20
PTEN melibatkan efektor utama lainnya seperti NFkB dan mTOR dan kaskade Raf MAPK sebagai dua jalur downstream signaling yang paling penting dan
paling ekstensif dipelajari yang diaktifkan oleh reseptor HER. Ras berada pada tempat teratas dan berfungsi sebagai sinyal transduser yang nonaktif.
Faktor ketiga yang memiliki peranan yang penting dalam jaringan adalah PKC, yang diaktifkan oleh PLC. Sebagai hasil dari jalur sinyal ini, faktor inti yang
berbeda direkrut dan dimodulasi oleh transkripsi gen yang berbeda, dan melibatkan perkembangan siklus sel, proliferasi, dan kelangsungan hidup.
2.3.3 Overekspresi HER2neu pada Kanker
Pada beberapa penelitian menunjukkan bahwa sel kanker yang menunjukkan overekspresi dari HER-2neu, dimerisasi reseptor terjadi secara
spontan karena adanya molekul dalam jumlah yang banyak. Pada sel kanker payudara dan ovarium yang menunjukkan overekspresi HER-2neu memiliki level
fosforilasi tirosin basal yang tinggi. Famili reseptor tirosin kinase ini berperan pada berbagai proses pada sel neoplastik, termasuk proliferasi, migrasi, invasi
stromal, dan resistensi terhadap apoptosis. Pensignalan HER-2neu akan menginduksi ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor VEGF, suatu faktor
proangiogenik, yang dimediasi oleh Hypoxia-inducible factor HIF1. HER-2neu menghambat apoptosis yang diinduksi oleh Tumor Necrosis Factor TNF melalui
jalur AktNF-kB. Semua perubahan diatas mempengaruhi laju pertumbuhan tumor, dan laju pertumbuhan tumor berhubungan dengan derajat diferensiasi
tumor Kumar et al., 2010; Arman et al., 2014. HER2neu juga menekan p53
21
melalui mekanisme yang berbeda secara tidak langsung yang dimediasi oleh AKT. Inhibisi ekspresi p53 akhirnya menghambat apoptosis, p53 telah
menunjukkan adanya disregulasi beberapa gen pro - apoptosis yang terlibat dalam jalur apoptosis intrinsik Gambar 2.10 Ceran, 2012; Arman et al., 2014.
Gambar 2.9 Overekspresi HER2neu pada kanker Ceran, 2012
Peningkatan ekspresi HER-2neu telah ditemukan pada berbagai kanker manusia dimana HER-2neu berperan pada pertumbuhan sel tumor. Pada
kebanyakan kasus, overekspresi ini disebabkan karena amplifikasi gen. Amplifikasi overekspresi gen HER2neu terjadi kira-kira 15-30 pada kanker
payudara, juga dapat terjadi pada kanker di lambung, ovarium, karsinoma endometrial serous uteri, head and neck dan esofagus. Peranan HER2neu pada
beberapa jenis keganasan;
22
1. HER2neu pada payudara terekspresi pada 15-30 dari kanker payudara
yang invasif, dan sebagai faktor prognosis dan prediksi. Kanker payudara dapat memiliki hingga 25-50 salinan gen HER2neu bahkan sampai 40-
100 kali lipat, sehingga mengakibatkan 2 juta reseptor
protein HER2neu diekspresikan pada permukaan sel tumor Vaidyanatahan et al., 2010.
2. Pada kanker lambung overekspresi HER2neu terpulas pada 10-30 dan
berkorelasi dengan hasil yang buruk dan penyakit yang lebih agresif. Ekspresi protein HER2neu pada kanker lambung pertama kali dijelaskan
pada sebuah studi dengan ditemukan pada 23 dari 200 tumor yang direseksi Erik et al., 2013.
3. Pada kanker esofagus dimana overekspresi HER2neu dilaporkan pada 0-
83 dari kanker esofagus cenderung lebih tinggi pada adenokarsinoma 10-83 dibandingkan dengan karsinoma sel skuamosa 0-56 Iqbal
dan Iqbal, 2014. 4.
Pada kanker ovarium overekspresi HER2neu terlihat 20-30 sel keganasan di epithelial Ellena et al., 2005.
5. Pada kanker endometrial terutama pada karsinoma serosa dilaporkan
overekspresi HER2neu antara 14-80. 6.
Pada keganasan yang lain, seperti pada kanker paru overekspresi HER2neu dilaporkan hanya 20 terutama pada adenokarsinoma paru.
Pada karsinoma urotelial yang invasif amplifikasi antara 0-32 dan overekspresi HER2neu antara 23-80 Iqbal dan Iqbal, 2014.
23
7. Pada keganasan di serviks uteri masih kontroversi, dan masih akan terus
dilakukan penelitian tentang hubungan ekspresi HER2neu dengan kanker serviks.
2.3.4 Ekspresi HER2neu pada Karsinoma Serviks Uteri
