dislipidemia. Sedangkan penurunan ekskresi AU terjadi pada penyakit ginjal, hipertensi, penggunaan diuretik, resistensi insulin, dan kadar estrogen yang rendah
Johnson et al, 2003; Berry et al, 2004; Hediger et al, 2005. Berdasarkan penyebabnya, Hiperurisemia dapat diklasifikasikan menjadi Putra, 2006:
a. Hiperurisemia primer Merupakan HU yang tidak disebabkan oleh penyakit lain. Biasanya
berhubungandengan kelainan molekuler yang belum jelas dan adanya kelainan enzim.
b. Hiperurisemia sekunder Merupakan HU yang disebabkan oleh penyakit atau penyebab lain. HU jenis ini
dibagi menjadi beberapa kelompok, yaitu kelainan yang menyebabkan peningkatan biosintesis denovo, peningkatan degradasi ATP, dan underexcretion.
c. Hiperurisemia idiopatik Merupakan jenis HU yang tidak jelas penyebab primernya dan tidak ada kelainan
genetik, fisiologi serta anatomi yang jelas.Penegakkan diagnosa HU meliputi anamnesa, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Anamnesis bertujuan
untuk mengetahui ada tidaknya faktor keturunan, kelainan atau penyakit lain sebagai peyebabHU sekunder. Pemeriksaan fisik untuk mencari kelainan atau
penyakit sekunder seperti tanda-tanda anemia, pembesaran organ limfoid, keadaan KV dan tekanan darah, keadaan dan tanda kelainan ginjal serta kelainan pada
sendi. Pemeriksaan penunjang bertujuan untuk mengarahkan dan memastikan peyebab HU..Pemeriksaan penunjang yang rutin dilakukan adalah pemeriksaan
darah rutin AU darah, kreatinin darah,pemeriksaan urin rutin, dan kadarAU urin 24 jam Putra, 2006.
2.3 Hubungan antara Hipertensidengan Hiperurisemia
Mekanisme yang dapat menerangkan mengapa pada penderita hipertensi terjadi HU masih belum sepenuhnya dapat dideskripsikan. Tiga kesimpulan yang
dapat menjelaskan hubungan antara hipertensi essensial dengan HUadalah :
Universitas Sumatera Utara
1. Hipertensi dapat menyebabkan hiperurisemia. HU dijumpai pada 25-60 penderita hipertensi essensial yang tidak
diobati, 50 penderita hipertensi yang menggunakan diuretik dan 75 penderita hipertensi maligna Feig et al, 2008. Meningkatnya kadar AUs
dihubungkan secara langsung dengan peningkatan resistensi vaskular ginjal dan berkorelasi terbalik dengan perfusi ginjal. Selain itu AUsberkorelasi dengan
eksresi albumin urin yang dianggap berperan terhadap timbulnya nefrosklerosis dan abnormalitas hemodinamik ginjal yang mengawali timbulnya gangguan
metabolisme asam urat pada pasien dengan familial nefropati yang disertai dengan HU Ruilope and Puig, 2001.
Berdasarkan penelitian-penelitian sebelumnya yang telah menjelaskan hubungan antara hipertensi dengan HU, terjadinya HUtelah dihubungkan dengan
penurunan sekresi AU di tubulus ginjal. UnderekskresiAU mungkin dapat dihubungkan dengan peningkatan reabsorpsi natrium yang dimediasi oleh insulin.
Meningkatnya kadarAUs akibat hipertensi disebabkan karena menurunnya perfusi ginjal yang menyertai kondisi hipertensi. Penurunan perfusi ginjal akan
menstimulasi reabsorpsi urat. Hipertensi juga dapat menimbulkan penyakit mikrovaskuler yang dapat menyebabkan iskemik jaringan lokal Puig and
Ruilope, 2001 .
Iskemik jaringan lokal dapat menyebabkan peningkatan sintesis AUs dan pelepasan laktat yang memblokade sekresi AU di tubulus proksimal.Pada saat
iskemik, ATP didegradasi menjadi adenine dan xanthine yang juga meningkatkan pembentukan xanthine oxidase XO. Peningkatan availibilitas substrat xanthine
dan enzim xanthine oxidase mengakibatkan meningkatnya pembentukan asam urat sama seperti pembentukan oksidan 02-. Temuan iskemik yang
menyebabkan peningkatan kadar AUs juga telah menjelaskan mengapa HU terjadi pada preeklamsia dan gagal jantung kongestif Leyva et al, 1997.
Pemakaian diuretik pada pasien hipertensi dapat menyebabkan berkurangnya sekresi AU dan meningkatkan resiko terjadinya HUConen et al, 2004
2. Derajat hipertensi secara langsung berhubungan dengan kadar AUs.
Universitas Sumatera Utara
Asam urat berperan dalam produksi radikal bebas yang menyebabkan stress oksidatif yang mengakibatkan peningkatan tekanan darah. Beratnya
hipertensi mengakibatkan peningkatan resistensi vaskular ginjal serta penurunan perfusi ginjal. Perkembangan nefrosklerosissebagai perubahan vaskuler dini pada
hipertensi dapat meningkatkan kadar AUs dengan cara menurunkan aliran darah diantara sirkulasi korteks dan medulla Yeon, 1986; Neil, 2005.
