23
7. Pada keganasan di serviks uteri masih kontroversi, dan masih akan terus
dilakukan penelitian tentang hubungan ekspresi HER2neu dengan kanker serviks.
2.3.4 Ekspresi HER2neu pada Karsinoma Serviks Uteri
Ekspresi HER-2neu pada karsinoma serviks berbeda dengan karsinoma payudara, dimana overekspresi HER-2neu pada payudara telah terbukti
merupakan faktor prognostik independen. Kasus karsinoma payudara berkorelasi dengan prognosis yang jelek, menunjukkan ekspresi reseptor estrogen dan
progesteron yang kurang, serta tidak berespon terhadap terapi hormonal. Peningkatan level HER-2neu sirkulasi terhadap pasien karsinoma payudara
dengan metastasis berkorelasi dengan berkurangnya efikasi terhadap kemoterapi. Pemeriksaan IHK HER-2neu sudah merupakan suatu prosedur standar pada kasus
karsinoma payudara. Reseptor HER2neu berhubungan dengan perilaku biologi agresif, prognosis yang buruk dan resistensi terapi pada sebagian besar keganasan,
termasuk pada kanker serviks uteri Barbu et al., 2013; Joseph dan Raghuveer, 2015.
Pada kasus karsinoma serviks uteri korelasi antara overekspresi HER2neu dengan prognosis masih kontroversi Costa et al., 2009. Pada satu temuan
dimana terdapat hubungan prognostik yang signifikan antar reseptor HER HER1- HER4 pada SCC serviks uteri. Amplifikasi gen HER2neu menggunakan
fluorescence in situ hybridization FISH. Dilakukan pengecatan IHK pada 78 SCC, didapat hasil overekspresi 49 kasus 63 pada HER1, 17 kasus 21,8
24
pada HER-2neu, 58 kasus 74,4 pada HER3 dan 62 kasus 79,5 pada HER4.
Disimpulkan bahwa pada overekspresi HER1 terdapat hubungan yang signifikan berkaitan dengan faktor prognostik yang buruk. Pada overekspresi
HER2neu dan HER3 terdapat hubungan yang signifikan yaitu berkaitan dengan prognostik yang buruk dimana terdapat perbedaan yang signifikan antara staging
dan grading. Pada overekspresi HER4 tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan berkaitan dengan faktor prognostik. Pada temuan ini dikatakan bahwa
overekspresi HER2neu dan HER3 pada karsinoma serviks uteri sama dengan yang ditemukan pada kanker payudara yaitu menunjukkan faktor prognostik yang
buruk Fuchs et al., 2007. Masih terdapat perdebatan ekspresi HER2neu pada kanker seviks uteri yang menyatakan bahwa ekspresi HER2neu ditemukan pada
29,7 kasus, 40, dan ada hanya 3,2 kasus yang mengekspresi HER2neu pada SCC Shen et al., 2008. Temuan terbaru lain yaitu adanya hubungan
prognostik beberapa IHK pada 13 kasus adenocarcinoma serviks uteri yaitu pada
musinus, endometrioid, dan tipe serosa. IHK yang dipakai adalah CD105 microvessels,VEGF, EGRF-1 dan c-erbB-2 HER2neu. Disimpulkan bahwa
pada adenocarcinoma serviks uteri ditemukan aktifitas angiogenik yang meningkat pada tumor. Dimana beberapa IHK ini dapat dipakai sebagai target
terapi dan faktor prognostik dari adenocarcinoma serviks uteri berdasarkan subtipe. Barbu et al., 2013.
Ditemukan pula jurnal yang membandingkan ekspresi HER2neu dengan tipe histologi, grading dan staging tumor pada CIN dan karsinoma serviks uteri
dengan menggunakan 34 sampel dan menggunakan ASCOCAP HER2neu
25
Reporting guidline. Dimana 20 kasus 58,83 SCC, 4 kasus 11,76 adenocarcinoma serviks uteri dan 10 kasus 29,41 CIN. Pada 4 kasus
adenocarcinoma, 2 kasus well differentiated adenocarcinoma terpulas +2 dan 2 kasus moderately differentiated adenocarcinoma terpulas +3, ditemukan
hubungan yang signifikan antara HER2neu dengan adenocarcinoma berdasarkan grading. Pada 20 kasus SCC berdasarkan grading ditemukan 8 kasus poorly
differentiated SCC yang terpulas +3, dan 4 kasus +2, pada moderately differentiated SCC terdapat 3 kasus terpulas +3, dan 1 kasus +2. Berdasarkan
staging FIGO, pada SCC stage 2 terdapat masing-masing 5 kasus yang terpulas +2 dan +3, pada stage 3 terdapat masing-masing 3 kasus terpulas +2 dan +3, stage
4 terdapat 3 kasus +3. Hubungan SCC dengan HER2neu berdasarkan metastasis ke kelenjar limfa dan parametium ditemukan 6 kasus terpulas +3 pada nodul
metastasis ke kelenjar limfa dan parametrium, 5 kasus terpulas +3 hanya di parametrium saja. Temuan ini menyimpulkan bahwa intensitas ekpresi HER2neu
meningkat berdasarkan grading dan ditemukan metastasis ke kelenjar limfa dan parametrium Joseph dan Raghuveer, 2015.
