commit to user
9
9
ditandai dengan peningkatan eosinofil, sel mast, makrofag serta limfosit-T di lumen dan mukosa saluran napas. Proses ini dapat terjadi pada asma
yang asimptomatik dan bertambah berat sesuai dengan berat klinis penyakit Rahmawati
et al.
2003.
2. Tingkat Kontrol Asma
Tingkat kontrol asma adalah manifestasi perubahan berupa berkurang atau hilangnya gejala dan tanda asma setelah mendapat terapi Taylor
et al.
2008. Penatalaksanaan asma ditujukan untuk mencapai kontrol optimal yaitu meminimalisasi gejala dan penggunaan agonis 2 kerja singkat,
mencegah bronkokonstriksi sehingga mengurangi risiko eksaserbasi yang mengancam jiwa dan kematian Juniper
et al.
1999. Pemakaian anti- inflamasi seperti steroid inhalasi dapat meredakan gejala asma dengan
cepat, walaupun efeknya relatif kecil dalam mengurangi hiperreaktivitas bronkus Barnes 1993.
Global Initiative for Asthma
GINA membagi tingkat kontrol asma berdasarkan kriteria sebagai berikut NHLBI 2009:
Asma terkontrol : Didapatkan seluruh kriteria berikut :
Gejala harian asma tidak ada atau kurang dua kali minggu. Keterbatasan aktivitas tidak ada.
Gejala malam tidak ada. Kebutuhan obat pelega tidak ada atau kurang dua kali minggu.
Nilai faal paru normal.
commit to user
10
10
Asma terkontrol sebagian : Dalam kurun waktu
Gejala harian asma 2 kali minggu. Keterbatasan aktivitas ada.
Gejala malam ada. Kebutuhan obat pelega 2 kali minggu.
Volume ekspirasi paksa detik pertama VEP
1
80 prediksi atau nilai terbaik.
Asma tidak terkontrol : Dalam beberapa minggu didapatkan 3 atau lebih kriteria asma terkontrol
sebagian.
3. Sel Inflamasi Pada Asma
Elemen selular berperan pada inflamasi kronik saluran napas pasien asma. Sel mast, eosinofil, limfosit T, makrofag, neutrofil, sel dendritik,
dan sel epitel merupakan sel yang banyak terlibat pada patogenesis asma PDPI 2004, NHLBI 2009. Sel-sel penyusun struktur saluran napas yang
lain sel fibroblas dan sel otot polos juga berperan terhadap kelangsungan inflamasi dan cedera jaringan Jarjour dan Kelly 2002. Uraian singkat
peran elemen selular dijelaskan sebagai berikut:
a. Sel mast
Sel mast berperan kunci pada respon awal alergi , biasanya mulai dalam beberapa menit dari pajanan antigen yang sesuai Jarjour dan
commit to user
11
11
Kelly 2002. Sel mast beredar di sirkulasi sebagai sel mononuklear
cluster of differentiation
CD-34, kemudian bermigrasi ke mukosa dan sub-mukosa saluran napas serta mengalami maturasi spesifik di
jaringan. Sel mast menghasilkan berbagai sitokin diantaranya adalah IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5,
granulocyte macrophage colony stimulating factor
GM-CSF,
interferon gamma
IFN-
tumor necrosis factor
TNF- . Sel mast diketahui berperan pada proses
remodeling
, diferensiasi, pro-liferasi, adhesi dan motilitas sel-sel radang, serta morfogenesis jaringan saluran napas. PDPI 2004,
Boushey
et al
. 2005, Mangatas
et al
. 2006. Kemokin yang dihasilkan sel mast antara lain
macrophage inflammatory protein
MIP-1a, MIP- 1b,
monocyte chemoattractant protein
MCP, dan
regulated on activation normal T cell expressed and secreted
RANTES Jarjour dan Kelly 2002.
b. Sel limfosit T
Limfosit T yang berperan pada asma ialah limfosit T-CD4+ subtipe Th
2.
Limfosit T ini berfungsi sebagai orkestra inflamasi saluran napas
dengan mengeluarkan berbagai sitokin PDPI 2004. Sitokin yang dihasilkan diantaranya adalah IL-4, IL-5, IL-9, dan IL-1. Melalui
sitokin tersebut, sel Th
2
berperan dalam rekrutmen dan aktivasi eosinofil, produksi IgE, sekresi mukus, serta meningkatkan ekspresi
molekul adhesi seperti
vascular cell adhesion molecule
VCAM-1 yang penting untuk merekrut eosinofil Jarjour dan Kelly 2002.
commit to user
12
12
Interleukin-4 berperan dalam menginduksi Th ke arah Th
2
dan bersama-sama IL-13 menginduksi sel limfosit B mensintesis
imunoglobulin IgE, IL-3, IL-5 serta GM-CSF berperan pada maturasi, aktivasi serta memperpanjang ketahanan hidup eosinofil
Jarjour dan Kelly 2002.
