BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Trombosit Trombosit adalah sel darah tak berinti yang berasal dari sitoplasma
megakariosit. Hitung trombosit antara 150-400 X 10
9
ltr, sedangkan umur trombosit berkisar antara 7-10 hari. Sel ini memegang peranan penting pada
hemostasis karena trombosit membentuk sumbat hemostatik untuk menutup luka. Pembentukan sumbat hemostatik terjadi melalui beberapa tahap yaitu
adhesi trombosit, agregrasi trombosit dan reaksi pelepasan.
6,9,10
Dalam keadaan tidak teraktivasi, trombosit berbentuk cakram bikonveks dengan diameter 2-4 µm dan volumenya 7-8 fl. Selubung
eksternal trombosit lebih tebal dan padat dari sel dan banyak mengandung glikoprotein yang berfungsi sebagai reseptor. Glikoprotein I dan V adalah
reseptor untuk trombin, glikoprotein Ib merupakan reseptor untuk faktor Von Willebrand sedangkan glikoprotein II b dan III a adalah reseptor untuk
fibrinogen.
6,10,12
Secara ultrastruktur trombosit dapat dibagi atas zona perifer, zona sol gel dan zona organella. Zona perifer terdiri atas glikokalik, suatu membran
ekstra yang terletak di bagian paling luar; di dalamnya terdapat membran plasma dan lebih dalam lagi terdapat sistem kanal terbuka. Zona sol gel
terdiri atas mikrotubulus, mikrofilamen, sistem tubulus padat berisi nukleotida adenin dan kalsium. Selain itu juga terdapat trombostenin, suatu
protein penting untuk fungsi kontraktil. Zona organella terdiri atas granula padat, mitokondria, granula α dan organella lisosom dan retikulum
endoplasmik. Granula padat berisi dan melepaskan nukleotida adenin, serotonin, katekolamin dan faktor trombosit. Sedangkan granula α berisi dan
melepaskan fibrinogen, PDGF platelet-derived growth factor, enzim lisosom. Terdapat 7 faktor trombosit platelet factor yang telah
diidentifikasi dan diketahui ciri-cirinya. Dua diantaranya dianggap penting yakni PF
3
dan PF
4
.
6,11,13
Universitas Sumatera Utara
Agregrasi trombosit adalah perlekatan antara sesama trombosit. Dalam keadaan tidak aktif, trombosit tidak mudah melekat karena
glikoprotein pada permukaan trombosit mengandung molekul sialic acid yang mengakibatkan permukaan trombosit bermuatan negatif sehingga
trombosit saling tolak menolak.
17
Fungsi utama trombosit adalah pembentukan sumbat mekanik selama respons hemostasis normal terhadap cedera vaskular. Tanpa trombosit,
dapat terjadi kebocoran darah spontan melalui pembuluh darah kecil. Reaksi trombosit berupa adhesi, sekresi, agregasi, dan fusi serta aktivitas
prokoagulannya sangat penting untuk fungsinya.
6,13,17
Setelah terjadi adhesi trombosit, selanjutnya akan dilepas ADP. Proses ini bersifat reversibel, yang terlihat sebagai gelombang pertama pada tes
agregasi trombosit. Bila konsentrasi ADP makin meningkat, terjadilah agregasi trombosit. Selain ADP, juga dilepas serotonin, yang menyebabkan
vasokonstriksi, sehingga memberi kesempatan untuk menyiapkan pembentukan sumbat hemostatik primer, yang terdiri atas trombosit dan
fibrin. Pada kondisi dimana kadar ADP mencapai titik kritis, terjadilah pengaktifan membran fosfolipid PF
3
, yang bersifat ireversibel dan tampak sebagai gelombang kedua dalam grafik tes agregasi trombosit. Membran
fosfolipid ini memfasilitasi pembentukan kompleks protein koagulasi yang terjadi secara berurutan.
