commit to user
21
21
4. Patogenesis Asma
Asma merupakan penyakit inflamasi kronik saluran napas yang melibatkan beberapa sel, menyebabkan pelepasan mediator yang dapat
mengaktivasi sel target saluran napas sehingga terjadi bronkokonstriksi, kebocoran mikrovaskular, edema, hipersekresi mukus dan stimulasi
refleks saraf Barnes dan Rennard 2002. Asma berhubungan dengan peningkatan kepekaan saluran napas
sehingga memicu episode mengi berulang, sesak napas dan batuk terutama pada malam atau dini hari. Gejala ini berhubungan dengan luas
inflamasi, menyebabkan obstruksi saluran napas yang bervariasi derajatnya dan bersifat reversible secara spontan maupun dengan
pengobatan Barnes dan Rennard 2002 Proses inflamasi pada asma khas ditandai dengan peningkatan
eosinofil, sel mast, makrofag serta limfosit-T di lumen dan mukosa saluran napas. Proses ini mulai terjadi pada asma yang asimptomatik dan
bertambah berat sesuai dengan berat klinis penyakit Bousquet
et al
. 2000. Sel inflamasi yang terlibat dalam asma adalah sel limfosit,
eosinofil, basofil, neutrofil, makrofag, dan sel mast. Limfosit yang berperan pada asma adalah limfosit T-CD4
+
subtipe Th
2
. Limfosit ini mengeluarkan sitokin antara lain IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 dan GM-CSF.
Interleukin-5 dan GM-CSF memicu pembentukan eosinofil di sumsum tulang. Neutrofil berperan sebagai efektor reaksi inflamasi melalui fungsi
fagositosis, pelepasan zat sitotoksik, serta memproduksi beberapa enzim.
commit to user
22
22
Neutrofil juga menghasilkan sitokin dan kemokin seperti IL- -6, IL-
8, dan TNF- membuat dan mensekresi
activator plasminogen
dan
metalloproteinase
yang dapat merusak komponen matriks ekstraseluler saluran napas
Mangatas
et al
. 2006. Inflamasi terdapat pada semua derajat asma asma intermiten maupun asma persisten serta ditemukan pada berbagai
bentuk asma asma alergi, non alergi, asma kerja, dan asma yang dicetuskan oleh aspirin PDPI 2004. Patogenesis asma terlihat pada
gambar dua.
Gambar 2. Patogenesis asma. Dikutip dari Jarjour dan Kelly 2002
Ekspresi protein inflamasi sitokin, enzim, reseptor, molekul adhesi secara bersamaan berpengaruh terhadap proses inflamasi pada
asma. Faktor transkripsi menginduksi protein inflamasi berperan
commit to user
23
23
meningkatkan transkripsi gen target.
Nuclear factor-
NF- merupakan salah satu faktor transkripsi yang memainkan peran penting
dalam asma. Faktor transkripsi ini diaktivasi oleh banyak rangsangan termasuk aktivator protein C kinase, oksidan, dan sitokin proinflamasi
seperti IL- -
dan Rennard 2002. 5.
Peran Stres Oksidatif Pada Patogenesis Asma
Stres oksidatif terjadi karena peningkatan produksi oksidan atau ber- kurangnya produksi antioksidan sehingga mengakibatkan gangguan kese-
timbangan antara oksidan dan antioksidan. Peningkatan produksi oksidan diantaranya disebabkan inflamasi pada saluran napas pasien asma. Sel
makrofag saluran napas pasien asma menghasilkan kadar superoksida lebih tinggi dibanding subyek normal. Polusi udara juga merangsang
peningkatan oksidan eksogen yang berpengaruh terhadap insidensi asma. Pengurangan produksi antioksidan pada asma disebabakan oleh beberapa
gangguan yang mekanismenya sudah diketahui yaitu berkurangnya kadar selenium elemen penting aktivitas aktivasi glutathione peroxidase, serta
berkurangnya aktivitas tembaga dan seng yang mengandung
superoxide dismutase
Cu, Zn-SOD pada sel epitel bronkus dan cairan BAL. Terdapat bukti adanya polimorfisme genetik pada antioksidan enzimatik
Mn-SOD dan
glutathione S-transferase
pada penderita asma Dworski 2000. Penelitian pada model hewan coba asma menunjukkan adanya
penurunan kadar
nuclear factor like 2
Nrf
2
dan peroksiredoksin intraselular. Data tersebut diatas mendukung pendapat bahwa penurunan
commit to user
24
24
aktivitas pertahanan antioksidan intraselular berpengaruh terhadap perkembangan asma Cho dan Moon 2010. Kehilangan kontrol oksidan
di saluran napas dapat menimbulkan inisiasi sel Th
2
yang merupakan fase awal perkembangan inflamasi alergi dalam saluran napas. Peningkatan
kadar ROS dalam APC mempengaruhi sistem imunitas akibat respon Th
2
Peterson
et al.