Sel T yang belum terpajan dengan antigen disebut sel T naif atau Th
. Pajanan antigen menyebabkan sel T naif membentuk ikatan dengan
major histo-compatibility complex
MHC dan dipresentasikan oleh
antigen-precenting cells
APC atau rangsangan sitokin spesifik yang berkembang menjadi subset sel T-CD4
+
dan CD8
+
. Sel T CD4
+
dipengaruhi sitokin IL-4, IL-5, IL-10, dan IL-13 yang dilepas sel mast berkembang menjadi sel Th
2
yang merangsang sel B untuk meningkatkan produksi antibodi Baratawidjaja 2006.
c. Makrofag
Makrofag merupakan anggota
famili leukosit mononuklear,
didistribusikan secara luas hampir ke seluruh jaringan. Fenotif makrofag sangat bervariasi tergantung pada lingkungan mikro lokal.
Makrofag memainkan peran penting untuk memperkuat respons inflamasi dengan cara stimulasi sitokin pada sel yang tidak merespon
bakteri atau produk bakteri. Sel fagosit mononuklear, neutrofil dan sel endotel menghasilkan kemokin CXC saat merespons
lipopoly- saccharide
LPS. Makrofag alveolar secara aktif menghambat proliferasi sel T. Pada asma terjadi perubahan kondisi lingkungan
commit to user
13
13
mikro sehingga hambatan makrofag terhadap proliferasi sel T akan berkurang setelah pajanan alergen Toews 2009.
Alergen mengaktivasi sel monosit akan berubah menjadi makro- fag. Makrofag melepaskan berbagai mediator antara lain leukotrien
B4 LTB4, prostaglandin F2 PGF2,
platelet activating factor
PAF, IL-1, IL-8, IL-10, GM-CSF, dan TNF- Sel ini juga
melepaskan
platelet derived growth factors
PDGF,
basic fibroblast growth factor
-FGF, dan
transforming growth factor
TGF- yang berperan pada proses
remodeling
saluran napas Rahmawati
et al
. 2003, PDPI 2004, Mangatas
et al
. 2006.
d. Neutrofil
Neutrofil merupakan jenis sel paling banyak dalam sputum orang sehat dan penderita asma. Jumlah neutrofil tidak meningkat
pada sekresi saluran napas pasien asma ringan dan sedang, tetapi meningkat lebih tinggi dari normal pada asma berat Fahyi 2009.
Neutrofil berperan dalam patogenesis asma akut maupun kronik melalui produksi berbagai sitokin dan kemokin seperti IL-1, IL-3, IL-
6, IL-8, IL-12, TNF- , IFN- , GMCSF, MIP, dan TGF- Monteseirin
2009. Mediator yang berhubungan dengan reaksi asma fase cepat diantaranya:
matrix metalloproteinase
MMP-9, elastase, laktoferin,
myeloperoxidase
MPO, molekul adhesi,
thromboxane
A
2
TXA
2
sedangkan mediator yang terlibat dalam reaksi asma fase lambat adalah IL-8 dan
eosinophil cationic protein
ECP. MMP-9 diproduksi
commit to user
14
14
neutrofil atas pengaruh IL-8. Terdapat peningkatan kadar MMP-9 teraktivasi pada cairan BAL penderita asma. Penelitian terhadap
pajanan alergen spesifik menunjukkan adanya korelasi antara kadar MMP-9, perubahan nilai VEP
1
, dan kadar neutrofil sputum. Produksi elastase oleh neutrofil pada asma melalui mekanisme
IgE dependent.
Elastase terlibat dalam patofisiologi asma diantaranya mengakibatkan cedera epitel, meningkatkan permeabilitas vaskular, hipersekresi
mukus, metaplasi kelenjar mukus, bronkokonstriksi, dan hiper- reaktivitas bronkus.
Eosinophil cationic protein
disekresi oleh neutrofil akibat stimuli oleh alergen atau antibodi anti-IgE.
