengguna asam valproat didapatkan kadar T4, fT4, T3, fT3, dan rT3 hampir sama dengan nilai dasar, namun dijumpai peningkatan kadar serum TSH rerata terutama setelah penggunaan selama 6 bulan, sedangkan pada penderita yang menggunakan

oxcarbazepine tidak mengalami perubahan nilai TSH serum yang signifikan. 28

(51)

Hal ini menunjukan bahwa gangguan fungsi tiroid dapat terjadi pada penggunaan asam valproat setelah penggunaan selama 6 bulan.

Pada penelitian ini didapatkan hanya usia pertama penggunaan asam valproat yang memiliki pengaruh terhadap terjadinya gangguan fungsi tiroid yaitu usia yang lebih muda terutama kurang dari empat tahun (P=0.036, IK 95% 1,22-36,6), sedangkan lama penggunaan asam valproat tidak bermakna, meskipun kejadian hipotiroidisme subklinik pada studi ini paling banyak dijumpai pada penggunaan asam valproat antara 6 hingga 24 bulan. Kami tidak menilai subjek yang menggunakan asam valproat bersamaan dengan obat antiepilepsi lain seperti karbamazepin, fenitoin, dan fenobarbital. Hal ini mengingat kerja obat tersebut juga dapat mengganggu fungsi tiroid, sehingga dapat menyebabkan bias pada penelitian ini. Pada usia pertama penggunaan asam valproat kurang dari 4 tahun diketahui lebih sering mengalami defisiensi zink dan selenium, yang merupakan salah satu patofisiologi terjadinya hipitiroidisme subklinik.

Selain dapat menyebabkan terjadinya hipoiroid subklinik, penggunaan asam valproat pada usia muda terutama kurang dari dua tahun juga diketahui meningkatkan risiko efek samping lain seperti hepatotoksik, trombositopenia, serta peningkatan berat badan. Hal ini juga dapat membantu menjelaskan bahwa risiko efek samping meningkat pada anak dengan usia muda yang menggunakan asam valproat sebagai obat anti epilepsi.41

Pada penelitian yang dilakukan oleh Se Hee Kim dkk juga dinilai beberapa faktor lain seperti kadar serum, jenis kelamin, tipe epilepsi dan

(52)

dosis obat. Diantara faktor tersebut, hanya kadar serum asam valproat yang memiliki hubungan dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid.6

Hipotiroidisme subklinik dapat menimbulkan gejala klinis apabila jatuh ke dalam keadaan overt hypothyroidism, seperti gagal tumbuh dan gangguan kognitif. Hal itu yang menyebabkan pemantauan terhadap hormon tiroid diperlukan sehingga apabila dijumpai adanya defisit, maka dapat diberikan terapi segera, terutama pada kelompok yang berisiko tinggi, yaitu pada usia dibawah dua tahun.

Sesuai dengan studi sebelumnya, pada studi ini juga dilakukan analisis terhadap jenis kelamin, tipe epilpsi, dan dosis obat, dan juga tidak dijumpai pengaruh yang signifikan diantara faktor tersebut. Pengukuran kadar serum asam valproat tidak dilakukan pada penelitian ini karena keterbatasan alat.

Beberapa studi menunjukan pengobatan hipotiroidisme subklinik dapat mengurangi risiko terjadinya overt hypothyroidism. Saat ini belum ada konsensus yang membahas tatalaksana hipotiroidisme subklinik oleh penggunaan asam valpoat, karena data yang ada masih kurang. Untuk tatalaksana hipotiroidisme subklinik yang sudah memiliki manifestasi, dapat dipertimbangkan pemberian L-thyroxine. Hal ini ditujukan untuk mencegah risiko terjadinya aterosklerosis dan gangguan intelektual.

Pada penelitian ini, tidak dijumpai subjek yang memiliki manifestasi klinis hipotiroidisme subklinik.

