Proporsi Hiperurisemia pada Populasi Hipertensi Essensial Suku Aceh di Kabupaten Aceh Utara

PROPORSI HIPERURISEMIA PADA POPULASI HIPERTENSI

ESSENSIAL SUKU ACEH DI KABUPATEN ACEH UTARA

TESIS

Oleh

ABIDA

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

PROPORSI HIPERURISEMIA PADA POPULASI HIPERTENSI

ESSENSIAL SUKU ACEH DI KABUPATEN ACEH UTARA

TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Ilmu Penyakit Dalam dan Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu Penyakit Dalam pada Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh

ABIDA

NIM 077101013

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

Judul Tesis :Proporsi Hiperurisemia pada Populasi Hipertensi Essensial Suku Aceh di Kabupaten Aceh Utara Nama Mahasiswa : Abida

NIM : 077101013

Program Studi : Magister Kedokteran Klinik-Spesialis Ilmu Penyakit Dalam

Menyetujui, PembimbingPertama

Prof. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH NIP. 130 201 613

Pembimbing Kedua Pembimbing Ketiga

dr. Zulhelmi Bustami, Sp PD-KGHdr. Abdurrahim Rasyid Lubis SpPD-KGH NIP. 195306251982011001NIP. 195010111980121001

Ketua Program Studi Ketua Departemen

DepartemenIlmu Penyakit Dalam Ilmu Penyakit Dalam

dr. Zulhelmi Bustami SpPD-KGH dr. Salli R Nasution SpPD-KGH NIP. 195306251982011001 NIP.195405141981101002

Tanggal Lulus :

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah penulis nyatakan dengan benar.

Nama : Abida NIM :077101013 Tanda Tangan :

HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, Saya yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama : Abida

NIM : 077101013

Program Studi : Magister Kedokteran Klinik- Spesialis Ilmu Penyakit Dalam

Jenis Karya : Tesis

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-ekslusif (Non-exclusive Royalty Free Right ) atas tesis saya yang berjudul:

PROPORSI HIPERURISEMIA PADA POPULASI HIPERTENSI ESSENSIAL SUKU ACEH DI KABUPATEN ACEH UTARA

beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-ekslusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Dibuat di : Medan

Pada Tanggal :5 Februari 2013 Yang menyatakan

Panitia Penguji Tesis

Ketua : Prof. Dr. Harris Hasan SpPD, SpJP (K) Anggota :

1. Dr. Armon Rahimi, SpPD-KPTI 2. Dr. Leonardo B. Dairy, SpPD-KGEH

Telah diuji pada

ABSTRAK

PROPORSI HIPERURISEMIA PADA POPULASI HIPERTENSI ESSENSIAL SUKU ACEH DI KABUPATEN ACEH UTARA Abida, Abdurrahim Rasyid Lubis, Zulhelmi Bustami,Harun Rasyid Lubis

DivisiNefrologi dan Hipertensi DepartemenIlmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara RSUP.H.Adam Malik Medan

Latar Belakang

Hiperurisemia (HU) terjadi akibat peningkatan produksi asam urat (AU) dan/atau menurunnya kapasitas ginjal dalam mengekskresikan AU. Prevalensi hipertensi essensial di Aceh Utara ± 30.6% dengan karakteristik faktor geografis dan demografis suku Aceh asli yang khas diketahui sering mengkonsumsi diet tinggi garam dan purin.

Tujuan Penelitian

Untuk menilai peranankadar asam urat serum (AUS) dan HU pada populasi HE suku Aceh di kabupaten Aceh Utara dan menilai hubungan antara kadar AUS dengan tekanan darah sistolik (TDS), tekanan darah diastolik (TDD), beratnya hipertensi, lama menderita hipertensi, kadar kreatinin dan laju filtrasi ginjal (LFG).

Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan pendekatan potong lintang dilaksanakan di Poliklinik penyakit dalam RSUD Cut Meutia dan puskesmas jejaring di kabupaten Aceh Utara propinsi Nanggroe Aceh Darussalam pada bulan Desember 2010 –Januari 2011 setelah mendapat persetujuan dari Komisi Etik Penelitian Kesehatan FK USU. Sampel diperoleh menggunakan sistem consecutive sampling dengan beberapa kriteria inklusi dan eksklusi. Subjek penelitian mengisi lembar informed consent kemudian diukur berat dan tinggi badan serta tekanan darah. Peneliti memeriksa sampel darah dan urine untuk mengetahui kadar AUS, profil lemak, ureum, kreatin, LFG. Penelitian ini telah mengikutsertakan 137 sampel yang telah dianalisis yang dibagi menjadi dua kelompok yaitu 69 sampel kelompok hipertensi essensial (HE) dan 68 sampel kelompok normotensi (NT). Data dianalisis melalui program SPSS 15.0 for Windows, nilai p signifikan bila < 0.05.

Hasil Penelitian

Rerata kadar AUS pria dan wanita pada kelompok HE(masing masing adalah7.71 ± 0.74 mg/dl dan 6.85 ± 0.67 mg/dl)signifikan lebih tinggi dibanding dengan kelompok NT (masing masing adalah5.79 ± 0.94 mg/dl dan 4.6 ± 1.04 mg/dl, p= 0.0001). Proporsi HU signifikan lebih tinggipada kelompok HE dibanding dengan kelompok NT (masing masing adalah 87.2% dan 12.8%, p=0.0001). Pasien

dengan HE memiliki risiko 5.4 kali lebih besar untuk mengalami HU dibanding subjek NT (OR=5.4, CI 95% = 2.52-11.54, p= 0.0001). Rerata kadar AUS pria signifikan lebih tinggi sesuai dengan derajat hipertensi TDS (p=0.016). Rerata kadar AUS pria dan wanita lebih tinggi signifikan sesuai dengan derajat hipertensi TDD (p=0.0001 dan p=0.007). Proporsi HU signifikan lebih tinggi sesuai dengan derajat hipertensi TDD (p=0.001). Terdapat korelasi positif yang signifikan antara TDS dengan kadar AUS (r = 0.587 ; p=0.0001), antara TDD dengan kadar AUS (r= 0.650 ; p = 0.0001, antara kadar kreatinin dengan kadar AUS (r = 0.749 ; p = 0.0001) dan korelasi negatif yang signifikan secara statistik antara LFG dengan kadar AUS (r = - 0.323 ; p = 0.007).

Kesimpulan

Rerata kadar AUS dan proporsi HU signifikan lebih tinggi secara statistik pada kelompok HE. Terdapat hubungan yang signifikan secara statistik antara HE dengan kadar AUS. Kadar AUS berkorelasi positif signifikan dengan TDS, TDDdan kadar kreatinin, dan berkorelasi negatif dengan LFG. Kadar AUS

tampaknyadapatberperansebagaifaktorrisiko mayor terhadappenyakitkardiovaskulerdankerusakan ginjalpada HE

ABSTRACT

The Hyperuricemia Proportion in

Essential Hypertension Population of Acehnese at Aceh Utara District Abida, Abdurrahim Rasyid lubis, Zulhelmi Bustami, Harun Rasyid Lubis

Division of Nephrology and Hypertension Department of Internal Medicine Medical Faculty, University of Sumatera Utara H.Adam Malik/Pirngadi General Hospital Medan

Background

Hyperuricemia (HU) can be the consequence of increased uric acid production and/or decreased renal capacity to excrete uric acid. Prevalence of essential hypertension (EH) in Aceh Utara district ± 30.6% with both geographical and demographical factors of the original Acehnese uniqueness and they have been known to be consumptive of both high salt and high purine diet.

Objective

The aim of this research was to assess the role of serum uric acid (SUA) level and HU in EH population of Acehnese at Aceh Utara district and to evaluate correlations between SUA level and systolic/diastolic blood pressure (SBP/DBP), severity and duration of EH, creatinine and estimated glomerular filtration rate (eGFR).

Methods

This research was an analytical observational study using cross-sectional approach. It had been done at the internal medicine outpatient clinic Cut Meutia Hospital Lhok Seumawe and public health centre at Aceh Utara district from December 2010-January 2011 after being approved by the Ethics Committee of Health Research Medical Faculty University of Sumatera Utara. The Subjects were enrolled using consecutive sampling method with inclusion and exclusion criteria. The Subjects filled-out a short informed consent sheet and their weight, height, and blood pressurewere measured.Blood sample were taken to assess SUA level, lipid profile, urea, creatinine, and eGFR. There were 137 samples and were divided into 2 groups consisting of 69 patients in the EH group and 68 healthy subjects in the normotensive (NT) group. The data analysis was carried out with the 15.0 version of the SPSS program. A p value < 0.05 was considered to be statistically significant.

