KORELASI ANTARA GAMMA GLUTAMYLTRANSFERASE DENGAN KOMPONEN SINDROMA METABOLIK PADA DIABETES MELITUS TIPE 2
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
KORELASI ANTARA GAMMA-GLUTAMYLTRANSFERASE
DENGAN HIGH-SENSITIVITY C-REACTIVE PROTEIN
PADA DIABETES MELITUS TIPE 2
Karya Akhir
Untuk memenuhi sebagian persyaratan
mencapai derajat Dokter Spesialis
Program Studi Patologi Klinik 1
Diajukan oleh
Diajukan oleh:
Maria Immakulata Diah Pramudianti
NIM: S970109006
Kepada
PROGRAM STUDI PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2010
commit0 to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
KORELASI ANTARA GAMMA-GLUTAMYLTRANSFERASE
DENGAN KOMPONEN SINDROMA METABOLIK
PADA DIABETES MELITUS TIPE 2
Kajian korelasi antara Gamma-glutamyltransferase dengan
high-sensitivity C-Reactive Protein dan Glutathione Peroxidase
Karya Akhir
Untuk memenuhi sebagian persyaratan
mencapai derajat Dokter Spesialis
Program Studi Patologi Klinik 1
Diajukan oleh
Diajukan oleh:
Maria Immakulata Diah Pramudianti
NIM: S970109006
Kepada
PROGRAM STUDI PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2010
commiti to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
PRAKATA
Puji syukur penulis panjatkan kepada Allah Yang Maha Kuasa atas kasih
dan kuasaNya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya akhir ini untuk
memenuhi persyaratan mencapai derajat kesarjanaan spesialisasi Patologi Klinik
pada Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Ucapan terima kasih yang tak terhingga penulis sampaikan kepada
pembimbing Prof. Dr. JB. Suparyatmo, dr. Sp.PK-K dan Yuwono H. S., dr.
Sp.PK atas segala kebaikan dan kesabarannya telah memberikan bimbingan
kepada penulis sehingga karya akhir ini dapat diselesaikan, juga ucapan terima
kasih yang tak terhingga penulis sampaikan kepada narasumber dari sub Bagian
Endokrinologi Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD dr. Moewardi Surakarta
Prof. Dr. Djoko Hardiman dr., Sp. PD-KEMD yang dengan penuh kesabaran dan
dedikasi tinggi telah memberikan masukan dan arahan sehingga karya akhir ini
dapat diselesaikan dengan baik.
Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Prof. Dr. JB.
Suparyatmo, dr. Sp.PK-K selaku Kepala Bagian/SMF Fakultas Kedokteran UNS
RSUD dr. Moewardi Surakarta, Tahono, dr. Sp.PK-K selaku Ketua Program Studi
Patologi Klinik Fakultas Kedokteran UNS Surakarta, dan B. Rina A. Sidharta, dr.
Sp.PK selaku Kepala Instalasi Laboratorium Patologi Klinik RSUD dr. Moewardi
Surakarta, dan segenap Bapak Ibu Dosen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran
UNS Surakarta yang telah banyak memberikan saran-saran dan masukan.
Terima kasih juga penulis ucapkan kepada subyek penelitian atas
kesediaannya menjadi guru dan sumber ilmu sehingga karya akhir ini dapat
terselesaikan dengan baik, juga kedua orang tua atas segala doa dan nasehatnya,
suami tercinta R. Satriyo B. S., kedua anakku tersayang Kael dan Kayla, serta
sahabat dan rekan-rekan di Laboratorium Patologi Klinik RSUD dr. Moewardi
Surakarta atas dukungan dan kerjasamanya selama ini.
Disadari bahwa karya akhir ini masih jauh dari kesempurnaan, penulis
berharap semoga karya akhir ini dapat mendorong penelitian lebih lanjut dan
memberikan manfaat yang sebesar-besarnya bagi semua pihak yang
membutuhkan.
Surakarta, 9 September 2010
Maria Immakulata Diah Pramudianti
commitiv to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ..............................................................................
HALAMAN PENGESAHAN ................................................................
PERNYATAAN .....................................................................................
PRAKATA ..............................................................................................
DAFTAR ISI ...........................................................................................
DAFTAR GAMBAR ..............................................................................
DAFTAR TABEL ...................................................................................
DAFTAR SINGKATAN ........................................................................
DAFTAR LAMPIRAN ...........................................................................
INTISARI ...............................................................................................
ABSTRACT ..............................................................................................