Seiring dengan kemajuan teknologi kedokteran, telah dikembangkan pula suatu metode terapi dengan target HER-2neu. Dengan teknik rekombinan,
trastuzumab, suatu monoclonal IgG1 class humanized murine antibody yang secara spesifik berikatan dengan bagian ekstraseluler dari HER-2neu telah
dikembangkan. Terapi ini awalnya diberikan pada pasien kanker payudara yang muncul kembali dengan overekspresi protein HER-2neu. Pada perkembangannya,
trastuzumab menjadi pilihan terapi yang penting pada setiap kanker payudara
26
dengan HER-2neu yang positif Fritz dan Cabbrera., 2005. Pada satu temuan menuliskan adanya hubungan ekspresi EGFR dan HER2neu pada karsinoma
serviks uteri primer dan metastasis ke kelenjar limfa berimplikasi sebagai target radioterapi. Dimana dilakukan penelitian dengan immunohistokimia EGFR dan
HER2neu pada 53 blok parafin dari tumor primer dan adanya metastasis ke kelenjar limfa dengan menggunakan Hercep Test scoring. Hasilnya ditemukan
overekspresi +2 atau +3 EGFR pada 34 kasus 64 pada tumor primer serviks uteri dan terdapat 32 kasus 60 pada metastasis ke kelenjar limfa. Tidak
satupun dari tumor primer serviks uteri dan nodul yang metastasis ke kelenjar limfa yang mengekspresikan HER2neu. Disimpulkan bahwa HER2neu sebagai
target potensial radioterapi yang buruk terhadap penanganan kanker serviks uteri.
Ekspresi EGFR merupakan target potensial radioterapi yang baik pada kanker
serviks uteri Shen et al., 2008. Beberapa mencatat bahwa squamous cell carcinoma tingkat ekspresi
HER2neu lebih rendah dari adenocarcinoma serviks uteri. Ekspresi HER2neu juga merupakan suatu pertentangan, baik sebagai faktor prognostik maupun
sebagai target terapi potensial pada kanker serviks. Pada penelitian lain ditemukan
perbedaan peningkatan overekspresi HER-2neu antara 0 sampai 83 pada
karsinoma serviks Schuell et al., 2006. American Society of Clinical Onkologi ASCO dan College of American
Pathologists CAP telah merekomendasikan pedoman dalam pengujian HER2neu.
Interpretasi ekspresi HER2neu menurut The 2014 ASCOCAP HER-2 Reporting Guideline didasarkan pada intensitas pewarnaan, potensial sel yang
27
terpulas positif, dan pola pulasan pada membran sel. Gambaran karakteristik pulasan di skoring sebagai berikut; 0 jika tidak ada pewarnaan atau menunjukkan
pewarnaan membran yang tidak lengkap dan samar nyaris tak terlihat ≤ 10 dari sel-sel tumor. +1 jika pewarnaan membran tidak lengkap dan samar nyaris
tak terlihat 10 dari sel-sel tumor, + 2 pewarnaan melingkar yang tidak lengkap dan atau lemah sedang pada 10 sel-sel tumor atau bila pewarnaan
memenuhi membran secara sempurna pada ≤ 10 sel-sel tumor, dan +3 jika pewarnaan lengkap memenuhi membran pada 10 sel-sel tumor Joseph dan
Raghuveer, 2015.
Gambar 2.10 Ekspresi HER2neu, A. Nilai skor 0, B. Nilai skor +1, C. Nilai skor +2, D. Nilai
skor +3 Iqbal dan Iqbal, 2014. A
B
C D
28
Penilaian ekspresi HER2neu negatif jika skor 0 dan +1 ditandai dengan angka 1 pada rencana tabel hasil, positif jika skor +2 dan +3 ditandai dengan angka 2
pada rencana tabel hasil Gambar 2.10 Iqbal dan Iqbal, 2014.
29
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN
3.1 Kerangka Berpikir
Kanker serviks uteri merupakan kaganasan tersering pada wanita yang menimbulkan kematian utama di Bali, terutama karena serviks uteri pada stadium
awal tidak menunjukkan gejala, sehingga penderita cenderung datang pada stadium lanjut, penanganannya juga menjadi sulit dan prognosis menjadi lebih
buruk. Infeksi HPV dan beberapa faktor risiko juga mempengaruhi timbulnya karsinoma serviks. SCC adalah keganasan yang paling sering terjadi pada
karsinoma serviks uteri di Bali. SCC dapat dibagi berdasarkan derajat diferensiasi yaitu well differentiated grade 1, moderately differentiated grade 2 dan poorly
differentiated grade 3. Diperlukan suatu pemeriksaan penunjang yang dapat dipakai sebagai target terapi dan prognostik kanker serviks.
Proto-onkogen merupakan gen yang memproduksi faktor pertumbuhan yang mempunyai peranan penting terhadap sel normal. HER2neu termasuk famili
protein reseptor kinase klas I yang paling banyak diekspresikan pada sel-sel epitel. Overekspresi HER2neu pada sel-sel epitel akan mempengaruhi regulasi
proses proliferasi sel, proses apoptosis, proses motilitas dan adesi sel. Pada penelitian sebelumnya hasil ekspresi HER2neu terhadap kanker serviks bervariasi
dan masih menjadi kontroversi. Famili reseptor tirosin kinase ini berperan pada berbagai proses pada sel neoplastik, termasuk proliferasi, migrasi, angiogenesis,
invasi stromal, dan resistensi terhadap apoptosis. Pensignalan HER-2neu akan