1998. Kondisi stres oksidatif menyebabkan gangguan maturasi sel dendritik ditandai penurunan sekresi IL-12 dan IFN- yang
berdampak
down regulation
terhadap Th
1
Kim
et al
. 2007, Kroening
et al.
2010. Pajanan oksidan terhadap sel dendritik terbukti meningkatkan produksi IL-4, IL-8 dan TNF-
Verhasselt
et al.
1998. Sel makrofag yang mengalami stres oksidatif akan mengalami peningkatan produksi IL-6 dan IL-10 dan akan
mendeferensiasi Th ke arah respons Th
2
Murata
et al.
2002. Peningkatan stres oksidatif juga berkontribusi pada perkembangan atau
kelangsungan inflamasi saluran napas, menimbulkan peningkatan hiperresponsivitas saluran napas, stimulasi sekresi mukus, dan induksi
berbagai mediator kimia proinflamasi. Semua hal tersebut diatas terkait dengan tingkat keparahan asma Fitzpatrick
et al.
2009. Sel makrofag saluran napas pasien asma menghasilkan kadar
superoksida lebih tinggi dibanding subyek normal. Pajanan antigen juga terbukti meningkatkan kadar ROS saluran napas. Sel inflamasi pada
sirkulasi diduga juga menjadi sumber stres oksidatif. Monosit darah perifer teraktivasi oleh ikatan IgE dengan membran reseptor dan
commit to user
25
25
mensekresi superoksida. Isolasi eosinofil dari pasien asma setelah pajanan antigen selama 24 jam menghasilkan kadar hidrogen peroksida
lebih tinggi. Eosinofil dan monosit darah pasien asma terbukti juga mengandung kadar ROS lebih tinggi dibandingkan dengan subyek
normal. Data tersebut di atas menunjukkan bahwa sel-sel inflamasi saluran napas maupun intravaskular berkontribusi pada peningkatan
stres oksidatif pada asma Bowler dan Crapo 2002. Peran stres oksidatif
terhadap perkembangan asma terlihat pada gambar tiga.
Gambar 3. Peran stres oksidatif pada asma. Dikutip dari Cho dan Moon 2010
Sebagian besar bukti epidemiologis dan klinis mendukung adanya hubungan antara peningkatan ROS dan patogenesis asma bronkial.
Molekul yang terlibat dalam stres oksidatif lebih banyak ditemukan dari sampel biologi yang diambil dari pasien asma dibandingkan dengan
commit to user
26
26
kontrol subyek normal. Insidensi pasien asma juga dilaporkan lebih tinggi di daerah dengan polusi udara, menunjukkan adanya pengaruh
rangsang oksidan eksogen terhadap asma Cho dan Moon 2010. Kenaikan ROS pada asma terkait dengan kerusakan berbagai molekul
biologis di paru. Peningkatan
nitrotyrosine
dan
chlorotyrosine
pada sampel cairan BAL menunjukkan adanya kerusakan protein, yang
berhubungan dengan penurunan aktivitas
1 protease inhibitor
Bowler dan Crapo 2002.
6. Patologi Asma