BAB I. PENDAHULUAN
A. Latar Belakang .......................................................................
B. Perumusan Masalah ..................................................................
C. Pertanyaan Penelitian ..............................................................
D. Keaslian Penelitian ..................................................................
E. Manfaat Penelitian ...................................................................
F. Tujuan Penelitian .....................................................................
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA
A. Gamma-glutamyltransferase ....................................................
B. C-Reactive Protein ..................................................................
C. Glutathione Peroxidase ..........................................................
D. Sindroma Metabolik ...............................................................
E. Diabetes Melitus Tipe 2 .........................................................
F. Stres Oksidatif dan Inflamasi ..................................................
G. Kerangka Teori ......................................................................
H. Kerangka Konsep ..................................................................
I. Hipotesis ...............................................................................
BAB III. METODE DAN CARA PENELITIAN
A. Rancangan Penelitian .................................................................
B. Tempat dan Waktu Penelitian .....................................................
C. Subyek Penelitian .......................................................................
D. Besar Sampel ..............................................................................
E. Skema Alur Penelitian ................................................................
F. Cara Penelitian ............................................................................
G. Identifikasi Variabel Penelitian ..................................................
H. Definisi Operasional Variabel dan Pengukuran ..........................
I. Kontrol Kualitas Internal ...........................................................
J. Analisis Statistik .........................................................................
K. Prosedur Penelitian .....................................................................
L. Pertimbangan Etik .......................................................................
commitv to user
Halaman
i
ii
iii
iv
v
vii
viii
ix
xi
xii
xiii
1
4
4
5
5
6
7
9
12
13
15
18
21
23
23
24
24
24
25
25
26
26
26
30
31
31
32
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN
A. Validitas Uji Analitik ..................................................................
1. Uji Presisi/Ketelitian .............................................................
2. Uji Akurasi/Ketepatan ..........................................................
B. Karakteristik Subyek Penelitian .................................................
C. Hasil Perbandingan Pemeriksaan berdasarkan Jumlah
Komponen SM ............................................................................
D. Korelasi Kadar GGT dengan Parameter Pemeriksaan lain ........
BAB V. SIMPULAN DAN SARAN
A. Simpulan .....................................................................................
B. Saran ...........................................................................................
RINGKASAN .........................................................................................
DAFTAR PUSTAKA .............................................................................
Lampiran .................................................................................................
commitvi to user
33
33
34
35
37
40
50
50
52
57
62
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1.
Gambar 2.
Gambar 3.
Gambar 4.
Gambar 5.
Gambar 6.
Gambar 7.
Gambar 8.
Gambar 9.
Gambar 10.
Gambar 11.
Gambar 12.
Gambar 13.
Gambar 14.
Gambar 15.
Gambar 16.
Gambar 17.
Gambar 18.
Gambar 19.
Gambar 20.
Gambar 21.
Jalur redox GSH dan cystein ..............................................
Pengaruh CRP pada endotel ...............................................
Pengaruh malonyl-CoA dan FACoA terhadap obesity
associated type 2 DM .........................................................
Kerangka teori .....................................................................
Kerangka konsep .................................................................
Skema alur penelitian ..........................................................
Grafik boxplot lama DM, kadar GGT, hs-CRP dan HbA1c
berdasarkan jumlah komponen SM ....................................
Grafik korelasi GGT dengan LP .........................................
Grafik korelasi GGT dengan trigliserida ............................
Grafik korelasi GGT dengan hs-CRP..................................
Grafik korelasi GGT dengan GDP…...................................
Grafik korelasi GGT dengan kolesterol HDL .....................
Grafik korelasi GGT dengan tekanan darah sistolik ..........
Grafik korelasi GGT dengan tekanan darah diastolik .......
Grafik korelasi GGT dengan GPx.......................................
Grafik QC GGT ..................................................................
Grafik QC GDP ..................................................................
Grafik QC kolesterol HDL .................................................
Grafik QC trigliserida .........................................................
Grafik QC hs-CRP ..............................................................
Grafik QC GPx ...................................................................
commitvii to user
Halaman
8
11
17
22
23
25
39
41
43
45
62
62
62
62
62
65
65
65
66
66
66
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 1.
Tabel 2.
Tabel 3.
Tabel 4.
Tabel 5.
Tabel 6.
Tabel 7.
Tabel 8.
Tabel 9.
Tabel 10.
Tabel 11.
Tabel 12.
Tabel 13.
Tabel 14.
Tabel 15.
Tabel 16.
Tabel 17.
Tabel 18.
Tabel 19.
Tabel 20.
Tabel 21.
Tabel 22.
Kriteria klinis SM menurut WHO 1999, NCEP ATP III
dan IDF 2005 .....................................................................
Klasifikasi Etiologis DM ...................................................
Kriteria Pengendalian DM .................................................
Batas KV maksimum parameter pemeriksaan ...................
Hasil Uji Presisi Sehari ......................................................
Hasil Uji Presisi Hari ke Hari ............................................
Hasil Uji Akurasi ...............................................................
Karakteristik dasar subyek penelitian ................................
Perbandingan parameter pemeriksaan berdasarkan
jumlah komponen SM .......................................................
Korelasi kadar GGT dengan variabel penelitian lain ........
Uji presisi sehari GGT .......................................................
Uji presisi sehari GDP .......................................................
Uji presisi sehari kol. HDL ................................................
Uji presisi sehari trigliserida ..............................................
Uji presisi sehari hs-CRP ...................................................
Uji presisi sehari GPx .......................................................
Uji presisi hari ke hari GGT ..............................................
Uji presisi hari ke hari GDP ..............................................
Uji presisi hari ke hari kolesterol HDL .............................
Uji presisi hari ke hari trigliserida .....................................
Uji presisi hari ke hari hs-CRP ..........................................