3,13,17
Gambar 2.1. Fungsi Trombosit
Dikutip dari 17
Universitas Sumatera Utara
AMP siklik merupakan modulator kunci fungsi trombosit. Peranan dari senyawa ini adalah menggabungkan protein yang tergantung AMP
siklik, untuk membentuk aktivitas kinase. Kinase sendiri berfungsi untuk fosforilasi protein reseptor, yang akhirnya mengikat kalsium. Apabila
kalsium dalam sel trombosit terikat, trombosit bersifat hipoagregrasi. Epinefrin, trombin, kolagen dan serotonin menghambat enzim adenilat
siklase, yang bertanggungjawab untuk konversi ATP menjadi AMP siklik. Hambatan ini mengakibatkan penurunan konsentrasi kinase, penurunan
fosforilase protein reseptor, peningkatan ion kalsium, yang akhirnya berakibat hiperagregrasi trombosit.
17
Enzim yang bertanggung jawab mengubah AMP siklik menjadi bentuk inaktif adalah fosfodiesterase. Enzim ini dapat dihambat oleh obat
antitrombosit dipiridamol sehingga AMP siklik, kinase dan protein reseptor yang telah mengalami fosforilase meningkat dan akibatnya kalsium dalam
trombosit akan terikat sehingga trombosit menjadi hipoaktif.
17
Gambar 2.2. Reaksi biokimiawi dalam sel trombosit
17
Pemajanan kolagen atau kerja trombin menyebabkan sekresi isi granula trombosit, yang meliputi ADP, serotonin, fibrinogen, enzim
lisosom, β-tromboglobulin, dan faktor penetral heparin faktor trombosit 4.
Universitas Sumatera Utara
Kolagen dan trombin mengaktifkan sintesis prostaglandin trombosit. Terjadi pelepasan diasilgliserol yang mengaktifkan fosforilasi protein melalui
protein kinase C dan inositol trifosfat yang menyebabkan pelepasan ion kalsium intrasel dari membran, yang menyebabkan pembentukan suatu
senyawa yang labil yaitu tromboksan A
2
, yang menurunkan kadar adenosin monofosfat siklik cAMP dalam trombosit serta mencetuskan reaksi
pelepasan. Tromboksan A
2
tidak hanya memperkuat agregasi trombosit, tetapi juga mempunyai aktivitas vasokonstriksi yang kuat. Reaksi pelepasan
dihambat oleh zat-zat yang meningkatkan kadar cAMP trombosit. Salah satu zat yang berfungsi demikian adalah prostasiklin PGI
2
yang disintesis oleh sel endotel vaskular. Prostasiklin merupakan inhibitor agregasi
trombosit yang kuat dan mencegah deposisi trombosit pada endotel vaskular normal.
6,14,17
ADP dan tromboksan A
2
yang dilepaskan menyebabkan makin banyak trombosit yang beragregasi pada tempat cedera vaskular. ADP
menyebabkan trombosit membengkak dan mendorong membran trombosit pada trombosit yang berdekatan untuk melekat satu sama lain. Bersamaan
dengan itu, terjadi reaksi pelepasan lebih lanjut yang melepaskan lebih banyak ADP dan tromboksan A
2
yang menyebabkan agregasi trombosit sekunder. Proses umpan balik positif ini menyebabkan terbentuknya massa
trombosit yang cukup besar untuk menyumbat daerah kerusakan endotel.
16
Setelah agregasi trombosit dan pelepasan tersebut, fosfolipid membran yang terpajan faktor trombosit, platelet faktor 3 tersedia untuk dua jenis
reaksi dalam kaskade koagulasi, yang bergantung pada ion kalsium. Reaksi pertama tenase melibatkan faktor IXa, VIIIa, dan X dalam pembentukan
faktor Xa. Reaksi kedua protrombinase menghasilkan pembentukan trombin dari interaksi faktor Xa, Va, dan protrombin II. Permukaan
fosfolipid membentuk cetakan yang ideal untuk konsentrasi dan orientasi protein-protein tersebut yang penting.
3,6,17
Konsentrasi ADP yang tinggi, enzim yang dilepaskan selama reaksi pelepasan, dan protein kontraktil trombosit menyebabkan fusi yang
irreversibel pada trombosit-trombosit yang beragregasi pada lokasi cedera
Universitas Sumatera Utara
vaskular. Trombin juga mendorong terjadinya fusi trombosit, dan pembentukan fibrin memperkuat stabilitas sumbat trombosit yang
terbentuk.