Results

The mean of SUA level in both men and women were higher significantly in the EH group(7.71 ± 0.74 mg/dl and 6.85 ± 0.67 mg/dl, respectively) than the NT group(5.79 ± 0.94 mg/dl and 4.6 ± 1.04 mg/dl respectively, p=0.0001). The HU proportion in the EH group were also higher significantly than the NT group (87.2% and 12.8% respectively, p=0.0001). The EH patient had 5.4 times higher risk to experience HU than the NT subject (OR=5.4, 95% CI=2.52-11.54, p=

0.0001). The mean of SUA levelwere higher significantlyas level of SBPincreased in men (p=0.016). The mean of SUA level were higher significantlyas level of DBP increased in both men and women (p= 0.0001 and p=0.007, respectively).The HU proportion were also higher significantly as level of DBP increased (p=0.001). There were significant positive correlations between SBP and SUA (r = 0.587 ; p = 0.0001), DBP and SUA (r = 0.650; p = 0.0001), creatinine and SUA (r = 0.749 ; p = 0.0001),and significant negative correlation between SUA and eGFR (r= -0.407; p=0.001).

Conclusion

The mean of SUA level and HU proportion were significantly higher in EH group. We found significant correlation between EH and HU. The SUA levelhad significant positive correlations with severity of EH and creatinine, and significant negative correlation with eGFR. TheSUA level seemed to be a major risk factor for cardiovascular and renal damage in EH

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT yang telah memberikan berkat dan kasihNya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulis sangat menyadari bahwa tanpa bantuan dari semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat penulis selesaikan. Oleh karena itu perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu penulis dalam menyelesaikan tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada:

1. Dr. Salli Roseffi Nasution, SpPD-KGH, selaku Ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU yang telah memberikan kesempatan pada penulis untuk mengikuti pendidikan serta senantiasa membimbing, memberi dorongan dan kemudahan selama penulis menjalani pendidikan.

2. Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH dan Dr. Zainal Safri, SpPD, SpJP selaku Ketua dan Sekretaris Program Studi Ilmu Penyakit Dalam FK USU yang telah dengan sungguh-sungguh membantu, membimbing, memberi dorongan dan membentuk penulis menjadi dokter Spesialis Penyakit Dalam yang siap mengabdi pada nusa dan bangsa.

3. Drs. H. Abdillah SE (AK),MBA, mantan Walikota Medanyang bersediamemberikanrekomendasikepadapenulisuntukmengikutiujianmasuk Program PendidikanDokterSpesialisIlmuPenyakitDalam sewaktu penulis masih bekerja di RSU Dr. Pirngadi Medan.

4. Prof. Dr. Lukman Hakim Zain, KGEH, Prof A. Majid, SpPD-KKV, dan Dr. Leonardo B. Dairy, SpPD-KGEH yang bersedia memberikan rekomendasi kepada penulis untuk mengikuti ujian masuk Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam serta bimbingan dan dorongan untuk terus berjuang agar penulis bisa mengikuti dan menyelesaikan pendidikan ini.

5. Dr. Syahrial R. Anas, MHA mantan direktur RSU Dr Pirngadi Medanselaku pimpinan penulis sewaktu bekerja sebagai PNS di RSU Dr. Pirngadi Medan yang memberikanmemberikan izin dan rekomendasi kepada penulis untuk mengikuti ujian masuk Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam FK-USU.

6. Dr. Kolman Saragih, SpS mantan kepala SMF Neurologi RSU Dr Pirngadi tempat penulis bertugas selama 2 tahun yang terus memotivasi penulis serta memberikan rekomendasi untuk dapat mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Penyakit Dalam di FK-USU.

7. Khusus mengenai karya tulis ini, penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepadaDr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH, Dr. Abdurrahim R Lubis KGH dan Prof. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGHselaku pembimbing tesis, yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan bagi penulis selamamelaksanakan penelitian, juga telah banyak meluangkan waktu dan dengan kesabaran membimbing penulis sampai selesainya karya tulisini. Terima kasih yang tak terhingga penulis ucapkan. 8. Para Guru Besar, Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Prof. Dr.