Uji presisi hari ke hari GPx ...............................................
commitviii to user
14
16
18
31
33
34
35
36
38
40
63
63
63
63
63
63
64
64
64
64
64
64
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR SINGKATAN
ACE
ADA
AGE
ALP
ALT/SGPT
AR
ARBs
AST/SGOT
Angiotensin-converting enzyme
American Diabetes Association
Advanced Glycation Endproduct
Alkali Phospatase
Alanine aminotransferase/Serum Glutamyc Pyruvic Transaminase
Aldose Reduktase
Angiotensin II Receptor Blockers
Aspartate aminotransferase/Serum Glutamic Oxaloacetic
Transaminase
AT-1
Angiotensin I
BMI/IMT
Body Mass Indexs/Indeks Massa Tubuh
CRP/hs-CRP C-Reactive Protein/high sensitivity C-Reactive Protein
DESIR
Data From the Epidemiological Study on the Insulin Resistance
Syndrome
DM
Diabetes Melitus
ELISA
Enzyme-linked Immunosorbent Assay
FACoAss
Free Fatty Acid-derived long chain acyl-CoA ester
FFA
Free Fatty Acid
GDP
Gula Darah Puasa
GD2jPP
Gula Darah 2 jam Post Prandial
GGT
Gamma-glutamyltransferase
GPx
Glutathione Peroxidase
GSH
Glutathione
HbA1c
Hemoglobin A1c
HDL
High Density Lipoprotein
IDF
International Diabetes Federation
IL
Interleukin
LDL
Low Density Lipoprotein
LP
Lingkar pinggang
MCP-1
Monocyte Chemotactic Protein-1
NAFLD
Non Alcoholic Fatty Liver Disease
NHANES III the third U.S. National Health and Nutrition Examination Survey
NASH
Non Alcoholic Steatohepatitis
NCEP ATP The National Cholesterol Education Program Adult Treatment
Panel
NF κB
Nuclear Factor Kappa B
NO
Nitric Oxide
OPERA
Oulu Project Elucidating Risk of Atherosclerosis
ox-LDL
Oxidized LDL
PAI-1
Plasminogen Activator Inhibitor-1
PJK
Penyakit Jantung Koroner
PKC
Protein Kinase-C
PPAR-γ
Peroxisome Proliferator-Activates Receptor Gamma
ROS
Reactive Oxygen Species
commitix to user
perpustakaan.uns.ac.id
RSDM
SOD
SM
TNF-α
VHM&PP
WHO
digilib.uns.ac.id
RSUD Dr Moewardi
Superoxide Dismutase
Sindroma Metabolik
Tumor Necrosis Factor Alpha
The Vorarlberg Health Monitoring and Promotion Program
World Health Organization
commitx to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1. Grafik korelasi kadar GGT dengan kadar GDP,
kolesterol HDL tekanan darah sistolik, diastolik dan
GPx ..................................................................................
Lampiran 2. Tabel Uji Presisi Sehari dan Hari ke Hari .......................
Lampiran 3. Grafik Quality Control (QC) ...........................................
Lampiran 4. Prinsip reaksi tiap parameter pemeriksaan ......................
Lampiran 5. Formulir persetujuan mengikuti penelitian dan tindakan
medis ...............................................................................
Lampiran 6. Formulir isian penelitian .................................................
Lampiran 7. Ethical Clearance ............................................................
commitxi to user
62
63
65
67
74
75
76
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
INTISARI
M. I. Diah Pramudianti, J.B. Suparyatmo, Yuwono H. S.
Jumlah penderita Sindroma Metabolik (SM) dari tahun ke tahun
menunjukkan peningkatan. Diabetes Melitus (DM) merupakan salah satu risiko
penyakit jantung koroner. Gamma-glutamyltransferase (GGT) terletak di
permukaan luar sebagian besar sel, fungsi utama menjaga konsentrasi intraseluler
gluthatione (GSH), komponen penting pertahanan antioksidan suatu sel.
Kekurangan GPx akan meningkatkan Reactive Oxygen Specified (ROS),
penurunan bioavibilitas Nitric Oxide (NO), disfungsi endotel dan aterosklerosis
pada DM.
Tujuan penelitian untuk mengetahui korelasi antara kadar GGT dengan
komponen SM, high sensitivity C-Reactive Protein (hs-CRP) sebagai penanda
inflamasi, dan GPx sebagai penanda status antioksidan pada DM tipe 2.
Rancangan penelitian potong lintang, subyek penelitian adalah penderita DM tipe
2 yang kontrol di Poliklinik Penyakit Dalam sub bagian Endokrinologi RSUD Dr.
Moewardi (RSDM) Surakarta. Analisis statistik menggunakan uji korelasi
Spearman (r), p bermakna apabila 15 batang rokok perhari. Risiko kembali
normal bila merokok dihentikan selama lebih dari 10 tahun (McCulloch, 2009).
F. Stres Oksidatif dan Inflamasi
Proses lipolisis tinggi meningkatkan stres oksidatif. Peningkatan ROS
disebabkan peningkatan aktivitas NADPH oxidase dan disregulasi hormon
adiposit (adiponectin, PAI-1, IL-6 dan MCP-1). Enzim yang mendegradasi ROS
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
19
meliputi SOD, GPx dan katalase. Beberapa penelitian menunjukkan penurunan
aktivitas SOD meningkatkan risiko penyakit vaskular. Disfungsi endotel
merupakan prediktor independent dalam tahap awal patofisiologi proses
aterosklerosis, penurunan NO, peningkatan stres oksidatif dan ekspresi molekul
adhesi (Faraci & Didion, 2004; Stocker & Keaney 2004).