3,6,16
Platelet Derived Growth Factor PDGF yang ditemukan dalam granula spesifik merangsang sel-sel otot polos vaskular untuk
memperbanyak diri, dan ini dapat mempercepat penyembuhan vaskular setelah cedera.
Plak aterotrombotik yang terjadi pada pembuluh darah dapat lisis akibat mekanisme fibrinotik pada dinding arteri dan darah yang
menyebabkan terbentuknya emboli, yang akan menyumbat arteri yang lebih kecil, distal dari pembuluh darah tersebut. Trombus dalam pembuluh darah
juga dapat timbul akibat kerusakan endotel, sehingga plak menjadi tidak stabil dan membetuk emboli. Emboli tersebut mengandung endapan
kolesterol, agregasi trombosit dan fibrin. Emboli akan lisis, pecah atau tetap utuh dan menyumbat pembuluh darah sebelah distal, tergantung pada
ukuran, komposisi, konsistensi dan umur plak tersebut, dan juga tergantung pada pola dan kecepatan aliran darah.
3
Sumbatan pembuluh darah tersebut bila timbul di pembuluh darah otak akan menyebabkan stroke iskemik, dan
bila timbul di jantung dapat menimbulkan sindroma koroner akut, sedangkan bila timbul di daerah ekstermitas menimbulkan penyakit arteri
perifer. 2.2. Stroke Iskemik
Stroke iskemik didefinisikan sebagai sekumpulan tanda klinik yang berkembang oleh sebab vaskular. Gejala ini berlangsung 24 jam atau lebih,
pada umumnya terjadi akibat berkurangnya aliran darah ke otak, yang menyebabkan cacat atau kematian. Stroke jenis ini memiliki ciri khas onset
defisit neurologis setempat yang tiba-tiba. Beberapa pasien mengalami perkembangan gejala yang bertahap. Defisit neurologis yang lazim
ditemukan meliputi dysphasia, dysarthria, hemianopia, hemiparesis, ataxia, dan sensory loss. Gejala dan tandanya biasanya satu sisi unilateral.
22
Iskemia jaringan otak biasanya disebabkan oklusi mendadak pada arteri di daerah otak biasanya arteri vertebrobasilar bila ada ruptur plak
Universitas Sumatera Utara
yang kemudian akan mengaktivasi sistem pembekuan. Interaksi antara ateroma dengan bekuan akan mengisi lumen arteri sehingga aliran darah
mendadak tertutup. Aterosklerosis berhubungan erat dengan banyak faktor risiko. Stroke
dapat dicegah dengan memanipulasi faktor-faktor resikonya. Faktor resiko stroke ada yang tidak dapat diubah, tetapi ada yang dapat dimodifikasi
dengan perubahan gaya hidup atau secara medik. Menurut Sacco 1997, Goldstein 2001, faktor-faktor risiko pada stroke adalah hipertensi, penyakit
jantung, diabetes mellitus, peningkatan viskositas darah, riwayat stroke sebelumnya, peningkatan kadar lemak, merokok, obesitas, kurang aktivitas
dan usia lanjut.
3,4,6,22-27
Stroke iskemik stroke non-hemoragik, infark otak, penyumbatan dapat terjadi berdasarkan 3 mekanisme yaitu trombosis serebri, emboli
serebri dan pengurangan perfusi sistemik umum.
4,5,21
Stroke iskemik merupakan penyakit yang progresif dengan berbagai macam tampilan klinis, dari yang ringan hingga yang berat. Gambaran
klinis stroke iskemik dapat berupa kelemahan anggota tubuh jarang pada kedua sisi, hiperrefleksia anggota tubuh, kelemahan otot-otot wajah,
dysarthria, dysfagia, peningkatan reflex muntah, diplopia, nystagmus, kelemahan otot mata, dan penurunan kesadaran.
22
Diagnosis stroke dibuat berdasarkan gejala klinis dan pemeriksaan radiologis CT ScanMRI. Pemeriksaan laboratorium berperan dalam
menyingkirkan gangguan neurologis lain, mendeteksi penyebab stroke dan menemukan keadaan komorbid.