Pada sebuah studi yang dilakukan di Finlandia pada anak perempuan usia pubertas, didapatkan bahwa fungsi tiroid dapat terganggu oleh semua obat antiepilepsi termasuk asam valproat. Meskipun demikian, terganggunya

(53)

fungsi tiroid tersebut bersifat reversibel, dimana jika obat dihentikan, akan terjadi perbaikan fungsi tiroid.32

Studi ini merupakan studi yang pertama kali dilakukan di Indonesia untuk menilai faktor risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik yang menggunakan asam valproat monoterapi sebagai obat antiepilepsi. Selain itu, penelitian ini merupakan studi yang fokus pada penggunaan asam valproat sebagai obat antiepilepsi. Penelitian ini memberikan manfaat kepada kita yaitu meskipun relatif aman dan stabil, penggunaan asam valproat monoterapi pada usia muda dapat meningkatkan risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik. Penggunaan asam valproat dalam jangka waktu 6 sampai 24 bulan pada penelitian ini, tidak memiliki pengaruh terhadap kejadian gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idioatik yang menggunakan asam valproat, hal ini dimungkinkan karena prevalensi hipotiroidisme subklinik sebelumnya adalah 26%, sedangkan pada penelitian ini, yang mengalami gangguan fungsi tiroid hanya14.3%

Beberapa keterbatasan dijumpai pada penelitian ini, antara lain adalah tidak dilakukannya pengukuran nilai dasar TSH, T3, dan T4 sebelum menggunakan asam valproat, sehingga kita dapat menyingkirkan apakah sudah dijumpai adanya gangguan hipotiroid sebelumnya. Pemeriksaan lain yang lebih lengkap seperti antibodi antitiroid juga tidak dilakukan pada penelitian ini. Keterbatasan lain adalah usia subjek penelitian masih terlalu

(54)

luas, karena gangguan fungsi tiroid lebih bermakna bagi perkembangan anak dengan usia yang lebih muda.

BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN

6.1. KESIMPULAN

Studi ini mendapatkan faktor risiko untuk terjadinya gangguan fungsi tiroid adalah usia pertama penggunaan asam valproat yaitu dibawah empat tahun. Meskipun hipotiroidisme subklinik jarang menimbulkan manifestasi klinis, penggunaannnya pada usia muda harus diikuti dengan pemantauan secara regular untuk menghindari terjadinya overt hypothyroidism yang dapat menyebabkan gangguan perkembangan pada anak.

6.2. SARAN

Diperlukan penelitian lebih lanjut dengan menggunakan jumlah sampel yang lebih banyak serta metode yang lebih baik seperti kohort. Pemeriksaan kadar serum hormon tiroid sebaiknya dilakukan sebelum, selama, dan sesudah penggunaan obat asam valproat, sehingga dapat diketahui kadar hormon tiroid basal. Pemeriksaan kadar antibodi antitiroid, serum zink dan selenium sebaiknya dilakukan untuk mengetahui apakah ada defisiensi zink dan selenium yang juga dapat menyebabkan gangguan fungsi tiroid.

(55)

1. Stafstrom CE. The Epilepsies. Dalam: David RB, Bodensteiner JB, Mandelbaum DE, Olson B, penyunting. Clinical Pediatric Neurology. Edisi ke-3. New York: Demos Medical; 2009.h.151-86.

2. Berh AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Glauser TA, Mathern GM, dkk. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005–2009. Epilepsia. 2010; 51:676– 85.

3. Heilbroner, Peter L, Castaneda, Glenn Y. Seizures, epilepsy, and related disorders. Dalam: Heilbroner, Peter L, Castaneda, Glenn Y, penyunting. Pediatric Neurology: Essentials for General Practice. Edisi ke-1. New York:Lippincott Williams & Wilkins; 2007.h.149-87. 4. Panayiotopolous CP. Clinical aspects of the diagnosis of epileptic

seizures and epileptic syndromes. Dalam: Panayiotopolous CP , penyunting. The Epilepsies Seizures, Syndromes and Management. Edisi ke-1. UK: Bladon medical publishing; 2005.h.1-25.

5. Teleanu R, Matei M, Sandu M, Nita S. Valproate induced subclinical hypothyroidism in children with epilepsy. Romanian J of neurol. 2013;12:183-4

6. Kim SH, Chung HR, Kim H, Lim BC, Chae JH, Kim KJ, dkk. Subclinical hypothyroidism during valproate acid therapy in children and adolescents with epilepsy. Child Neurol. 2012;27:594-7.

7. Mcdermott MT, Ridgway EC. Subclinical hypothyroidism is mild thyroid failure and should be treated. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:455-90.

8. Sahu JK, Gulati S, Kabra M, Arya R, Sharma R, Gupta N, dkk. Evaluation of subclinical ambulatory children with controlled epilepsy on valproate monotherapy. J Child Neurol. 2012;5:594-7.