Overnutrisi dan penurunan aktivitas fisik meningkatkan glukosa, Free
Fatty Acid (FFA) dan overload seluler, akibatnya terjadi peningkatan stres
oksidatif yang menyebabkan gangguan metabolisme, uptake glukosa otot dan
jaringan adiposa, penurunan sekresi insulin serta disfungsi endotel sehingga
muncul DM, SM sampai penyakit vaskuler (Ceriello & Motz, 2004). Stres
oksidatif merupakan mediator umum faktor risiko kardiovaskuler genetik dan
lingkungan, stres oksidatif dapat juga secara langsung diakibatkan oleh
hiperglikemi, hipertensi, atau dislipidemia (Hill et al., 2003; Shaker & Barnett,
2004).
Akumulasi lemak jaringan adiposa menyebabkan keluarnya molekul aktif
(adipokin) antara lain IL-6, TNF-α dan adiponektin. Adiponektin mencegah
perkembangan perubahan vaskular dan gangguan metabolisme glukosa, lipid, dan
remodeling luka sel vaskuler. Adipokin ini mengaktivasi NF κB sehingga
terbentuk ROS, selain itu LDL teroxidasi (ox-LDL) berperan juga dalam
pembentukan ROS dan inflamasi yang berkembang menjadi berbagai penyakit
kardiovaskuler. Jejas awal aterosklerosis dan jumlah LDL berlebihan di pembuluh
darah mengakibatkan lipid terperangkap di lapisan intima vaskuler dan teroksidasi
oleh superokside yang dihasilkan NADPH oxidase makrofag. Kadar oksidasi LDL
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
20
pasien DM tipe 2 jauh lebih tinggi sehingga mempercepat terjadinya
aterosklerosis (Sonnenberg et al., 2004).
Sindroma metabolik berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya
DM, periferal arterial disease, Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) atau
Non Alcoholic Steatohepatitis (NASH), dan sindroma polikistik ovarii (Wild &
Byrne 2005). Penderita DM tipe 2 dengan NAFLD, obesitas dan hiperlipidemia
terjadi peningkatan kadar Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT),
SGPT ringan sampai sedang, dan peningkatan ALP maupun GGT. Patogenesis
NAFLD masih berupa hipotesis, adanya retensi lipid terutama trigliserida di
hepatosit, resistensi insulin menyebabkan akumulasi lemak di hepatosit, dan
reaksi oksigen mitokondria menyebabkan induksi sitokin, fas ligand dan
peroksidasi lipid (Angulo, 2002; Harrison, 2002).
Hiperglikemi kronik memacu jalur sinyal stres oksidatif melalui Protein
Kinase-C (PKC), Advanced Glycation Endproduct (AGE), jalur heksosamin, dan
Aldose Reduktase (AR) atau polyol. Aktivasi PKC menginduksi peningkatan NF
κB, ekspresi faktor pertumbuhan (VEGF, TGF-β), molekul sinyal (VEGF, ET-1),
NADPH oxidase, PAI-1, dan menurunnya eNOS. Aktivasi jalur heksosamin
meningkatkan TGF-β, MMPs dan penurunan proliferasi sel, sedangkan aktivasi
AR meningkatan sorbitol dan TNF-α serta penurunan GSH. Aktivasi keempat
sinyal ini menyebabkan stres oksidatif, disfungsi mitokondrial, disfungsi sel β,
resistensi insulin, dan akhirnya bermuara pada komplikasi diabetes baik itu
makrovaskuler maupun mikrovaskuler. Hiperglikemi kronik secara langsung
dapat juga menyebabkan peningkatan ROS, TNF-α, NF κB dan penurunan NO
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
21
sehingga terjadi disfungsi sel β dan resistensi insulin (Brownlee et al., 2008;
Tjokroprawiro, 2009).
G. Kerangka Teori
Gamma-glutamyltransferase merupakan enzim glikoprotein heterodimerik
yang mengkatalisasi degradasi GSH ekstraseluler dengan cara menghidrolisis
ikatan gamma glutamyl antara glutamat dan cysteine, dan adanya aktivitas
membran plasma dipeptidase akan dihasilkan cysteinyl-glycine. Sebagai perantara
reaktif thiol cysteinyl-glycine, GGT dapat mereduksi ferric iron Fe (III) menjadi
ferrous Fe (II), diikuti siklus redox yang memicu pelepasan ROS dan
meningkatkan
produksi
radikal
anion
superoksida.
Apabila
terjadi
ketidakseimbangan antara ROS dan anti oksidan (GPx), akan memacu stres
oksidatif. Faktor yang mempengaruhi kadar GGT meliputi umur, jenis kelamin,
status merokok, penyakit hepar/ginjal, dan pengobatan (anti konvulsi).