1. Pemeriksaan radiologis
a. CT-Scan
Pada kasus stroke, CT-Scan dapat menentukan dan memisahkan antara jaringan otak yang infark dan daerah penumbra. Selain
itu, alat ini bagus juga untuk menilai kalsifikasi jaringan. Berdasarkan beberapa studi terakhir, CT-Scan dapat mendeteksi
lebih dari 90 kasus stroke iskemik, dan menjadi baku emas dalam diagnosis stroke.
Universitas Sumatera Utara
b. Magnetic Resonance Imaging MRI
Secara umum lebih sensitif dibandingkan CT-Scan. MRI juga dapat digunakan pada kompresi spinal. Kelemahan alat ini
adalah tidak dapat mendeteksi adanya emboli paru, udara bebas dalam peritoneum dan fraktur. Kelemahan lainnya adalah
prosedur pemeriksaan yang lebih rumit dan lebih lama, hanya sedikit sekali rumah sakit yang mempunyai, harga pemeriksaan
yang sangat mahal serta tidak dapat dipakai pada pasien yang memakai alat pacemaker jantung dan alat bantu pendengaran.
2. Pemeriksaan laboratorium
Pemeriksaan laboratorium yang dilakukan pada stroke akut meliputi beberapa parameter yaitu hematologi lengkap, kadar gula
darah, elektrolit, ureum, kreatinin, profil lipid, enzim jantung, analisis gas darah, protrombin time PT dan activated partial thromboplastin
time aPTT, kadar fibrinogen serta D-dimer. Polisitemia vera dan trombositemia esensial merupakan kelainan darah yang dapat
menyebabkan stroke. Polisitemia, nilai hematokrit yang tinggi menyebabkan hiperviskositas dan mempengaruhi darah otak.
Trombositemia meningkatkan kemungkinan terjadinya agregasi dan terbentuknya trombus. Kadar glukosa darah untuk mendeteksi adanya
hipoglikemia dan hiperglikemia dimana dapat dijumpai gejala neurologis. Pemeriksaan elektrolit bertujuan mendeteksi gangguan
natrium, kalium, kalsium, fosfat dan magnesium yang semuanya dapat menyebabkan depresi susunan saraf pusat. Analisis gas darah perlu
dilakukan untuk mendeteksi penyebab metabolik, hipoksia dan hiperkapnia. Profil lipid dan enzim jantung untuk menilai faktor resiko
stroke. PT dan aPTT untuk menilai aktivitas koagulasi serta monitoring terapi. Sedangkan D-dimer diperiksa untuk mengetahui
aktivitas fibrinolisis.
6,22
Universitas Sumatera Utara
2.3. Asam Asetil Salisilat Aspirin Aspirin merupakan agen anti trombosit yang telah dievaluasi untuk
pengobatan stroke iskemik akut. Aspirin bekerja dengan menghambat enzim siklooksigenase yang berperanan penting pada metabolisme asam
arakhidonat. Hambatan pada enzim siklooksigenase ini terjadi pada sel trombosit maupun pada dinding pembuluh darah sehingga pembentukan
prostasiklin PGI
2
dan tromboksan A
2
akan terganggu. Mekanisme penghambatan enzim siklooksigenase oleh aspirin terjadi secara asetilase.
Karena aspirin menghambat pembentukan baik prostasiklin maupun tromboksan A
2
, maka aspirin mempunyai dua macam efek yang berlawanan terhadap agregasi trombosit. Tetapi karena siklooksigenase trombosit lebih
peka terhadap blokade aspirin dibandingkan siklooksigenase dinding pembuluh darah, maka pemberian aspirin pada dosis rendah akan
menghambat siklooksigenase trombosit secara selektif sehingga menhambat pembentukan tromboksan A
2
tetapi tidak atau kurang menghambat siklooksigenase dinding pembuluh darah sehingga prostasiklin akan tetap
terbentuk. Dengan demikian pada dosis rendah aspirin akan mempunyai efek antiagregrasi trombosit, sebaliknya pada dosis tinggi tidak hanya
menghambat pembentukan tromboksan A
2
tetapi juga menghambat pembentukan prostasiklin sehingga tidak mempunyai efek antiagregasi.