Bachtiar Fanani Lubis, KHOM, Prof. Dr. Habibah Hanum, SpPD-Kpsi, Prof. Dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP, Prof. Dr. Azhar Tanjung, SpPD-KP-KAI, SpMK, Prof. Dr. OK. Moehadsyah, SpPD-KR, Prof. Dr. Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH, Prof. Dr. M. Yusuf Nasution, SpPD-KGH, Prof. Dr. Abdul Majid, SpPD-KKV, Prof. Dr. Azmi S. Kar, SpPD-KHOM, Prof. Dr. Gontar Alamsyah Siregar, SpPD-KGEH, Prof. Dr. Harris Hasan, SpPD, SpJP, Prof. Dr. Harun Al Rasyid Damanik, SpPD-KGK, yang telah memberikan bimbingan dan teladan selama penulis menjalani pendidikan.

9. Seluruh staf pengajar Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU, para guru penulis : Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH, Dr. Salli Roseffi Nasution, SpPD-KGH, Dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Dr. A Adin Sutan Bagindo, SpPD-KKV, Dr. Lufti Latief, SpPD-KKV, Dr. Nur Aisyah, SpPD-KEMD, Dr. T. Bachtiar Panjaitan, SpPD; Dr. Syafii

Piliang, SpPD-KEMD (alm), Dr. OK. Alfien Sjukran, SpPD-KEMD (alm), Dr. R. Tunggul Ch Sukendar, SpPD-KGH (alm), Dr. Chaerul Bahri, SpPD-KEMD (alm), semoga Allah SWT memberikan yang tempat terbaik bagi para almarhum di sisi-Nya; Dr. Refli Hasan, SpPD, SpJP (FIHA), Dr. Zainal Safri, SpPD, SpJP, DR. Dr. Dharma Lindarto, KEMD, Dr. Mardianto, KEMD, Dr. Santi Syafril, SpPD-KEMD, Dr. Sri Maryuni Sutadi, SpPD-KGEH, Dr. Betthin Marpaung, SPPD-KGEH, Dr. Mabel Sihombing, SpPD-KGEH, DR. Dr. Juwita Sembiring, SpPD-KGEH, Dr. Leonardo Basa Dairi, SpPD-KGEH, Dr. Dasril Effendi, SpPD-KGEH, Dr. Rustam Effendi YS, SpPD-KGEH, Dr. Dairion Gatot, SpPD-KHOM, Dr. Sugiarto Gani, SpPD, Dr. Savita Handayani, SpPD, Dr. Yosia Ginting, SpPD-KPTI, Dr. Umar Zein, SpPD-KPTI, DTM&H, Dr. Armon Rahimi, SpPD-KPTI, Dr. Tambar Kembaren, SpPD, Dr. Alwinsyah Abidin, SpPD-KP, Dr. E.N. Keliat, SpPD-KP, Dr. Zuhrial Zubir, SpPD, Dr. Pirma Siburian, SpPD-Kger, DR. Dr. Blondina Marpaung, SpPD-KR, Dr. Calvin Damanik, SpPD, Dr. Ilhamd, SpPD, Dr. Rahmawati, SpPD, Dr. Syafrizal Nasution, SpPD, Dr. Alwi Thamrin, SpPD, serta para guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang dengan kesabaran dan perhatiannya senantiasa membimbing penulis selama mengikuti pendidikan. Penulis hanturkan rasa hormat dan terima kasih yang tak terhingga.

10. Direktur dan mantan Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan dan RSU Dr. Pirngadi Medan, yang telah memberikan fasilitas dan kesempatan yang seluas-luasnya kepada penulis dalam menjalani pendidikan.

11. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan dan Ketua TKP PPDS Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

12. Drs A. Jalil Amra, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam penyusunan tesis ini.

13. Direktur Rumah Sakit Umum Cut Meutia Lhok Seumawe beserta semua staf spesialis penyakit dalam yang telah memberikan fasilitas dan kesempatan yang seluas-luasnya kepada penulis dalam menjalani penelitian di Lhok Seumawe, tanpa bantuan mereka tidak mungkin penulis dapat menyelesaikan penelitian ini.