Hiperglikemi kronik pada DM yang dipengaruhi oleh genetik, lama DM
dan pengendalian DM akan memacu jalur sinyal stres oksidatif melalui PKC,
AGE, heksosamin, dan AR. Aktifasi keempat sinyal ini akan menyebabkan stres
oksidatif, disfungsi mitokondrial, disfungsi sel β, resistensi insulin, dan akhirnya
bermuara pada komplikasi diabetes. Hiperglikemi kronik pada DM secara
langsung dapat juga menyebabkan resistensi insulin dan disfungsi sel β. Stres
oksidatif dapat juga secara langsung diakibatkan oleh hiperglikemi, hipertensi
(tekanan darah meningkat), obesitas (lingkar pinggang meningkat) atau
dislipidemia (trigliserida meningkat, kolesterol HDL menurun). Stres oksidatif
akan memacu pelepasan sitokin inflamasi (TNF-α, IL-6) yang dapat diperiksa
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digil
digilib.uns.ac.id
KORELASI ANTARA GAMMA-GLUTAMYLTRANSFERASE
DENGAN HIGH-SENSITIVITY C-REACTIVE PROTEIN
PADA DIABETES MELITUS TIPE 2
Karya Akhir
Untuk memenuhi sebagian persyaratan
mencapai derajat Dokter Spesialis
Program Studi Patologi Klinik 1
Diajukan oleh
Diajukan oleh:
Maria Immakulata Diah Pramudianti
NIM: S970109006
Kepada
PROGRAM STUDI PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2010
commit0 to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
KORELASI ANTARA GAMMA-GLUTAMYLTRANSFERASE
DENGAN KOMPONEN SINDROMA METABOLIK
PADA DIABETES MELITUS TIPE 2
Kajian korelasi antara Gamma-glutamyltransferase dengan
high-sensitivity C-Reactive Protein dan Glutathione Peroxidase
Karya Akhir
Untuk memenuhi sebagian persyaratan
mencapai derajat Dokter Spesialis
Program Studi Patologi Klinik 1
Diajukan oleh
Diajukan oleh:
Maria Immakulata Diah Pramudianti
NIM: S970109006
Kepada
PROGRAM STUDI PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2010
commiti to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
PRAKATA
Puji syukur penulis panjatkan kepada Allah Yang Maha Kuasa atas kasih
dan kuasaNya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya akhir ini untuk
memenuhi persyaratan mencapai derajat kesarjanaan spesialisasi Patologi Klinik
pada Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Ucapan terima kasih yang tak terhingga penulis sampaikan kepada
pembimbing Prof. Dr. JB. Suparyatmo, dr. Sp.PK-K dan Yuwono H. S., dr.
Sp.PK atas segala kebaikan dan kesabarannya telah memberikan bimbingan
kepada penulis sehingga karya akhir ini dapat diselesaikan, juga ucapan terima
kasih yang tak terhingga penulis sampaikan kepada narasumber dari sub Bagian
Endokrinologi Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD dr. Moewardi Surakarta
Prof. Dr. Djoko Hardiman dr., Sp. PD-KEMD yang dengan penuh kesabaran dan
dedikasi tinggi telah memberikan masukan dan arahan sehingga karya akhir ini
dapat diselesaikan dengan baik.
Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Prof. Dr. JB.
Suparyatmo, dr. Sp.PK-K selaku Kepala Bagian/SMF Fakultas Kedokteran UNS
RSUD dr. Moewardi Surakarta, Tahono, dr. Sp.PK-K selaku Ketua Program Studi
Patologi Klinik Fakultas Kedokteran UNS Surakarta, dan B. Rina A. Sidharta, dr.
Sp.PK selaku Kepala Instalasi Laboratorium Patologi Klinik RSUD dr. Moewardi
Surakarta, dan segenap Bapak Ibu Dosen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran
UNS Surakarta yang telah banyak memberikan saran-saran dan masukan.
Terima kasih juga penulis ucapkan kepada subyek penelitian atas
kesediaannya menjadi guru dan sumber ilmu sehingga karya akhir ini dapat
terselesaikan dengan baik, juga kedua orang tua atas segala doa dan nasehatnya,
suami tercinta R. Satriyo B. S., kedua anakku tersayang Kael dan Kayla, serta
sahabat dan rekan-rekan di Laboratorium Patologi Klinik RSUD dr. Moewardi
Surakarta atas dukungan dan kerjasamanya selama ini.
Disadari bahwa karya akhir ini masih jauh dari kesempurnaan, penulis
berharap semoga karya akhir ini dapat mendorong penelitian lebih lanjut dan
memberikan manfaat yang sebesar-besarnya bagi semua pihak yang
membutuhkan.
Surakarta, 9 September 2010
Maria Immakulata Diah Pramudianti
commitiv to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ..............................................................................
HALAMAN PENGESAHAN ................................................................
PERNYATAAN .....................................................................................
PRAKATA ..............................................................................................
DAFTAR ISI ...........................................................................................
DAFTAR GAMBAR ..............................................................................
DAFTAR TABEL ...................................................................................
DAFTAR SINGKATAN ........................................................................
DAFTAR LAMPIRAN ...........................................................................
INTISARI ...............................................................................................
ABSTRACT ..............................................................................................