Oleh karena trombosit selama hidupnya mensinstesa sedikit protein, maka penghambatan pada enzim siklooksigenase berlangsung selama trombosit
itu hidup. Jadi satu dosis tunggal terapeutik akan mengakibatkan kerusakan trombosit selama satu minggu.
28,29
Selama beberapa dekade, terapi antiagregasi trombosit terfokus pada jalur tromboksan, dan jalur ini dihambat oleh aspirin. Dosis yang sering
digunakan adalah 75-325 mghari, karena dosis ini dinilai cukup efektif dan mempunyai efek samping perdarahan yang lebih kecil dibandingkan dosis
yang lebih tinggi.
30
Dua uji klinis utama yang meneliti manfaat dan risiko dari aspirin dalam penanganan stroke iskemik akut yaitu
30,31
:
Universitas Sumatera Utara
• Studi dari International Stroke Trial IST, pasien yang menerima
aspirin 300 mg dalam 48 jam pertama dari onset gejala stroke iskemik akut mengalami penurunan bermakna rekurensi stroke
iskemik dalam 14 hari 2,8 versus 3,9 dan dalam hasil akhir stroke nonfatal atau kematian 11,3 versus 12,4.
• Studi dari Chinese Acute Stroke Trial CAST terhadap 21.100 pasien
yang dirandomisasi dengan 160 mg aspirin perhari atau plasebo, juga dalam 48 jam dari onset stroke iskemik akut. Pasien-pasien yang
diberikan aspirin mengalami penurunan 14 mortalitas pada 4 minggu 3,3 versus 3,9.
31
Kedua studi di atas menggambarkan bahwa terapi aspirin pada stroke iskemik akut menyebabkan penurunan 11 stroke nonfatal atau kematian per
1000 pasien dalam minggu-minggu pertama tetapi menyebabkan 2 stroke hemoragik. Kemudian, kira-kira 9 stroke nonfatal atau kematian dicegah
untuk setiap 1000 pasien yang diobati dini.
32
Review Cochrane terhadap terapi anti trombosit untuk stroke iskemik akut mencakup 9 penelitian terhadap 41.399 pasien. Para peninjau resensi
menyimpulkan bahwa terapi anti trombosit dengan aspirin, 160-300 mg yang diberikan secara oral atau per rektum pada pasien yang tidak dapat
menelan obat, dan dimulai dalam 48 jam dari onset stroke iskemik, menurunkan risiko stroke iskemik rekuren tanpa risiko komplikasi
hemoragik dan meningkatkan hasil akhir jangka panjang.
32
Menurut rekomendasi American Heart AssociationAmerican Stroke Association 2011 bahwa aspirin dengan dosis 75 mghari hingga 325
mghari dapat digunakan sebagai monoterapi dengan Level of evidence A, Class I. Untuk pasien stroke iskemik yang sementara minum aspirin, tidak
terdapat bukti bahwa meningkatkan dosis aspirin memberikan manfaat tambahan.
30,33
Pada studi BB Weksler dkk 1985 yang menilai efek aspirin 40 mg terhadap fungsi trombosit pada pasien-pasien iskemia serebral mendapatkan
bahwa agregrasi trombosit menunjukkan respon penuh terhadap stimuli arakidonat, ADP, kolagen, epinefrin dan endoperoksidase. Rata-rata skor
Universitas Sumatera Utara
agregrasi trombosit adalah 15,6 ± 2,5 dan setelah diberikan aspirin 40 mghari selama 7 hari, skor rata-rata turun menjadi 4,9 ± 1,1. Tidak ada
perbedaan skor agregrasi trombosit antara laki-laki dan perempuan pada garis dasar studi dengan sesudah pemberian aspirin.
35
Satu studi yang membandingkan aspirin dosis 300 mghari dan 1000 mghari pada pasien-pasien dengan iskemia cerebral. Hasil studi ini
mengindikasikan bahwa dosis tinggi aspirin memberikan lebih banyak efek samping daripada dosis rendah. Tidak ada data yang menyakinkan bahwa
dosis obat yang satu adalah lebih atau kurang efektif dari yang lainnya.