9. Kaplowitz PB. Subclinical hypothyroidism in children: Normal variation or sign of a failing thyroid gland?. Int J of Ped Endocrinol. 2010; 20:1-8 10. Mikati MA, Tarabay H, Khalil A, Rahi AC, Najjar S. Risk factors for

development of subclinical hypothyroidism during valproic acid therapy. J Pediatr. 2007;2:178-81.

11. Brown RS, Huang S. The Thyroid and Its Disorders. Dalam: Brook CG, Clayton PE, Brown RS, penyunting. Clinical Pediatric Endocrinology. Edisi ke-5. United Kingdom: Blackwell publishing; 2005.h.218-51.

12. Strolin B, Whomsley R, Baltes E, Tonner F. Alteration of thyroid hormone homeostasis by antiepileptic drugs in humans: involvement of glucuronyltransferase induction. Eur J Clin pharmacol. 2005;61:863-72.

13. Susanto R, Julia M. Gangguan kelenjar tiroid. Dalam: Batubara J, Tridjaja B, Pulungan AB. Buku Ajar Endokrinologi Anak. Edisi ke-1. Jakarta: Badan Penerbit IDAI; 2010.h.205-50.

14. Brown RS, Huang S. The Thyroid Gland. Dalam: Brook CG, Clayton PE, Brown RS, penyunting. Handbook of Clinical Pediatric

(56)

Endocrinology. Edisi ke-5. United Kingdom: Blackwell publishing; 2008.h.84-98.

15. Camfield PR, Camfield CS. Pediatric epilepsy: an overview. Dalam: Swaimann KF, Ashwal S, Ferriero VM, penyunting. Pediatric Neurology Principles & Practice. Edisi ke-1. Philadelphia: Mosby Inc; 2006.h.980-9.

16. Arzimanoglou A, Guerrini R, Aicardi J. Epilepsy: overview and definitions. Dalam: Arzimanoglou A, Guerrini R, Aicardi J, penyunting. Aicardi’s Epilepsy in Children. Edisi ke-3. USA: Maple press; 2004.h.1-7.

17. Panayiotopoulos CP. Principles of therapy in epilepsies. Dalam: Panayiotopoulos CP, penyunting. The Epilepsies Seizures, Syndromes and Management. Edisi ke-1. UK: Bladon medical publishing; 2005.h.59-80.

18. Abaci A, Saygi M, Yis U, Demir K, Dirik E, Bober E. Metabolic alterations during valproic acid treatment : a prospective study. Pediatr Neurol. 2009;41:435-9.

19. Arzimanoglou A, Guerrini R, Aicardi J. Medical treatment . Dalam: Arzimanoglou A, Guerrini R, Aicardi J, penyunting. Aicardi’s Epilepsy in Children. Edisi ke-3. USA: Maple press; 2004.h.363-86.

20. Monti B, Polazzi E, Contestabile A. Biochemical, molecular, and epigenetic mechanism of valproic acid neuroprotection. Curr Mol Pharmacol. 2009;2:95-109.

21. Thilothammal N, Banu K, Ratnam RS. Comparison of phenobarbitone, phenytoin with sodium valproate:randomized, double-blind study. Indian J Pediatr. 1996;33:549-55.

22. Noureen N, Rana MT. Does steady state serum level of valproic acid correlate with dose, seiure response, and frequency of adverse drug reactions in Pakistani children with epilepsy?. Pediatric Neurol. 2011;9:333-9.

23. Conway JM, Kriel RL, Birnbaum AK. Antiepileptic drug therapy in children. Dalam: Swaimann KF, Ashwal S, Ferriero VM, penyunting. Pediatric Neurology Principles & Practice. Edisi ke-1. Philadelphia: Mosby Inc; 2006.h.1105-26.

24. Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BF, Cloyd JC, Glauser TA, Johannessen SI, dkk. Antiepileptic drugs-best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE commission on therapeutic strategies. Epilepsia. 2008;5:1-38.

25. Kirimi E, Karasalihoglu S, Boz A. Thyroid function in children under long term administration of antiepileptic drugs. East J Med. 1999;4:23-6.

26. Verrotti A, Laus M, Scardapane A, Franzoni E, Chiarelli F. Thyroid hormones in children with epilepsy during long term administration of carbamazepine and valproate. Eur J Endocrinol. 2009;160:81-6.