Eosinophil cationic protein
ECP terlibat dalam patofisiologi asma dengan merangsang pelepasan histamin dan laktoferin oleh basofil yang
mengakibatkan hipersekresi mukus Monteseirin 2009.
e. Sel dendritik
Fungsi utama sel dendritik adalah sebagai a
ntigen presenting cell
APC yang menyajikan antigen ke sel T. Sel ini mempunyai potensi
terbesar menginisisasi dan mempertahanakan inflamasi dalam saluran napas. Sel dendritik ditemukan di dalam dan dibawah lapisan epitel,
sehingga sangat ideal untuk menangkap, memproses kemudian mem- presentasikan antigen. Sel ini berasal dari sel sumsum tulang atau dari
prekursor monosit dalam darah dan hanya bertahan hidup selama kurang dari dua hari Boushey 2005.
commit to user
15
15
Sel dendritik juga mensekresi beberapa mediator inflamasi diantaranya IL-12, PGE2, dan IL-10. Mediator ini akan memicu
perkembangan dan diferensiasi sel T Boushey 2005. Sel dendritik berasal dari sel progenitor di sumsum tulang dan sel di bawah epitel
saluran napas. Sel dendritik akan bermigrasi ke jaringan limfe lokal di bawah pengaruh GMCSF Rahmawati
et al
. 2003.
f. Basofil
Sel basofil berasal dari sel CD 34
+
di sumsum tulang, yang ber- deferensiasi dan matur di sumsum tulang kemudian masuk sirkulasi
darah serta mempunyai reseptor IgE afinitas tinggi yaitu Fc RI seperti sel mast.
Sel basofil merupakan efektor dari respons imun yang diperantarai IgE, termasuk asma dan penyakit alergi yang lain
Arinobu
et al.
2009. Sel ini mampu melepaskan histamin dan LTB4,
sehingga diduga berperan dalam patogenesis asma. Didapatkan sedikit peningkatan basofil pada saluran napas penderita asma setelah pajanan
alergen PDPI 2004, Rahmawati
et al.
2003.
g. Eosinofil
Eosinofil berasal dari progenitor sel pluripoten CD34
+
yang mengalami diferensiasi dan maturasi di sumsum tulang, akibat
pengaruh IL-3, IL-5, dan GM-CSF Filipofic dan Cekic 2001. Eosinofil meninggalkan sumsum setelah matur menuju sirkulasi
darah selanjutnya ke jaringan dan bertahan hidup selama 4-10 hari Feong
et al
. 2007.
commit to user
16
16
Eosinofil mengandung granula yang memproduksi mediator inflamasi toksik dan disintesis setelah terjadi interaksi aktivasi sel.
Granula tersebut mengandung inti kristaloid yang terdiri dari
major basic protein
MBP,
eosinophil cationic protein
ECP,
eosinophil derived neurotoxin
EDN, dan
eosinophil peroxidase
EPO.
Major basic protein
MBP dapat menyebabkan kerusakan saluran napas dan berperan pada hiperresponsivitas saluran napas. Eosinofil juga
memproduksi leukotrien, sitokin, matriks metaloproteinase, dan reaktif oksigen spesies yang berperan pada obstruksi dan cedera
saluran napas Jarjour dan Kelly 2002. Jumlah eosinofil dalam darah bisa digunakan sebagai marker
inflamasi secara tidak langsung pada saluran napas penderita asma. Jumlah eosinofil mencerminkan aktivitas asma, dapat digunakan
untuk menentukan dosis steroid dan deteksi dini eksaserbasi Filipofic dan
Cekic 2001, Surjanto 2005. Peningkatan jumlah eosinofil dalam darah perifer dan hasil sekresi saluran napas merupakan gambaran
khas pada asma dan berhubungan dengan derajat keparahan asma. Kelompok asma eosinofilia menunjukkan
subepithelial basement membrane
lebih tebal dibanding noneosinofilia Mitchell 2009. h.
Sel epitel dan fibroblas
Sel epitel dan fibroblas merupakan sel penyusun struktur saluran napas. Sel tersebut juga berperan pada inflamasi dan cedera saluran
napas melalui pelepasan sitokin dan kemokin, serta matriks selain
commit to user
17
17
protein elastin, fibronektin, laminin, dan kolagen Jarjour dan Kelly 2002. Miofibroblas menyebabkan penebalan membran basal retikuler
PDPI 2004, Barnes dan Rennard 2002.
i. Sitokin
Sitokin yang terlibat dalam proses inflamasi saluran napas pada asma meliputi:
Interleukin-4
Interleukin-4 terutama dihasilkan oleh Th
2
, sel mast, basofil, dan eosinofil. Sintesis IL-4 diinduksi oleh stimulasi
reseptor antigen dalam sel T. Peran IL-4 berhubungan dengan aktivasi limfosit B dengan jalan meningkatkan ekspresi molekul
MHC kelas II, CD-23, reseptor Fc RI CD-40 dan reseptor IL-2. Sitokin ini mampu meningkatkan sintesis IgE dan IgG4 oleh sel B
Chung dan Barnes 1999. Stimuli IL-4 terhadap IgE akan
mengaktivasi sel mast yang berperan penting dalam per- kembangan reaksi alergi tipe cepat. Interleukin-4 juga dapat
menyebabkan obstruksi saluran napas melalui induksi gen musin dan hipersekresi mukus. Ekspresi eotaksin dan sitokin inflamasi
dari fibroblas yang lain juga ditingkatkan oleh IL-4 sehingga akan menyebabkan inflamasi dan
remodeling
saluran napas John
et al
. 1999. Efek IL-4 di sisi lain juga menghambat biosintesis
metalloproteinase
oleh makrofag alveolar, menghambat sintesis oksida nitrat oleh sel epitel serta menurunkan ekspresi RANTES
commit to user
18
18
dan IL l-8 pada sel otot polos saluran napas Chung dan Barnes
1999.