36
Studi-studi yang ada menyokong penggunaan dosis aspirin sehari sebanyak 75-100 mg untuk pencegahan jangka panjang kejadian vaskular
pada pasien yang beresiko tinggi. Sedangkan pada kasus yang membutuhkan efek antitrombotik yang segera seperti pada sindroma
koroner akut atau stroke iskemik akut maka dosis pembebanan adalah 160- 200 mg harus diberikan pada saat diagnosis untuk menjamin inhibisi yang
cepat dan lengkap dari agregasi trombosit yang tergantung tromboksan.
37
Aspirin jangka panjang setiap hari adalah bermanfaat dalam pencegahan terhadap kejadian vaskular serius dari stroke iskemik,
penurunan angka rata-rata rekurensi dan meningkatkan survival. Efek antitrombosit dari aspirin bermanfaat dalam menurunkan mikroagregrat
trombosit dan vasokonstriksi yang ditimbulkan oleh trombosit seperti tromboksan A
2
. Hal tersebut pada gilirannya akan meningkatkan aliran darah ke mikrosirkulasi cerebral dan dengan demikian akan menurunkan
jejas iskemik.
37
2.4. Tes Agregasi Trombosit Tes Fungsi Trombosit Proses agregasi adalah suatu proses yang menyebabkan trombosit
saling melekat satu sama lain. Pemeriksaan agregasi trombosit berfungsi untuk mengevaluasi faal trombosit, terutama pada pasien dengan jumlah
trombosit yang normal tetapi disertai dengan perdarahan atau pasien dengan trombosit normal dengan kecenderungan mengalami trombosis. Cara untuk
mengetahui manfaat aspirin dalam pasien-pasien dengan stroke iskemik adalah dengan tes agregasi trombosit. Terdapat berbagai tes dalam
Universitas Sumatera Utara
mengevaluasi inhibisi fungsi trombosit yang diinduksi oleh aspirin dan metodologinya yang berbeda meliputi classical platelet aggregometry,
whole blood agregometry, light scattering methods, The VerifyNow Assay, Platelet Function Analyzer PFA-100 pengukuran indirek tromboksan A
2
meliputi serum tromboksan B
2
TXB
2
dan 11-dehidro-TXB
2
dari urine.
38,40
Salah satu tes yang dipakai dalam penelitian ini adalah classical platelet aggregometry, mengevaluasi perubahan pancaran cahaya akibat
agregasi timbul pada plasma yang kaya akan trombosit platelet-rich plasmaPRP yang timbul akibat stimulasi oleh agonis trombosit. Meskipun
tes ini telah digunakan selama lebih dari 40 tahun namun dapat memprediksi hasil akhir klinik pada pasien yang resisten aspirin, standarisasi yang rendah
dan memerlukan manipulasi oleh tenaga laboratorium terlatih dalam penggunaannya.
Obat-obatan yang dapat mempengaruhi agregasi trombosit meliputi obat golongan anti inflamasi non steroid, aspirin, amitriptilin,
chlorpromazine, chloroquine, cyprohepatadine, dextran, beta bloker, furosemide, heparin, sefalosporin, kortikosteroid, promethazine, ibuprofen,
imipramine, clofibrate, antidepresan trisiklik dan berbagai suplemen diet seperti ginko biloba, panax ginseng.
39
Nilai rujukan yang dipakai di RSCM dengan PACKS-4 dengan ADP 1.0 µM, ADP 2.5-5 µM, ADP 5.0 µM dan ADP 10.0 µM masing-masing
adalah 3,4-31, 22,4-100,8, 54-108 secara berturut-turut. Riadi Wirawan yang meneliti nilai rujukan pemeriksaan agregasi trombosit
dengan adenosin difosfat pada orang Indonesia dewasa normal di Jakarta dengan memakai alat Chrono-Log 490 menggunakan ADP 1,2,5 dan 10 µM
berturut-turut 3-15, 11-36, 25-68 dan 49-84, sedangkan nilai rujukan yang dipakai dalam penelitian ini dengan alat platelet aggregation
Aggram Helena di Laboratorium Hemostasis dan Trombosis Medan menggunakan ADP 1, 5 dan 10 µM berturut-turut 10-20, 30-60 dan 30-
65.
39
Universitas Sumatera Utara
BAB III KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL
Kategori