BAB I. PENDAHULUAN
A. Latar Belakang .......................................................................
B. Perumusan Masalah ..................................................................
C. Pertanyaan Penelitian ..............................................................
D. Keaslian Penelitian ..................................................................
E. Manfaat Penelitian ...................................................................
F. Tujuan Penelitian .....................................................................
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA
A. Gamma-glutamyltransferase ....................................................
B. C-Reactive Protein ..................................................................
C. Glutathione Peroxidase ..........................................................
D. Sindroma Metabolik ...............................................................
E. Diabetes Melitus Tipe 2 .........................................................
F. Stres Oksidatif dan Inflamasi ..................................................
G. Kerangka Teori ......................................................................
H. Kerangka Konsep ..................................................................
I. Hipotesis ...............................................................................
BAB III. METODE DAN CARA PENELITIAN
A. Rancangan Penelitian .................................................................
B. Tempat dan Waktu Penelitian .....................................................
C. Subyek Penelitian .......................................................................
D. Besar Sampel ..............................................................................
E. Skema Alur Penelitian ................................................................
F. Cara Penelitian ............................................................................
G. Identifikasi Variabel Penelitian ..................................................
H. Definisi Operasional Variabel dan Pengukuran ..........................
I. Kontrol Kualitas Internal ...........................................................
J. Analisis Statistik .........................................................................
K. Prosedur Penelitian .....................................................................
L. Pertimbangan Etik .......................................................................
commitv to user
Halaman
i
ii
iii
iv
v
vii
viii
ix
xi
xii
xiii
1
4
4
5
5
6
7
9
12
13
15
18
21
23
23
24
24
24
25
25
26
26
26
30
31
31
32
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN
A. Validitas Uji Analitik ..................................................................
1. Uji Presisi/Ketelitian .............................................................
2. Uji Akurasi/Ketepatan ..........................................................
B. Karakteristik Subyek Penelitian .................................................
C. Hasil Perbandingan Pemeriksaan berdasarkan Jumlah
Komponen SM ............................................................................
D. Korelasi Kadar GGT dengan Parameter Pemeriksaan lain ........
BAB V. SIMPULAN DAN SARAN
A. Simpulan .....................................................................................
B. Saran ...........................................................................................
RINGKASAN .........................................................................................
DAFTAR PUSTAKA .............................................................................
Lampiran .................................................................................................
commitvi to user
33
33
34
35
37
40
50
50
52
57
62
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1.
Gambar 2.
Gambar 3.
Gambar 4.
Gambar 5.
Gambar 6.
Gambar 7.
Gambar 8.
Gambar 9.
Gambar 10.
Gambar 11.
Gambar 12.
Gambar 13.
Gambar 14.
Gambar 15.
Gambar 16.
Gambar 17.
Gambar 18.
Gambar 19.
Gambar 20.
Gambar 21.
Jalur redox GSH dan cystein ..............................................
Pengaruh CRP pada endotel ...............................................
Pengaruh malonyl-CoA dan FACoA terhadap obesity
associated type 2 DM .........................................................
Kerangka teori .....................................................................
Kerangka konsep .................................................................
Skema alur penelitian ..........................................................
Grafik boxplot lama DM, kadar GGT, hs-CRP dan HbA1c
berdasarkan jumlah komponen SM ....................................
Grafik korelasi GGT dengan LP .........................................
Grafik korelasi GGT dengan trigliserida ............................
Grafik korelasi GGT dengan hs-CRP..................................
Grafik korelasi GGT dengan GDP…...................................
Grafik korelasi GGT dengan kolesterol HDL .....................
Grafik korelasi GGT dengan tekanan darah sistolik ..........
Grafik korelasi GGT dengan tekanan darah diastolik .......
Grafik korelasi GGT dengan GPx.......................................
Grafik QC GGT ..................................................................
Grafik QC GDP ..................................................................
Grafik QC kolesterol HDL .................................................
Grafik QC trigliserida .........................................................
Grafik QC hs-CRP ..............................................................
Grafik QC GPx ...................................................................
commitvii to user
Halaman
8
11
17
22
23
25
39
41
43
45
62
62
62
62
62
65
65
65
66
66
66
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 1.
Tabel 2.
Tabel 3.
Tabel 4.
Tabel 5.
Tabel 6.
Tabel 7.
Tabel 8.
Tabel 9.
Tabel 10.
Tabel 11.
Tabel 12.
Tabel 13.
Tabel 14.
Tabel 15.
Tabel 16.
Tabel 17.
Tabel 18.
Tabel 19.
Tabel 20.
Tabel 21.
Tabel 22.
Kriteria klinis SM menurut WHO 1999, NCEP ATP III
dan IDF 2005 .....................................................................
Klasifikasi Etiologis DM ...................................................
Kriteria Pengendalian DM .................................................
Batas KV maksimum parameter pemeriksaan ...................
Hasil Uji Presisi Sehari ......................................................
Hasil Uji Presisi Hari ke Hari ............................................
Hasil Uji Akurasi ...............................................................
Karakteristik dasar subyek penelitian ................................
Perbandingan parameter pemeriksaan berdasarkan
jumlah komponen SM .......................................................
Korelasi kadar GGT dengan variabel penelitian lain ........
Uji presisi sehari GGT .......................................................
Uji presisi sehari GDP .......................................................
Uji presisi sehari kol. HDL ................................................
Uji presisi sehari trigliserida ..............................................
Uji presisi sehari hs-CRP ...................................................
Uji presisi sehari GPx .......................................................
Uji presisi hari ke hari GGT ..............................................
Uji presisi hari ke hari GDP ..............................................
Uji presisi hari ke hari kolesterol HDL .............................
Uji presisi hari ke hari trigliserida .....................................
Uji presisi hari ke hari hs-CRP ..........................................
