Asal Limfosit Pasma Biru Hubungan LPB dengan Sistim Imun

koagulan bisa disebabkan kebutuhan intravaskuler yang meningkat dan gangguan produksi hati Nimmannitya, 1999; Doveren, 2000

2.3. Asal Limfosit Pasma Biru

Proses pembentukan darah dan perkembangan darah disebut hematopoisis lebih 100 miliar sel dihasilkan setiap hari sehingga sumsum tulang salah satu sari organ yang aktif adalah vertebra sternum, iga, dan pada anak pada tulang panjang Proses diferensiasi dari stem cel menjadi sel darah yang masak, eritrosit, gronulosit, monosit, limfosit dan trombosit, melibatkan sitokain. Untuk eritrosit dirangsang hormon erytropoitin yang diproduksi ginjal dan mengatur sel darah merah dengan sistim umpan balik Jeffry, 2006 Untuk lekosit, granulosit pembentukannya dipengaruhi oleh sitokin dan pada stadium berbeda interliukin-3 IL-3 Granulocyte Colony Stimulating Factor G- CSF, Granulocyte Macrofage Colony Stimulating Factor GM- CSF G-CSF dan GM-CSF untuk pematangan sel- sel darah putih. jalur monosit magkrofak sel ini bagian dari sistim immune fogositosis terdapat di kulit dan jaringan lain tidak hanya di darah, fungsinya bersama-sama Limfosit B T. Jeffry, 2006 Trombosit merupakan bagian dari sel multinukleat di sumsum tulang disebut megakariosit trombosit, trombosit dihasilkan oleh rangsangan berbagai sitokin, yaitu IL-3, IL-6, IL11, dan Trombopoitin yang dihasilkan hati. Jumlah trombosit yang rendah merangsang Trombopoisis sebagian besar dalam sirkulasi sebagian kecil ada di limpa. Jeffry, 2006 Nany: Limfosit Plasma Biru Nilai Diagnostik Pada Infeksi Dengue, 2007. USU e-Repository © 2008 Monosit dan lymfosit dihasilkan oleh Stem cell, monosit berusia panjang sering berbulan-bulan tapi bila dalam sirkulasi masa hidup 3 hari, kebanyakan tinggal di jaringan sebagai sel immmun yang memfogosit kuman dan mampu menghadirkan komponen kuman sebagai sinyal ke limfosit unuk memperkuat dan merangsang immune respon, prekusor limfosit meninggalkan sumsum tulang dan memerlukan ekstramedulari di luar sumsum tulang untuk pematangan sehingga berfungsi sebagai sel imune pada darah dan sistim limfatik Jeffry, 2006