Vascular cell adhesion molecule-1
VCAM-1 pada endotel juga distimuli oleh IL-4, sehingga dapat meningkatkan inflamasi
pada pasien asma John dan Larry 2001.
Interaksi VCAM-1 dengan IL-4 secara langsung menyebabkan migrasi limfosit T,
monosit, basofil, dan eosinofil ke daerah inflamasi Moser
et al
. 1992. Aktivitas biologis IL-4 dapat mengendalikan diferensiasi
sel limfosit Th menjadi Th
2
, yang bisa mensekresikan IL-4, IL-5, IL-9, dan IL-13 Scott
et al
. 2001. Ekspresi IL-4 pada CD4+, CD8+, eosinofil, dan sel mast penderita asma atopi maupun
nonatopi meningkat. Terdapat bukti peningkatan jumlah limfosit yang mengekspresikan IL-4 dan IL-5 secara bersama-sama pada
cairan BAL setelah pajanan alergen Chung dan Barnes 1999.
Interleukin-5
Interleukin-5 diproduksi oleh limfosit T dan peningkatan ekspresi IL-5 mRNA ditunjukkan pada sel CD4+ saluran napas
pasien asma. Sel CD8+ dan eosinofil diduga juga dapat mensekresi IL-5.
Sitokin ini berperan pada produksi, maturasi, aktivasi dan menjaga kelangsungan hidup eosinofil. Interleukin-5
merupakan sitokin utama yang mengaktifkan eosinofil pada respons tipe lambat setelah pajanan antigen. Pemberian IL-5
commit to user
19
19
eksogen terbukti menyebabkan eosinofilia pada model percobaan
invivo
Chung dan Barnes 1999.
Interleukin-5 berperan penting dalam
recruitment
eosinofil dari darah ke jaringan, serta memicu aktivasi eosinofil jaringan
yang mengalami inflamasi Scott
et al
. 2001. Sitokin ini juga berfunsi sebagai kemoatraktan dan terlibat dalam peningkatan
hiperresponsivitas saluran napas. Peningkatan ekspresi IL-5 dalam sel dan jaringan penderita asma mendukung keterlibatan
sitokin ini dalam patogenesis asma Chung dan Barnes 1999.
Interleukin-9
Interleukin-9 dihasilkan oleh Th
2
dan sebelumnya di- identifikasi sebagai faktor pertumbuhan sel T. Interleukin-9
merangsang proliferasi sel T yang telah teraktivasi, meningkatkan produksi IgE dari sel B, merangsang proliferasi dan diferensiasi
sel mast dari
haematopoietic progenitor
Chung dan Barnes
1999. Sitokin ini juga berperan dalam hiperplasia sel goblet dan perkembangan sel mast Yuhong
et al
. 2001. Pada percobaan hewan peningkatan ekspresi IL-9 berhubungan dengan infiltrasi
eosinofil dan limfosit yang masif serta peningkatan jumlah sel mast pada saluran napas. Percobaan yang lain menunjukkan
terjadi peningkatan hiperresponsivitas saluran napas tanpa terjadi penurunan diameter saluran napas Chung dan
Barnes 1999.
commit to user
20
20
Interleukin-13
Interleukin-13 disintesis oleh sel T CD4+ dan CD8+ yang teraktivasi, akibat respon terhadap rangsang antigen spesifik.
Aktivitas biologis dan struktur reseptor IL-13 mirip dengan IL-4 Chung dan
Barnes 1999. Peran IL-13 pada asma overlap dengan IL-14 diantaranya merangsang sel B untuk mensintesis Ig E,
mengatur ekspresi reseptor Ig E, mengatur peningkatan ekspresi VCAM-1 meningkatkan
survival
eosinofil, kemotaksis dan aktivasi fibroblas, serta merangsang produksi mukus Humbert
et al
. 1997. Peran sitokin pada asma terlihat pada gambar satu.
Gambar 1. Sitokin yang terlibat dalam patogenesis asma. Berbagai sitokin dikeluarkan oleh sel inflamasi dan sel
pembentuk struktur saluran napas, membentuk suatu orkestra inflamasi.
Dikutip dari Barnes dan Rennard 2002
commit to user
21
21
4. Patogenesis Asma