Uji presisi hari ke hari GPx ...............................................
commitviii to user
14
16
18
31
33
34
35
36
38
40
63
63
63
63
63
63
64
64
64
64
64
64
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR SINGKATAN
ACE
ADA
AGE
ALP
ALT/SGPT
AR
ARBs
AST/SGOT
Angiotensin-converting enzyme
American Diabetes Association
Advanced Glycation Endproduct
Alkali Phospatase
Alanine aminotransferase/Serum Glutamyc Pyruvic Transaminase
Aldose Reduktase
Angiotensin II Receptor Blockers
Aspartate aminotransferase/Serum Glutamic Oxaloacetic
Transaminase
AT-1
Angiotensin I
BMI/IMT
Body Mass Indexs/Indeks Massa Tubuh
CRP/hs-CRP C-Reactive Protein/high sensitivity C-Reactive Protein
DESIR
Data From the Epidemiological Study on the Insulin Resistance
Syndrome
DM
Diabetes Melitus
ELISA
Enzyme-linked Immunosorbent Assay
FACoAss
Free Fatty Acid-derived long chain acyl-CoA ester
FFA
Free Fatty Acid
GDP
Gula Darah Puasa
GD2jPP
Gula Darah 2 jam Post Prandial
GGT
Gamma-glutamyltransferase
GPx
Glutathione Peroxidase
GSH
Glutathione
HbA1c
Hemoglobin A1c
HDL
High Density Lipoprotein
IDF
International Diabetes Federation
IL
Interleukin
LDL
Low Density Lipoprotein
LP
Lingkar pinggang
MCP-1
Monocyte Chemotactic Protein-1
NAFLD
Non Alcoholic Fatty Liver Disease
NHANES III the third U.S. National Health and Nutrition Examination Survey
NASH
Non Alcoholic Steatohepatitis
NCEP ATP The National Cholesterol Education Program Adult Treatment
Panel
NF κB
Nuclear Factor Kappa B
NO
Nitric Oxide
OPERA
Oulu Project Elucidating Risk of Atherosclerosis
ox-LDL
Oxidized LDL
PAI-1
Plasminogen Activator Inhibitor-1
PJK
Penyakit Jantung Koroner
PKC
Protein Kinase-C
PPAR-γ
Peroxisome Proliferator-Activates Receptor Gamma
ROS
Reactive Oxygen Species
commitix to user
perpustakaan.uns.ac.id
RSDM
SOD
SM
TNF-α
VHM&PP
WHO
digilib.uns.ac.id
RSUD Dr Moewardi
Superoxide Dismutase
Sindroma Metabolik
Tumor Necrosis Factor Alpha
The Vorarlberg Health Monitoring and Promotion Program
World Health Organization
commitx to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1. Grafik korelasi kadar GGT dengan kadar GDP,
kolesterol HDL tekanan darah sistolik, diastolik dan
GPx ..................................................................................
Lampiran 2. Tabel Uji Presisi Sehari dan Hari ke Hari .......................
Lampiran 3. Grafik Quality Control (QC) ...........................................
Lampiran 4. Prinsip reaksi tiap parameter pemeriksaan ......................
Lampiran 5. Formulir persetujuan mengikuti penelitian dan tindakan
medis ...............................................................................
Lampiran 6. Formulir isian penelitian .................................................
Lampiran 7. Ethical Clearance ............................................................
commitxi to user
62
63
65
67
74
75
76
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
INTISARI
M. I. Diah Pramudianti, J.B. Suparyatmo, Yuwono H. S.
Jumlah penderita Sindroma Metabolik (SM) dari tahun ke tahun
menunjukkan peningkatan. Diabetes Melitus (DM) merupakan salah satu risiko
penyakit jantung koroner. Gamma-glutamyltransferase (GGT) terletak di
permukaan luar sebagian besar sel, fungsi utama menjaga konsentrasi intraseluler
gluthatione (GSH), komponen penting pertahanan antioksidan suatu sel.
Kekurangan GPx akan meningkatkan Reactive Oxygen Specified (ROS),
penurunan bioavibilitas Nitric Oxide (NO), disfungsi endotel dan aterosklerosis
pada DM.
Tujuan penelitian untuk mengetahui korelasi antara kadar GGT dengan
komponen SM, high sensitivity C-Reactive Protein (hs-CRP) sebagai penanda
inflamasi, dan GPx sebagai penanda status antioksidan pada DM tipe 2.
Rancangan penelitian potong lintang, subyek penelitian adalah penderita DM tipe
2 yang kontrol di Poliklinik Penyakit Dalam sub bagian Endokrinologi RSUD Dr.
Moewardi (RSDM) Surakarta. Analisis statistik menggunakan uji korelasi
Spearman (r), p bermakna apabila 15 batang rokok perhari. Risiko kembali
normal bila merokok dihentikan selama lebih dari 10 tahun (McCulloch, 2009).
F. Stres Oksidatif dan Inflamasi
Proses lipolisis tinggi meningkatkan stres oksidatif. Peningkatan ROS
disebabkan peningkatan aktivitas NADPH oxidase dan disregulasi hormon
adiposit (adiponectin, PAI-1, IL-6 dan MCP-1). Enzim yang mendegradasi ROS
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
19
meliputi SOD, GPx dan katalase. Beberapa penelitian menunjukkan penurunan
aktivitas SOD meningkatkan risiko penyakit vaskular. Disfungsi endotel
merupakan prediktor independent dalam tahap awal patofisiologi proses
aterosklerosis, penurunan NO, peningkatan stres oksidatif dan ekspresi molekul
adhesi (Faraci & Didion, 2004; Stocker & Keaney 2004).