2.4. Hubungan LPB dengan Sistim Imun

2.4.1. Makrofak komponen dari sistim immun Makrofak berasal dari Monosit, dalam respon terhadap antigen, makrofak memfagosit dan membentuk mengirim signal ke limfosit T. Selain itu aktivasi makrofak menghasilkan enzym proteolitik activ metabolic oxygen seperti anion superoxide dan oksigen radikal bebas arachnoid acid, C AMP Cyclic Adenosin Mono phosphate dan sitokain seperti IL-1 ,IL-6, IL-8 dan Tumor Necrotic Factor TNF .Levinston,2000, Baratawijaya, 2006 Makrofak adalah salah satu sel target, pambiakan virus terjadi didalam sel ini, semakin banyak makrofak yang diinfeksi virus semakin berat penyakit yang timbul. Diduga selama infeksi sekunder antibodi nonnetralisasi kadar rendah bersama dengan virus membentuk kompleks immun, kompleks immun ini akan melekat pada reseptor Fc pada fagosit mononuklear terutama makrofak, yang akan menyebabkan Nany: Limfosit Plasma Biru Nilai Diagnostik Pada Infeksi Dengue, 2007. USU e-Repository © 2008 kemudahan virus masuk sel dan bermultiplikasi yang dikemukakan oleh Morier, 1987. Makrofak mempunyai fungsi utama dalam fagositosis, sebagai penyaji antigen, dan memproduksi sitokin. Sebagai fogositosis, menelan mikroba dan benda asing, yang memiliki reseptor permukaan Fc reseptor berinteraksi dengan Fc imunoglobulin, yang akan meningkatkan pengambilan dan opsonisasi organisme. Sebagai penyaji antigen, bahan asing yang ditelan kemudian didegradasi menjadi frakmen yang disajikan ke permukaan ke permukaan yang akan bergabung dengan MHC kelas II. Sebagai produsen sitokin, makrofak menghasikan IL-1 berfungsi mengaktifkan sel T helper yang akan mengaktifkan sel B menjadi plasma sel dengan bantuan IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, dan menghasilkan IgG, IgM, IgD, IgE, IgA .berperan sebagai imunitas humoral. TNF sebagai media inflamasi. Magkrofak bermigrasi ke tempat inflamasi karena mediator, terutama C5a anafilatoksin dari kaskade sistim komplemen Baratawijaya, 2006 Sel epitel dendrit seperti Langerhans cell adalah Monosit dan berfungsi untuk proses dan transpor antigen dari kulit, saluran pernafasan, permukaan saluran pencernaan ke jaringan limfoid Doveren, 2006 Monosit memiliki masa hidup lebih panjang bisa berbulan-bulan dalam sirkulasi masa hidup 3 hari dalam hapusan darah tepi terlihat mempunyai ukuran irregular dan tidak multilobus, sitoplasma biru dan sering mempnyai vakoula Levinston, 2000; Doveren, 2006 Nany: Limfosit Plasma Biru Nilai Diagnostik Pada Infeksi Dengue, 2007. USU e-Repository © 2008 2.4.2. Limfosit komponen dari sistim imun Diproduksi oleh organ limfoid primer yaitu , timus dan sumsum tulang dalam jumlah yang sangat besar 10 9 per hari. Sebagian dari sel mengadakan migrasi lewat sirkulasi masuk ke jaringan limfoid sekunder . Limfosit ini bertanggung jawab pada antigen spesifik dan immune memori dan immum adaptive, berdasarkan fungsi dan bentuknya dibagi menjadi Bursa Derived B Lymphosit dan Tymus Derived T lymphosit, sedangkan secara morfologi tidak dapat dibedakan, hanya dapat dibedakan secara cytrometri dan immun phenotype dengan menentukan pertanda permukaan sel dan