(57)

27. Punal Eiris J, Rio-Garma M, Rocamonde S,Rodriguez I, Gago M. Long term treatment of children with epilepsy with valproate or carbamazepine may cause subclinical hypothyroidism. Epilepsia. 1999;40:1761-6.

28. Manescu ML, Pakai RM. The influence of the treatment with valproic acid in the thyroid function in children and adolescents diagnosticated with epilepsy. Jurnalul pediatrului. 2010;13:66-9.

29. Al-Juboori IA, Al-Rawi R, A-Hakeim HK. Estimation of serum copper, manganese, selenium, and zinc in hypothyroidism patients. Ius J Biol. 2009;68:121-6.

30. Donerat H, Kara IS, Karakoc A, Tan H, Orbak Z. Serum thyroid hormone profile and trace elements in children receiving valproic acid therapy: a longintudinal and controlled study. J of Trace Elements in Medicine and biology. 2012; 26:243-7

31. Vainionpaa LK, Mikkonen K, Rattya J, Knip M, Pakarinen AJ, Isojarvi JIT, dkk. Thyroid function in girls with epilepsy with carbamazepine, oxcarbazepine, or valproate monotherapy and after withdrawal of medication. Epilepsia. 204;45:197-203.

32. Adlin V. Subclinical hypothyroidism: deciding when to treat. Am Fam Physician. 1998; 57:776-80.

33. Madiyono B, Sastroasmoro S, Moeslichan S, Budiman I, Purwanto SH. Perkiraan besar sampel. Dalam: Sastroasmoro S, Ismael S, penyunting. Dasar-Dasar Metodologi Penelitian Klinis. Edisi ke-2. Jakarta: CV Sagung Seto. 2002.h.259-86.

34. George J, Joshi SR. Drugs and thyroid. J Assoc Physicians India. 2007;55:215-23

35. Talebian A, Eslamian MR, Shiasi K, Moravveji A, Khodayari M, Abedi AR. Changing in thyroid function test in children underwent antiepileptic therapy. Iran J Child Neurol. 2010; 4:17-22

36. Harsh M, Kumar RY, Asha M, Vivek S. Valproate-induced subclinical hypothyroidism. Indian J of Forensic Med & Toxicology. 2011; 5:110-2 37. Amirsalari S, Kayhanidost ZT, Kavemanesh Z, Torkman M, Beiraghdar

F, Teimoori M, dkk. Thyroid Function in Epileptic Children who Receive Carbamazepine, Primidone,Phenobarbital and Valproic Acid. Iranian J of Child Neurology. 2011; 5(2):15-20

38. Isojärvi JI, Turkka J, Pakarinen AJ, Kotila M, Rättyä J, Myllylä VV. Thyroid Function in Men Taking Carbamazepine, Oxcarbazepine, or Valproate for Epilepsy.Epilepsia. 2001;42(7):930–4

39. Turan MI, Cayir A, Esin IS, Cayir Y, Tan H. Frequency of Subclinic Hypothyroidism at the patients that are using valproic acid. Diakses Desember 2013. Diunduh dari: http://www.medicinescience.org

40. Cansu A, Serdaro˘glu AG, Camurdan O, Hırfanoglu T, Aysun Bideci, Gucuyener A. The evaluation of thyroid functions, thyroid antibodies, and thyroid volumes in children with epilepsy during short-term

(58)

administration of oxcarbazepine and valproate. Epilepsia. 2006; 47:1855-9

41. Hirfanoglu T, Serdaroglu A, Camurdan O, Cansu A, Bideci A, Cinaz P, dkk. Thyroid function and volume in epileptic children using carbamazepine, oxcarbazepine and valproate. Pediatr Int. 2007;49:822-6

LAMPIRAN

(59)

1. Ketua Penelitian

Nama : dr. Josephine Juliana Sibarani

Jabatan : Peserta PPDS Ilmu Kesehatan Anak FK-USU/RSHAM

2. Anggota Penelitian

1. Dr. Melda Deliana, SpA(K) 2. Dr. Johannes H. Saing, SpA(K) 3. Dr. H. Hakimi, SpA(K)

4. Dr. Siska Mayasari Lubis, M.Ked(Ped),SpA 5. Dr. Yazid Dimyati, SpA(K)

6. Dr. Margareth Damanik, SpA

7. Dr. Karina Sugih Arto, M.Ked(Ped), SpA 7. Dr. Fereza Amelia, M.Ked(Ped), SpA 8. Dr. Nurrobiyah

2. Biaya Penelitian

1. Bahan / Perlengkapan : Rp.16.000.000 2. Penyusunan / Penggandaan : Rp. 1.000.000 3. Seminar hasil penelitian : Rp 2.000.000 4. Biaya Lain-lain : Rp 1.000.000 Jumlah : Rp. 20.000.000