14. Dr. Rahmawati, SpPD khususnya yang telah memberikan fasilitas dan tempat tinggal kepada penulis selama menjalani penelitian di Lhok Seumawe, semoga Allah SWT melimpahkan rahmat dan karunia-Nya kepada kakak. Terima kasih yang tak terhingga penulis ucapkan.

15. Dr. Erwin Kresnoadi, Sp An sahabat penulis yang tak bosan-bosannya memberikan semangat dan motivasi kepada penulis untuk dapat menyelesaikan tesis ini dengan baik.

16. Dr. Rini Miharty sahabat penulis yang selalu bersama sejak awal PPDS hingga sekarang termasuk ketika mendapat tugas penelitian ini di Lhok Seumawe mencari sampel penelitian dan mengolah data bersama. Semoga persahabatan kita kekal abadi sampai akhir hayat.

17. Teman-teman seangkatan penulis yang memberikan dorongan semangat : Dr. Rini Miharty, Dr. M. Aron Pase, Dr. M. Gusti, Dr. Donald Purba, Dr. Immanuel Tarigan, Dr. Ira R, Dr.Sari Andriyaniserta seluruh rekan seperjuangan peserta PPDS Ilmu Penyakit Dalam FK USU, yang telah mengisi hari-hari penulis dengan persahabatan dan kerja sama dalam menjalani kehidupan sebagai residen.

18. Seluruh perawat/paramedik di berbagai tempat di mana penulis pernah bertugas selama pendidikan, terima kasih atas bantuan dan kerja sama yang baik selama ini.

19. Para pasien yang telah bersedia ikut dalam penelitian ini sehingga penulisan tesis ini dapat terwujud.

20. Bapak Syarifuddin Abdullah, Kak Lely Husna, Deni, Yanti, Wanti, Tanti, Erjan, Fitri dan seluruh pegawai administrasi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU, yang telah banyak membantu memfasilitasi penulis dalam menyelesaikan tugas pendidikan.

Sembah sujud dan terima kasih tak terhingga penulis haturkan kepada kedua orangtua penulis tercinta, H. Badruddin dan ibundaHj Asmah, atas segala jerih payah, pengorbanan, dan kasih sayang tulus telah melahirkan, membesarkan, mendidik, mendoakan tanpa henti, memberikan dukungan moril dan materil, serta mendorong penulis dalam berjuang menapaki hidup dan mencapai cita-cita. Tak akan pernah bisa penulis membalas jasa-jasa Ayahanda dan Ibunda. SemogaAllah SWT senantiasa memberikan kesehatan, rahmat dan karunia-Nya kepada ayahanda dan ibunda penulis. Amin.

Terimakasih sebesar-besarnya kepada keluargabesarkuyang telah banyak memberikan bantuan moril, semangat dan doa tanpa pamrih selama pendidikan, sehingga penulis dapat sampai di titik ini, yang tak lain merupakan pencapaian keluarga besar yang dicita-citakan bersama.

Kepada berbagai pihak lain yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu pada kesempatan ini penulis ucapkan terimakasih yang setulus-tulusnya. Izinkanlah penulis menyampaikan permohonan maaf kepada semua pihak yang terkait atas segala kekurangan dan kesalahan selama penulis mengikuti Pendidikan Ilmu Penyakit Dalam dan dalampenulisan tesis ini.

Semoga Allah SWT senantiasa memberikan rahmat dan karunia-Nya kepada kita semua dan semoga penelitian ini dapat bermanfaat bagi kita dan masyarakat.

Medan, 31 Januari 2013

DAFTAR ISI

Halaman

Abstrak... i

Abstract... iii

Kata Pengantar... v

Daftar Isi... x

Daftar Tabel... xi

Daftar Gambar... xii

Daftar Singkatan dan Lambang... xiii

Daftar Lampiran... xiv

BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang... 1

1.2 Perumusan Masalah... 5

1.3 Hipotesis... 5

1.4 TujuanPenelitian... 5

1.5 Manfaat Penelitian... 1.6 Batasan Penelitian... 1.7 Kerangka Konseptual... 6

6

7 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Hipertensi………... 8

2.2Hiperurisemia... 13

2.3Hubungan antara Hipertensi dengan Hiperurisemia... 15

BAB III METODOLOGI PENELITIAN 3.1 Desain Penelitian... 22

3.2 Waktu dan Tempat Penelitian... 22

3.3 Populasi dan Sampel ... 22

3.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi... 23

3.5 Besar Sampel... 23

3.6 Teknik Sampling ... 24

3.7 Variabel Penelitian... 24

3.8 Definisi Operasional... 3.9 Cara Penelitian... 25 25 3.10 Instrumental Penelitian... 3.11 Analisis Data... 26 28 3.12 Kerangka Operasional... 30