Closter of Differntiation CD maker.T lymphosit 75, B Lymphosit 10-15, cel NK 5-10, dalam sirkulasi darah. Limfosit T Respon imune seluler, dikenal sebagai sel T sitotoksis, sel T helper, sel T supressor. Limfosit T berhubungan degan MHC, satu molekul pada membran dari sel yang menyajikan antigen, dalam hal ini dua golangan MHC ikut pada penyajian antigen, yaitu MHC kelas I dan MHC kelas II, aktivasi limfosit-T diperlukan untuk mengoptimalkan respon imun terhadap bermacam antigen. Limfosit-B Kemampuan untuk memproduksi immunoglobulin, atau B sel adalah APC antigen, melekat pada permukaan IgM atau IgD, diproses dan bergabung dengan MHC kelas II, yang memberi tanda kepada T helper sel, dan memproduksi IL-2, IL-4, IL-5, yang merangsang perkembangan sel B untuk berdiferensiasi. Produksi antibodi memerlukan interaksi. Aktivasi sel B oleh T-helper melalui kontak sel T- sel B Nany: Limfosit Plasma Biru Nilai Diagnostik Pada Infeksi Dengue, 2007. USU e-Repository © 2008 interaksi CD40 pada sel B dan CD40 ligan pada sel T dan CD80 pada sel B dan CD28 pada sel T. Interaksi CD80 pada sel B dan CD28 pada sel T mengaktifkan sel T produksi IL-2, interaksi CD40 – CD40L dibutuhkan untuk beralih dari IgM menjadi IgG dan imunoglobulin lain. Plasma sel akan menghasikan imunoglobulin spesifik yang banyak perdetik sampai beberapa hari dan kemudian mati. Sel B membentuk memori sel, memori sel T menghasilkan interleukin yang meyebabkan peningkatan antibodi, dan produksi sel memori ini, juga bisa menerangkan alasan cepatnya antibodi terbentuk pada infeksi sekunder. Sel NK Sel NK Nul sel adalah sejumlah limfosit yang beredar 5-10 yang tidak memiliki pertanda pada permukaan sel baik untuk T lymphosit atau B lymphosit. Sel ini diterima sebagai salah satu subpopulasi dari limfosit, berbeda dengan limfosit karena lebih besar, inti bentuk ginjal, dengan granul yang besar. NK cel mengikat IgG karena memeliki receptor pada membrane, yaitu molekul IgG Fcy R. NK sel dapat menghancurkan virus atau sel tumor tanpa keterlibatan antibodi dapat mengenal antigen tanpa Mayor Histocompactibility MHC tanpa memori imunitas dan aktivitas ini diregulasi oleh sitokin dan arachnoid acid metabolis. Antibody Dependent Cell Mediated Cytototoxiy ADDC terjadi bila organisme atau sel ditelan oleh antibodi. Limphosit precusor keluar dari sumsum tulang memerlukan extramedulary untuk membentuk pematangan, IL-12 dan IF gama sebagai aktifator NK cel, berfungsi sebagai sel imun pada darah dan limfatik sistim. Bentuk kecil lebih besar sedikit dari eritrosit, granul ada atau tidak ada . NK sel penting dalam sistim Nany: Limfosit Plasma Biru Nilai Diagnostik Pada Infeksi Dengue, 2007. USU e-Repository © 2008 immunitas dengan kemampuannya membunuh sel terinfeks virus dengan sekresi sitotoksin porfirin dan granzym, dikatakan pembunuh alamiah karena diaktifasi tanpa kontak dengan virus, tidak bersifat spesifik, dapat membunuh tanpa antibodi, tapi antibodi dapat meningkatkan efektifitasnya,yang disebut ADCC, tidak memiliki memori .Simon, 2003; Nimmannitya dkk, 1999; Paravakas, 2002; Doveren, 2006 Gambar 7. Antibody Depent Cell Cytotoxity