(60)

Kegiatan/ Waktu

20-22 Oktober

2012

23 Oktober 2012 - Mei

2013

Mei 2013- Februari 2014

Persiapan

Pelaksanaan Penyusunan Laporan Pengiriman Laporan

(61)

Kepada Yth Bapak / Ibu ...

Sebelumnya kami ingin memperkenalkan diri, nama saya dr. Josephine Juliana Sibarani, bertugas di Divisi Endokrinologi Departemen Ilmu kesehatan Anak FK USU / RSUP Haji Adam Malik Medan.

Bersama ini, kami ingin menyampaikan kepada Bapak / Ibu bahwa Divisi Endokrinologi Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUSU-RSHAM Medan, bermaksud mengadakan penelitian mengenai “Hubungan antara usia pertama penggunaan asam valproat serta lama pemakaian asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid pada anak dengan epilepsi idiopatik.”

Epilepsi merupaan suatu penyakit yang ditandai dengan kejang berulang dan tanpa didahului demam. Faktor risiko terjadinya kejang dapat berbagai macam, seperti genetik, maupun adanya proses kerusakan di otak. Kejang yang timbul harus diatasi dengan pemberian obat antiepilepsi dalam jangka waktu yang lama, sampai bebas kejang selama 2 tahun.Akibat dari pemberian obat antiepilepsi yang lama tersebut dapat timbul berbagai macam efek samping seperti kegemukan, gangguan fungsi reproduksi, gangguan pertumbuhan, serta gangguan fungsi tiroid.

Untuk penilaian gangguan fungsi tiroid tersebut, maka kami akan melakukan pemeriksaan dengan cara memberi pertanyaan seputar keluhan yang berhubungan dengan gangguan fungsi tiroid, kemudian akan dilanjutkan dengan pemeriksaan berat badan dan tinggi badan, serta pemeriksaan kelenjar gondok. Setelah itu, akan dilakukan pemeriksaan darah untuk melihat kadar T3, T4, dan TSH yang menggmbarkan fungsi tiroid dalam darah. Darah yang diambil sekitar setengah sendok teh. Apabila dijumpai adanya gangguan fungsi tiroid, maka pengambilan darah akan diulang 2 minggu kemudian, untuk menyingkirkan penyebab lain dari gangguan fungsi tiroid tersebut. Pengambilan darah akan dilakukan oleh petugas laboratorium yang sudah berpengalaman di RSUP Haji Adam Malik Medan dengan menggunakan peralatan yang steril. Kerahasiaan pribadi akan kami jamin. Efek samping bersifat minimal, biasanya memar pada daerah suntikan yang akan hilang sendiri.

Apabila ada dijumpai keluhan setelah pemeriksaan ini, bapak/ibu dapat menghubungi saya melalui nomor telepon 082367073884

(62)

Ketua penelitian

Josephine Juliana Sibarani

PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN (PSP) Saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama : ... Umur ... tahun L / P Pekerjaan : ...

Alamat : ... Orang tua dari : ...

Telah menerima dan mengerti penjelasan yang sudah diberikan oleh dokter mengenai penelitan “Hubungan antara usia pertama penggunaan asam valproat dan lama penggunaan asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi “. Dengan kesadaran serta kerelaan sendiri saya bersedia menjadi peserta penelitian ini.

Demikianlah surat persetujuan ini saya perbuat tanpa paksaan siapapun

Medan, 201 Ketua Penelitian

dr. Josephine Sibarani

4. Kuisioner Penelitian

Divisi Neurologi dan endokrinologi

(63)

KUISIONER PENELITIAN

Tanggal :

1. Nama Anak : BB : Kg; TB : cm; BB/TB : % 2. Tanggal Lahir : Umur :

3. Jenis Kelamin :

4. Urutan Anak dalam Keluarga :

5. Jumlah Saudara : orang 6. Alamat / Telp :

7. Nama Sekolah : 8. Kelas :

9. Orang tua : Ayah Ibu

Nama :

Umur :

Agama :

Pendidikan Terakhir : 10. Pekerjaan :

Penggunaan obat asam valproat sejak usia... (.... tahun ... bulan .. hari)

Dosis terakhir yang digunakan

Kuesioner untuk penderita epilepsi

1. Kapan pertama kali didiagnosis dengan epilepsi?

(64)

( ) Ya ( ) Tidak Kejang terahir...