Hubunganantara kadar AUs dengan resiko KV telah diketahui lebih dari 50 tahun yang lalu. Beberapa studi menunjukkan peningkatan kadar AUs
memegang peranan pada terjadinya morbiditas KV di populasi umum, pada pasien hipertensi, Diabetes Melitus DM tipe 2, dan pada pasien penyakit jantung
dan vaskuler Schumacer, 1992; Lehto et al, 1998; Alderman et al, 1999; Verdecchia et al, 2000; Ruilope and Rodicio, 2001; Johnson et al, 2003; Waring et
al, 2005; Nisnaken et al, 2006; Nakagawa et al, 2006; Kuang et al, 2006; Lippi et al, 2008; Yongkuan et al, 2008;.
Resistensi insulin sering terjadi pada pasien hipertensi essensial, insulin mempunyai efek kekuatan untuk menahan natrium yang disertai dengan
penurunan ekskresi AUs. Selain itu HU dapat meningkatkan aktivitas sistem saraf simpatis yang dapat mempengaruhi peningkatan kadar AUs. Ide bahwa HU dapat
menjadi indikator resistensi insulin telah ditunjukkan pada penelitian longitudinal selama 8 tahun yang telah meneliti bahwa HU berkaitan dengan resistensi insulin.
Karena itu HU pada pasien hipertensi dapat menjadi petanda adanya resistensi insulin yang dihubungkan langsung dengan peningkatan risiko penyakit KV
Ruilope and Puig, 2001. Asam urat serummerangsang produksi sitokin dari leukosit dan kemokin
dari otot polos pembuluh darah, merangsang perlekatan granulosit pada endothelium, adhesi platelet dan pelepasan radikal bebas peroksida dan
superoksida serta memicu stress oksidatif Johnson et al, 2003; Oparil et al, 2003; Culleton et al, 2006; Obermayr et al, 2008. Dari sini diduga terdapat peranan
potensial AU atau xanthine oxidaseXO bagi terjadinya disfungsi endotel dan
Universitas Sumatera Utara
dalam memediasi respon inflamasi sistemik yang akhirnya bermuara pada eventKVJohnson et al, 2003; Oparil et al, 2003.
Berbagai bukti eksperimental, studi epidemiologis serta klinis juga mendapatkan AUs sebagai faktor resiko KV yang relevan dan independen
khususnya pada pasien hipertensi, gagal jantung atau DM Zoccali et al, 2006; Obermayr et al, 2008.Faktor risiko mayor KV yang berhubungan dengan
peningkatan kadar AUs dijelaskan pada tabel di bawah iniVerdecchia et al, 2000; Johnson et al, 2003
Kelompok Mekanisme yang berhubungan
Pria dan Wanita paska menopause Estrogen bersifat urikosurik
Bangsa Afrika Amerika Belum diketahui
Hipertensi Reabsorpsi AUs meningkat pada keadaan
dimana resistensi vaskuler ginjal meningkat; penyakit mikrovaskuler
mempredisposisi timbulnya iskemik jaringan yang menyebabkan peningkatan
pembentukan AUs dari pemecahan adenosin dan berkurangnya ekskresi AUs
disebabkan kompetisi antara laktat dengan transporter urat di tubulus proksimal;
beberapa kasus hipertensi HU disebabkan karena intake alkohol atau intoksikasi
timbal
Gagal Jantung Kongestif ↑ aktivitas xanthine oxidase dan produksi
AUs ↓ aliran darah ginjal
Diuretik Thiazide ↓ klirens ginjal
Diuretik kuat Loop Hemokonsentrasi
Hipovolemia karena reabsorbsi tubulus ↑
Hipertrigliseridemia Resistensi insulin seletif:
↓ insulin yang menjadi perantara uptake glukosa dan asam
lemak bebas tetapi tertahan oleh senstivitas ginjal terhadap insulin yang memediasi
reabsorpsi AU
Penyakit Ginjal ↓ laju filtrasi ginjal akan ↑kadar AUs
Penyakit Vaskuler Perifer Iskemik akan
↑ pemecahan adenosin yang
Universitas Sumatera Utara
kemudian dimetabolisme menjadi AUs
Obesitas dan DM tipe 2 Hiperinsulinemia
↑ insulin yang memediasi reabsorpsi AU di tubulus renalis
Konsumsi alkohol ↑ pembentukan AUs dan ↓ eksresinya
Asam urat diketahui sebagai antioksidan dan mungkin sebagai antioksidan yang penting dalam plasma dengan kontribusi sampai 60 dari seluruh aktivitas
pembersihan radikal bebas dalam serum manusia Waring et al, 2000; Johnson et al, 2003. Urat yakni bentuk AU yang larut dalam darah dapat menangkap
superoksida, radikal hidroksil, oksigen tunggal dan juga mempunyai kemampuan untuk kelasilogam-logam transisi Waring et al, 2000. Asam urat dapat
berinteraksi dengan peroxynitrit, ” suatu produk toksik yang terbentuk dari reaksi antara anion superoksida dengan nitric oxide NO yang dapat merusak sel
melalui proses nitrosilasi residu protein tirosin terbentuknya nitrotirosin”, dan membentuk donor NO yang stabil, sehingga menyebabkan vasodilatasi dan
meminimalkan kerusakan oksidatif yang diinduksi oleh peroxynitrit tadi Waring et al, 2000.
