OH O
OOH
+ 2HC
C C
O O
H
H
HYROXHEPTADECATRIONIKACID HHT
MALONALDEHID 1. SINTESIS PGE2
2. SINTESIS PGD2 3. SINTESIS PGF 2
OH O
OOH O
O
1. PGE2 ; R1=O, R2 = α OH, H
2. PGD2 ; R1 = α OH, H, R2 = O
3. PGF2; R1 = R2 = αΟΗ, Η
2.3 Sifat Kimia Fisika dan Aktivitas Biologis
Salah satu sifat kimia fisika yang berhubungan dengan aktivitas biologis dan penting dalam rancangan obat antara lain adalah ionisasi. Untuk dapat
menimbulkan aktivitas biologis, pada umumnya obat dalam bentuk tidak terionisasi, tetapi adapula yang aktif dalam bentuk ionnya. Ionisasi sangat penting
dalam hubungannya dengan proses transpor obat dan interaksi obat-reseptor.
1. Obat Yang Aktif Dalam Bentuk Tidak Terionisasi
Sebagian besar obat yang bersifat asam atau basa lemah, bentuk tidak terionisasinya dapat memberikan efek biologis. Hal ini dimungkinkan bila kerja
obat terjadi di membran sel atau didalam sel. Obat modern sebagian besar bersifat elektrolit lemah, yaitu asam atau basa lemah, dan derajat ionisasi atau bentuk
ionisasi dan tidak terionisasinya ditentukan oleh nilai Ka dan suasana pH lingkungan.
Universitas Sumatera Utara
Hubungan antara pKa dan fraksi obat terionisasi dan yang tidak terionisasi dari obat yang bersifat asam dan basa lemah, dinyatakan melalui persamaan
Henderson-Hasselbach sebagai berikut : Untuk asam lemah :
pKa = pH + log CuCi Cu : fraksi asam yang tidak terionisasi
Ci : fraksi asam terionisasi Contoh :
RCOOH RCOO
-
+ H
+
pKa = pH + log RCOOH RCOO
-
H
+
RNH Untuk basa lemah :
pKa = pH + log CuCi Cu : fraksi basa yang tidak terionisasi
Ci : fraksi basa terionisasi Contoh :
3 +
RNH
2
+ H
+
pKa = pH + log RNH
3 +
RNH
2
Pada obat yang bersifat asam lemah, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi bertambah besar, bentuk tidak terionisasi berambah kecil, sehingga
jumlah obat yang menembus membran biologis semakin kecil. Akibatnya, Perubahan pH dapat berpengaruh terhadap sifat kelarutan dan koefisien
partisi obat. Garam dari asam atau basa lemah, bentuk tidak terionisasinya mudah diabsorbsi oleh saluran cerna, dan aktivitas biologis sesuai dengan kadar obat
bebas yang tedapat dalam cairan tubuh.
Universitas Sumatera Utara
kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor semakin rendah dan aktivitas biologisnya semakin menurun.
Pada obat yang bersifat basa lemah, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi bertambah kecil, bentuk tidak terionisasinya semakin besar, sehingga
jumlah obat yang menembus membran biologis bertambah besar pula. Akibatnya, kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor bertambah besar dan
aktivitas biologisnya semakin meningkat.
2. Obat Yang Aktif Dalam Bentuk Ion
Beberapa senyawa menunjukkan aktivitas biologis yang makin meningkat bila derajat ionisasinya meningkat. Karena kesulitan bentuk ion untuk menembus
membran biologis diduga bahwa senyawa tipe ini memberikan efek biologis diluar sel.
Bell dan Robin 1942, mengatakan bahwa aktivitas antibakteri turunan sulfonamida mncapai maksimum bila mempunyai pKa 6-8. Pada pKa tersebut
sulfonamida terionisasi ± 50 . Pada pKa 3-5, sulfonamida terionisasi sempurna, dan bentuk ionisasi ini tidak dapat menembus membran sehingga aktivitas
antibakterinya rendah. Bila kadar bentuk ion kurang lebih sama dengan kadar bentuk molekul
pKa 6-8, aktivitas antibakterinya akan maksimal. Pada pKa 9-11, penurunan pKa meningkatkan jumlah sulfonamida yang terionisasi, jumlah senyawa yang
menembus membran kecil, sehingga aktivitas antibakterinya rendah. Menurut Cowles 1942, sulfonamida menembus membran sel bakteri
dalam bentuk tidak terionisasinya, dan sesudah mencapai reseptor yang bekerja adalah bentuk ion. Siswandono, 1980
Universitas Sumatera Utara
Harga pKa senyawa kimia yang terionisasi lemah merupakan ukuran yang mudah dalam hal kecenderungannya melepaskan atau menarik proton dalam
larutan air. Secara tepat, pKa adalah logaritma negatif Ka yang secara matematika tidak praktis atau tetapan disosiasi asam. Makin kuat senyawa asam, makin rendah
pKa-nya dan makin besar ionisasinya dalam air. Makin kuat senyawa basa, makin tinggi pKa asam yang bersangkutan, dan makin besar ionisasinya dalam air.
Jadi harga pKa dapat digunakan untuk membandingkan kekuatan relatif senyawa asam lemah maupun basa lemah. Harga pKa senyawa obat sering
digunakan bersama-sama dengan tetapan fisikokimia lain, termasuk data kelarutan dan koefisien partisi, untuk berbagai jenis penerapan analitik, klinik, peracikan,
dan penelitian. Misalnya, diketahui bahwa yang menghasilkan efek farmakologi hanyalah beberapa jenis obat yang terionisasi atau yang mempunyai angka-
banding tertentu antara yang terionisasi dan yang tidak teionisasi. Suatu senyawa dapat mempunyai beberapa harga pKa, tergantung pada
jumlah gugus fungsi yang dapat terionisasi. Senyawa itu digolongkan sebagai amfoter jika mempunyai substituen ionisasi asam pemberi proton maupun basa
penerima proton, misalnya tetrasiklindan semua asam amino. Harga pKa gugus pengionisasi terentu dapat sangat dipengaruhi oleh
adanya substituen kimia lain yang mengionisasi atau tidak mengionisasi dan memberi dan menarik electron dalam sutau sistem resonansi atau induksi.
Penafsiran dasar-dasar kimia organik yang tepat dapat diterapkan dengan memakai harga pKa senyawa yang telah pasti untuk memperkirakan pKa analog
kimianya yang dekat, yang harga pKa-nya belum pernah dilaporkan.
Universitas Sumatera Utara
2.7 SPEKTROFOTOMETRI