3. Apakah anak ibu selalu rutin mengkonsumsi obat anti epilepsi tersebut? ( ) Ya ( ) Tidak

4. Apakah anak ibu bisa mengikuti pelajaran di sekolah? ( ) Ya ( ) Tidak

5. Apakah ada gejala mudah lelah? ( ) Ya ( ) Tidak

6. Apakah sering dijumpai gejala susah buang air besar? ( ) Ya ( ) Tidak

7. Apakah sering dijumpai keluhan nyeri pada otot/ sendi? ( ) Ya ( ) Tidak

8. Apakah dijumpai keluhan rambut rontok dalam 1 bulan ini? ( ) Ya ( ) Tidak

9. Apakah ada keluarga yang menderita penyakit tiroid?Jika ada tolong sebutkan

RIWAYAT HIDUP

(65)

Tempat dan Tanggal Lahir : Medan, 10 Juli 1984

Alamat : Jl. Sei Bahorok No. 16, Medan Kotamadya Medan, Indonesia

PENDIDIKAN

Sekolah Dasar : SD Negeri 1 Banjar, tamat tahun 1996 Sekolah Menengah Pertama : SLTP Negeri 1 Banjar, tamat tahun 1999 Sekolah Menengah Atas : SMU Negeri 2 Madiun, tamat tahun 2002 Dokter Umum : Fakultas Kedokteran USU Medan, tamat

tahun 2008 Magister Kedokteran Klinik :

PEKERJAAN

PERTEMUAN ILMIAH/ PELATIHAN

1. Resusitasi Neonatus di Jogjakarta, tahun 2009, sebagai peserta 2. Pelatihan ACLS di Jakarta, tahun 2009, sebagai peserta

3. Pertemuan Ilmiah Tahunan IV Ilmu Kesehatan Anak di Medan, tahun 2010, sebagai peserta

4. Pertemuan BKGAI di Medan, tahun 2010, sebagai peserta

5. Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan V Ikatan Dokter Anak Indonesia Cabang Sumatera Utara, tahun 2012 sebagai peserta

6. Pertemuan Ilmiah Tahunan V Ilmu Kesehatan Anak di Solo, tahun 2013, sebagai peserta

(66)

1. Hubungan antara usia pertama penggunaan asam valproat dan lama pengguanaan asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik

ORGANISASI

(1)

Kepada Yth Bapak / Ibu ...

Sebelumnya kami ingin memperkenalkan diri, nama saya dr. Josephine Juliana Sibarani, bertugas di Divisi Endokrinologi Departemen Ilmu kesehatan Anak FK USU / RSUP Haji Adam Malik Medan.

Apabila ada dijumpai keluhan setelah pemeriksaan ini, bapak/ibu dapat menghubungi saya melalui nomor telepon 082367073884

(2)

Ketua penelitian

Josephine Juliana Sibarani

PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN (PSP) Saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama : ... Umur ... tahun L / P Pekerjaan : ...

Alamat : ... Orang tua dari : ...

Demikianlah surat persetujuan ini saya perbuat tanpa paksaan siapapun

Medan, 201 Ketua Penelitian

dr. Josephine Sibarani

4. Kuisioner Penelitian

Divisi Neurologi dan endokrinologi

(3)

KUISIONER PENELITIAN

Tanggal :

1. Nama Anak

: BB : Kg; TB : cm; BB/TB : %

2. Tanggal Lahir

:

Umur :

3. Jenis Kelamin

:

4. Urutan Anak dalam Keluarga :

5. Jumlah Saudara

: orang

6. Alamat / Telp

:

7. Nama Sekolah :

8. Kelas

:

9. Orang tua

:

Ayah

Ibu

Nama

:

Umur

:

Agama

:

Pendidikan Terakhir

:

10. Pekerjaan

:

Penggunaan obat asam valproat sejak usia... (.... tahun

... bulan .. hari)