Asam urat dapat mencegah degradasi extracellular superoxide dismutase SOD3 yang merupakan enzim penting dalam mempertahankan fungsi
endoteldan vaskuler. SOD3 merupakan enzim ekstraseluler yangmengkatalisasi reaksi anion superoksida O2
-
menjadi hidrogen peroksida H202. Pembuangan O2
-
oleh SOD3 mencegah reaksi dan inaktivasi O2
-
Namun demikian AUs juga bersifat prooksidatif pada kondisi tertentu, khususnya bila antioksidan lain berada dalam kadar yang rendah Johnson et al.,
2003. Diketahui AU dapat merangsang oksidasi Low Density Lipoprotein ox- LDL in vitro yang merupakan langkah kunci dalam progresifitas atherosklerosis.
Efek merusak AU pada sel endotel diperkirakan melalui aktivasi leukosit dan terdapat korelasi yang konsisten antara peningkatan konsentrasi AU dengan
marker inflamasi di sirkulasi Culleton et al, 2006. Jadi walau mempunyai oleh NO, sehingga hal ini
membantu mempertahankan konsentrasi NO dan fungsi endotel dengan baik Johnson et al, 2003; Waring et al, 2005.
Universitas Sumatera Utara
peranan sebagai antioksidan yang signifikan, AU baik secara langsung maupun tidak langsung dapat menyebabkan kerusakan vaskuler Waring et al, 2000;
Obermayr et al, 2008. Mekanisme HU disfungsi vaskuler yang memicu timbulnya atherosklerosis dan peningkatan risiko KVtertera pada gambar berikut
ini. Waring et al, 2005.
+
+ +atau - + +
Radikal bebas
Relaksasi otot polos
Dua studi epidemiologi yang besar telah menunjukkan bahwa AU merupakan prediktor mayor terhadap perkembangan insidensi penyakit ginjal.
Selanjutnya HU sering dihubungkan dengan insiden penyakit ginjal tahap akhir
Asam Urat
Agregasi trombosit
LDL Perlekataan netrofil,
degranulasi, inflamasi ox-LDL
L-arginine NO NO synthase
L-citrulline
Endotel yang sehat
_ NO memerantarai
disfungsi
endotel
Disfungsi Endotel
Perkembangan plak Lapisan otot polos pembuluh darah
Universitas Sumatera Utara
yang lebih besar Obermayr et al, 2008; Domrongkitchaiporn et al, 2005; Iseki et al, 2001; Johnson et al, 2005. Efek HU yang meliputi hiperplasia sel otot
pembuluh darah, disfungsi endotel dan aktivasi sistem renin-angiotensin- aldosteron mungkin sebagai kandidat yang menghubungkan antara hipertensi
terhadap kerusakan KV dan ginjal Yeon et al, 1986. Hiperurisemia dan hipertensi essensial memiliki hubungan kausatif.
Hiperurisemia sendiri dapat menyebabkan timbulnya hipertensi. Beberapa studi eksperimental telah mendukung adanya hubungan yang kuat antara HU dengan
hipertensi dini, sebelum terjadi penyakit mikrovaskuler. Mazzali dkk 2010 telah membuktikan adanya hubungan antara antara AU dengan tekanan darah pada
150 remaja yang dirujuk dari klinik hipertensi anak. Penemuan ini telah menunjukkan terjadi peningkatan kadar AUs .5.5 mgdl pada hampir 90
remaja dengan hipertensi primer dan tidak terjadi pada hipertensi sekunder dan subjek sehat Mazzali, et al 2010. Mekanisme bagaimana AU dapat
menyebabkan hipertensi disajikan pada gambar berikut Mazzali, et al 2010.
Asam Urat
CRP Homosistein
Aldosteron Timbal
Berat Badan Lahir Rendah
Prematur Massa Nefron
↓ Obesitas
MCP-1
Vasokonstriksi dini Infalamasi intertisial
Penyakit arteriolar
Retensi Natrium
Hipertensi
Terganggunya Pressure natriuresis
CRP=C reactive protein
MCP= Monocyte Chemoattarcttant
Protein
Universitas Sumatera Utara
BAB III METODOLOGI PENELITIAN