2.4.3. Atypical lymphosit dan Limfosit Plasma Biru

Limfosit Plasma Biru adalah reaktif limfosit dari limfoid muncul sebagai respon imun yang nonspesifik, sebagai respon terhadap berbagai rangsangan antigen, infeksi, toksin, sitokain. Pada studi radioautografi dengan tritiated thymidine dan Nany: Limfosit Plasma Biru Nilai Diagnostik Pada Infeksi Dengue, 2007. USU e-Repository © 2008 pembentukan bentuk roset menunjukkan Atypical Lymphosit bersifat heterogen baik tipe sel T dan sel B. Rangsangan antigen menyebabkan respon proliferasi limfoid poliklonal munculnya Limfosit Plasma Biru sebagai informasi yang bermanfaat dalam diagnostik disebut juga Turk Cell pada tahun 1907. Saat ini disebut Atypical Lymphosit atau Limfosit Plasma Biru, Menurut Sutaryo 1991 sebagai pertanda sakit bila diamati pada hapusan darah tepi Bertumpuk pada tempat infeksi lokal, berperan seperti limfosit pada lokal infeksi berperan dalam respons immune pada primary cellular immune atau Helper T cell Respons dan cell mediated immunity penting pada pertahanan melawan infeksi vrus. Untuk menghindari salah pengertian mengenai limfosit atipik pada dengue, diperlukan pengertian yang seragam. Salah satu tanda khas dari limfosit atipik pada infeksi dengue adalah Limphosit Plasma Biru. LPB berbentuk bulat tetapi adakalanya berbentuk amuboid. Sitoplasma tampak biru tua sampai gelap dengan vakuolisasi. Vakuolisasi dapat halus sampai sangat nyata, hampir seperti sel lemak, inti pada umumnya bulat, oval atau berbentuk ginjal dengan kromattin renggang, kadang-kadang tampak ada nukleoli, sering ada daerah perinuklear yang jernih, kadang-kadang terdapat gambar berbagai tingkat mitosis Sutaryo, 1978. Nany: Limfosit Plasma Biru Nilai Diagnostik Pada Infeksi Dengue, 2007. USU e-Repository © 2008 Gambar 9 Gambar 8. Atipical Limfosit Atipical limfosit atau reaktif limfosit bisa menjadi besar, kadang kala 30µm Litwins dan Leibowitz 1951 membuktikan bahwa limfosit tersebut tidak patognomonik untuk infeksi mononukleus dan sel itu dapat juga diamati pada penyakit virus yang lain, misalnya pada, hepatitis, herpes, sifilis, sitomegalo virus, toksoplasmosis, Epstein bar virus, vaksinasi, beta streptokokus, akibat obat-obatan Sotaryo,1991 Penelitian limfosit atipik paling banyak dilakukan pada infeksi mononukleus, virus Epstein-barr. Pada infeksi mononukleus terbukti haya mengenai limfosit B. Limfosit T lebih berperan untuk mengkontrol infeksi intra selluler. Virus dengue kemungkinan sekali berkembang biak di dalam sel mononuclear. Limfosit T helper Nany: Limfosit Plasma Biru Nilai Diagnostik Pada Infeksi Dengue, 2007. USU e-Repository © 2008 mengenal antigen sel pada permukaan yang berhubungan dengan molekul- molekul dari klas II MHC, dan melepaskan gama interferon untuk mengaktifkan makrofag. Limfosit T sitotoksis mengenal klas I MHC pada permukaan sel yang terinfeksi virus dan dapat membunuh virus yang menginfeksi sel tersebut sebelum berkembang biak Davies, 1989 Pada infeksi mononukleus, limfosit atipik mempunyai bentuk inti semberangan, kebanyakan sitoplasma tidak biru tua, tepi sel berlekuk terutama yang dekat dengan eritroit, dan pada bagian yang melekuk terlihat lapisan biru, kadang- kadang ada granul azurofilik. Pada LPB, bentuk inti teratur, sitoplasma biru tua bervakuola halus, tepi sitoplasma rata, tidak melekuk walau dekat dengan eritrosit, tidak ada granula azurofilikSutaryo, 1991, Gatot Djajadiman,2004 Limfosit pada infeksi, pada penelitian di Yogyakarta oleh Sutaryo dkk.1978 mendapatkan perubahan morfologi sel limfosit pada sediaan apus darah tepi. Sitoplasma sel tersebut sangat biru dan mudah dibedakan dari limfosit yang normal dan limfosit atipik yang lain, sehingga limfosit itu disebut Limfosit Plasma Biru LPB dengan persentase lebih dari 4 di darah tepi terdapat pada 98 kasus DDBSSD. Soedarmo 1983 mendapatkan LPB pada infeksi sekunder, yaitu sel mononukleus yang besar dengan kromatin nucleus yang homogen halus dengan sitoplasma yang berwarna gelap dan biru. Pegecetan yang digunakan pada apus darah tepi dan buffy cout adalah metode Giemsa. Sensitivitas dan spesifitas adanya sel ini pada apus darah tepi adalah sebesar 78,3 dan 98,3. Nany: Limfosit Plasma Biru Nilai Diagnostik Pada Infeksi Dengue, 2007. USU e-Repository © 2008