BAB V PEMBAHASAN

5.1 Pembahasan... 5.2 Kekuatan Penelitian... 5.3KeterbatasanPenelitian………...

52 62 62 BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN

6.1 Kesimpulan... 63 6.2 Saran... 64 DAFTAR KEPUSTAKAAN... 65

DAFTAR TABEL

Nomor Judul Halaman

4.1 4.2

Karakteristik Data Dasar………... Perbandingan rerata kadar AUs pria dan wanita antara kelompok hipertensi dengan kelompok normotensi...

34 35 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9

Proporsi HU dan hubungan antara hipertensi dengan hiperurisemia... Perbandingan rerata kadar AUs pada kelompok hipertensi berdasarkan derajat hipertensi (TDS)... Perbandingan proporsi HU pada kelompok hipertensi berdasarkan derajat hipertensi (TDS)... Perbandingan rerata kadar AUs pada kelompok hipertensi berdasarkan derajat hipertensi (TDD)... Perbandingan proporsi HU pada kelompok hipertensi berdasarkan derajat hipertensi (TDD)... Perbandingan rerata kadar AUs pada kelompok hipertensi berdasarkan lama menderita hipertensi... Perbandingan proporsi HU pada kelompok hipertensi berdasarkan lama menderita hipertensi ...

37 39 40 42 44 46 47

DAFTAR GAMBAR

Nomor Judul Halaman

1.7 Kerangka Konseptual... 7 3.12 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9 4.10 4.11 4.12 4.13 4.14 4.15

Kerangka Operasional ………... AlurPenelitian... Distribusi pemakaian obat-obat antihipertensi... Perbandingan rerata kadar AUs pria dan wanita antara kelompok hipertensi dan normotensi... Proporsi HU dan hubungan antara hipertensi dengan HU... Perbandingan rerata kadar AUs pada kelompok hipertensi berdasarkan derajat hipertensi (TDS)... Perbandingan proporsi HU pada kelompok hipertensi berdasarkan derajat hipertensi (TDS) ... Korelasi antara TDS dengan kadar AUs... Perbandingan rerata kadar AUs pada kelompok hipertensi berdasarkan derajat hipertensi (TDD)... Perbandingan proporsi HU pada kelompok hipertensi

berdasarkan derajat hipertensi (TDD)... Korelasi antara TDD dengan kadar AUs... Perbandingan rerata kadar AUs pada kelompok hipertensi

berdasarkan lama menderita hipertensi... Perbandingan proporsi HU pada kelompok hipertensi berdasarkan lama menderita hipertensi... Korelasi kadar AUs dengan ureum... Korelasi kadar AUs dengan kreatinin... Korelasi kadar AUs dengan klirens kreatinin...

30 32 34 36 37 39 40 41 43 44 45 46 47 48 48 49

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG

SINGKATAN Nama Pemakaian

pertama kali pada halaman

NAD Nanggroe Aceh Darussalam 1

HU Hiperurisemia 1

AUs KV TDD

Asam Urat serum Kardiovaskuler

Tekanan Darah Diastolik

1 2 3

WHO World Health Organization 3

TDS Tekanan Darah Sistolik 3

TG IMT

Trigliserida

Indeks Massa Tubuh

3 3 JNC

LFG

Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment

Laju Filtrasi Ginjal

4 4 GMP IMP XO ATP DM Guanylic Acid Inosinic Acid Xanthine Oxidase

Adenosine Tri Phosphate Diabetes Melitus 13 13 13 15 16

NO Nitric Oxide 17

SOD-3 Extracellular Superoxide Dismutase 17

O2- Anion Superoksida 18

LDL Low Density Lipoprotein 18

RNA Ribonucleic Acid 18

DNA Deoxyribonucleic Acid 18

ROS Reactive Oxygen Species 18

RSUD FK USU BB CCB ACE I ARB OR CI KGD BUN

Rumah Sakit Umum Daerah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Beta Blocker

Calcium Channel Blocker Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor

Angiotensin Receptor Blocker Odds Ratio

Confidence Interval Kadar Gula Darah Blood Urea Nitrogen

21 21 24 24 24 24 29 30 33 59

DAFTAR LAMPIRAN

Nomor Judul Halaman

1 PersetujuanKomisi Etik Penelitian... 71 2 Lembaran Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian.. 72 3 SuratPersetujuan Setelah Penjelasan ... 73 4 Kerta Kerja Profil Peserta Penelitian... 74 5

6

DaftarRiwayatHidup... Analisis Statistik ...