Overnutrisi dan penurunan aktivitas fisik meningkatkan glukosa, Free
Fatty Acid (FFA) dan overload seluler, akibatnya terjadi peningkatan stres
oksidatif yang menyebabkan gangguan metabolisme, uptake glukosa otot dan
jaringan adiposa, penurunan sekresi insulin serta disfungsi endotel sehingga
muncul DM, SM sampai penyakit vaskuler (Ceriello & Motz, 2004). Stres
oksidatif merupakan mediator umum faktor risiko kardiovaskuler genetik dan
lingkungan, stres oksidatif dapat juga secara langsung diakibatkan oleh
hiperglikemi, hipertensi, atau dislipidemia (Hill et al., 2003; Shaker & Barnett,
2004).
Akumulasi lemak jaringan adiposa menyebabkan keluarnya molekul aktif
(adipokin) antara lain IL-6, TNF-α dan adiponektin. Adiponektin mencegah
perkembangan perubahan vaskular dan gangguan metabolisme glukosa, lipid, dan
remodeling luka sel vaskuler. Adipokin ini mengaktivasi NF κB sehingga
terbentuk ROS, selain itu LDL teroxidasi (ox-LDL) berperan juga dalam
pembentukan ROS dan inflamasi yang berkembang menjadi berbagai penyakit
kardiovaskuler. Jejas awal aterosklerosis dan jumlah LDL berlebihan di pembuluh
darah mengakibatkan lipid terperangkap di lapisan intima vaskuler dan teroksidasi
oleh superokside yang dihasilkan NADPH oxidase makrofag. Kadar oksidasi LDL
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
20
pasien DM tipe 2 jauh lebih tinggi sehingga mempercepat terjadinya
aterosklerosis (Sonnenberg et al., 2004).
Sindroma metabolik berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya
DM, periferal arterial disease, Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) atau
Non Alcoholic Steatohepatitis (NASH), dan sindroma polikistik ovarii (Wild &
Byrne 2005). Penderita DM tipe 2 dengan NAFLD, obesitas dan hiperlipidemia
terjadi peningkatan kadar Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT),
SGPT ringan sampai sedang, dan peningkatan ALP maupun GGT. Patogenesis
NAFLD masih berupa hipotesis, adanya retensi lipid terutama trigliserida di
hepatosit, resistensi insulin menyebabkan akumulasi lemak di hepatosit, dan
reaksi oksigen mitokondria menyebabkan induksi sitokin, fas ligand dan
peroksidasi lipid (Angulo, 2002; Harrison, 2002).
Hiperglikemi kronik memacu jalur sinyal stres oksidatif melalui Protein
Kinase-C (PKC), Advanced Glycation Endproduct (AGE), jalur heksosamin, dan
Aldose Reduktase (AR) atau polyol. Aktivasi PKC menginduksi peningkatan NF
κB, ekspresi faktor pertumbuhan (VEGF, TGF-β), molekul sinyal (VEGF, ET-1),
NADPH oxidase, PAI-1, dan menurunnya eNOS. Aktivasi jalur heksosamin
meningkatkan TGF-β, MMPs dan penurunan proliferasi sel, sedangkan aktivasi
AR meningkatan sorbitol dan TNF-α serta penurunan GSH. Aktivasi keempat
sinyal ini menyebabkan stres oksidatif, disfungsi mitokondrial, disfungsi sel β,
resistensi insulin, dan akhirnya bermuara pada komplikasi diabetes baik itu
makrovaskuler maupun mikrovaskuler. Hiperglikemi kronik secara langsung
dapat juga menyebabkan peningkatan ROS, TNF-α, NF κB dan penurunan NO
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
21
sehingga terjadi disfungsi sel β dan resistensi insulin (Brownlee et al., 2008;
Tjokroprawiro, 2009).
G. Kerangka Teori
Gamma-glutamyltransferase merupakan enzim glikoprotein heterodimerik
yang mengkatalisasi degradasi GSH ekstraseluler dengan cara menghidrolisis
ikatan gamma glutamyl antara glutamat dan cysteine, dan adanya aktivitas
membran plasma dipeptidase akan dihasilkan cysteinyl-glycine. Sebagai perantara
reaktif thiol cysteinyl-glycine, GGT dapat mereduksi ferric iron Fe (III) menjadi
ferrous Fe (II), diikuti siklus redox yang memicu pelepasan ROS dan
meningkatkan
produksi
radikal
anion
superoksida.
Apabila
terjadi
ketidakseimbangan antara ROS dan anti oksidan (GPx), akan memacu stres
oksidatif. Faktor yang mempengaruhi kadar GGT meliputi umur, jenis kelamin,
status merokok, penyakit hepar/ginjal, dan pengobatan (anti konvulsi).
Hiperglikemi kronik pada DM yang dipengaruhi oleh genetik, lama DM
dan pengendalian DM akan memacu jalur sinyal stres oksidatif melalui PKC,
AGE, heksosamin, dan AR. Aktifasi keempat sinyal ini akan menyebabkan stres
oksidatif, disfungsi mitokondrial, disfungsi sel β, resistensi insulin, dan akhirnya
bermuara pada komplikasi diabetes. Hiperglikemi kronik pada DM secara
langsung dapat juga menyebabkan resistensi insulin dan disfungsi sel β. Stres
oksidatif dapat juga secara langsung diakibatkan oleh hiperglikemi, hipertensi
(tekanan darah meningkat), obesitas (lingkar pinggang meningkat) atau
dislipidemia (trigliserida meningkat, kolesterol HDL menurun). Stres oksidatif
akan memacu pelepasan sitokin inflamasi (TNF-α, IL-6) yang dapat diperiksa
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digil