2.4.4 Sistim Immun

Sistim immune terbagi sistim immun alamiah dan sistim immun didapat, immunitas alami didapat saat lahir bergerak cepat dan bersifat tidak spesifik, termasuk lini pertama pertahanan kulit, enzyme, alternatif complemen pathway , akut fase protein, NK cell dan cytokain .Immunitas yang didapat bersifat spesifik dan menimbulkan immunologik memori, merupakan sistim pemicu yang komplek yaitu aktifasi limfosit, produksi antibodi, mempengaruhi sel dan eliminasi organisme Roitt, 2002; Jeffery, 2006 Kishiyama mengemukakan sistim imun yang dapat merespon 10 7 - 10 9 antigen yang berbeda, respon imun tergantung rute masuk antigen yang melalui darah dikeluarkan oleh limpa, organ limfoid. Limpa merespon antigen melalui sirkulasi limfosit dan antigen presenting cell APCs . Pada respon imun eliminasi antigen dengan bunuh langsung melalui T limfosit disebut cytotoxic T lymphocyte merupakan respon cellular dan eliminasi melalui antibodi mediated dari T dan B limfosit merupakan respon humoral Levinsto, 2000; Roitt, 2002: Jeffery, 2006 Kebanyakan antigen dan imunogen dengan bentuk asli tidak dikenal sistem imun. Jadi memerlukan APCs yang mengekspresikan ke MHC. MHC adalah suatu pertanda pada permukaan sel yang menginformasikan T limfosit bahwa dia sedang kontak dengan sel lainnya. Sel –sel istimewa seperti makrofak, sel dendrit jaringan limfoid, sel langerhans pada kulit, sel kupfer pada hati, sel mikrogial pada sistim Nany: Limfosit Plasma Biru Nilai Diagnostik Pada Infeksi Dengue, 2007. USU e-Repository © 2008 saraf, sel dendrit pada splen bisa menjadi APCs primer selama respon imun primer. APCs memberi sinyal ke MHC kelas II, antigen MHC kelas II kompleks membentuk bentuk yang dikenal oleh Helper T cell reseptor pada permukaan molekul CD 4 dan mengeluarkan IL-1, IL-2, IFN gama, Cytotoxic T lymphosit mengenal molekul permukaan CD8 melalui antigen MHC kelas I kompeks, dua mekanisme untuk membunuh target sel yaitu pertama dengan mekanisme sekresi porfirin, granzyms menyebabkan osmotik lisis. Mekanisma ke dua melalui pemaparan Cytotoxic T limphosit yang berikatan dengan Fas ligan pada permukaan target organ menyababkan optosis, CD8 Tsel dapat menghasilkan sejumlah sitokain, IFN , TNF g, TNF , lymphotoxin.Roitt, 2002; Jeffery, 2006; Doveren, 2006, Baratawija,2006 Aktifasi sistim humoral melepaskan sitokin, IL-2, IL-4, IL-5 ,IL-6 oleh Helper T Lymphosit menyebabkan pemicu proliferasi dan diferensiasi B sel menjadi penghasil antibodi yang tinggi proses yang disebut plasma sel, penghasil antigen – antibodi yang spesifik. Sel T mengatur kekebalan humoral melalui aktifasi CD40 ligan protein, CD40 ligan bergabung dengan CD40 reseptor pada permukaan sel B menginduksi kematian sel atau aktivasi pembentukan immunoglobulin. Immunoglobulin terdiri dari 4 rantai polipeptida, 2 rantai berat dan 2 rantai ringan, dengan 5 kelas immunoglobulin adalah IgG, IgA, IgM, IgD, IgE .Roitt, 2002; Jeffery, 2006; Doveren, 2006; Baratawijaya,2006 Nany: Limfosit Plasma Biru Nilai Diagnostik Pada Infeksi Dengue, 2007. USU e-Repository © 2008 Gambar 9 Sistim Immun Mekanisme humoral dalam eliminasi antigen Beberapa kelas antibodi dalam eliminasi antigen kompleks dan mengaktifkan sistem komplemen dari kaskade komplemen, penghancuran sel target, mayor kelas antibodi, IgG dapat bergabung dengan NK cells membentuk kompleks dengan target dan mengeluarkan sitotokin dalam ADCC, setelah sukses mengeliminasi antigen imun sistim kembali ke homeostasis asal. IgG dapat mengembalikan dengan mengeliminasi transmisi Levinston, 2000; Roitt, 2002; Jeffery, 2006 Nany: Limfosit Plasma Biru Nilai Diagnostik Pada Infeksi Dengue, 2007. USU e-Repository © 2008

2.5. Diagnosis DD DBD SSD