76 79

ABSTRAK

PROPORSI HIPERURISEMIA PADA POPULASI HIPERTENSI ESSENSIAL SUKU ACEH DI KABUPATEN ACEH UTARA Abida, Abdurrahim Rasyid Lubis, Zulhelmi Bustami,Harun Rasyid Lubis

DivisiNefrologi dan Hipertensi DepartemenIlmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara RSUP.H.Adam Malik Medan

Latar Belakang

Hiperurisemia (HU) terjadi akibat peningkatan produksi asam urat (AU) dan/atau menurunnya kapasitas ginjal dalam mengekskresikan AU. Prevalensi hipertensi essensial di Aceh Utara ± 30.6% dengan karakteristik faktor geografis dan demografis suku Aceh asli yang khas diketahui sering mengkonsumsi diet tinggi garam dan purin.

Tujuan Penelitian

Untuk menilai peranankadar asam urat serum (AUS) dan HU pada populasi HE suku Aceh di kabupaten Aceh Utara dan menilai hubungan antara kadar AUS dengan tekanan darah sistolik (TDS), tekanan darah diastolik (TDD), beratnya hipertensi, lama menderita hipertensi, kadar kreatinin dan laju filtrasi ginjal (LFG).

Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan pendekatan potong lintang dilaksanakan di Poliklinik penyakit dalam RSUD Cut Meutia dan puskesmas jejaring di kabupaten Aceh Utara propinsi Nanggroe Aceh Darussalam pada bulan Desember 2010 –Januari 2011 setelah mendapat persetujuan dari Komisi Etik Penelitian Kesehatan FK USU. Sampel diperoleh menggunakan sistem consecutive sampling dengan beberapa kriteria inklusi dan eksklusi. Subjek penelitian mengisi lembar informed consent kemudian diukur berat dan tinggi badan serta tekanan darah. Peneliti memeriksa sampel darah dan urine untuk mengetahui kadar AUS, profil lemak, ureum, kreatin, LFG. Penelitian ini telah mengikutsertakan 137 sampel yang telah dianalisis yang dibagi menjadi dua kelompok yaitu 69 sampel kelompok hipertensi essensial (HE) dan 68 sampel kelompok normotensi (NT). Data dianalisis melalui program SPSS 15.0 for Windows, nilai p signifikan bila < 0.05.

Hasil Penelitian

Rerata kadar AUS pria dan wanita pada kelompok HE(masing masing adalah7.71 ± 0.74 mg/dl dan 6.85 ± 0.67 mg/dl)signifikan lebih tinggi dibanding dengan kelompok NT (masing masing adalah5.79 ± 0.94 mg/dl dan 4.6 ± 1.04 mg/dl, p= 0.0001). Proporsi HU signifikan lebih tinggipada kelompok HE dibanding dengan kelompok NT (masing masing adalah 87.2% dan 12.8%, p=0.0001). Pasien

dengan HE memiliki risiko 5.4 kali lebih besar untuk mengalami HU dibanding subjek NT (OR=5.4, CI 95% = 2.52-11.54, p= 0.0001). Rerata kadar AUS pria signifikan lebih tinggi sesuai dengan derajat hipertensi TDS (p=0.016). Rerata kadar AUS pria dan wanita lebih tinggi signifikan sesuai dengan derajat hipertensi TDD (p=0.0001 dan p=0.007). Proporsi HU signifikan lebih tinggi sesuai dengan derajat hipertensi TDD (p=0.001). Terdapat korelasi positif yang signifikan antara TDS dengan kadar AUS (r = 0.587 ; p=0.0001), antara TDD dengan kadar AUS (r= 0.650 ; p = 0.0001, antara kadar kreatinin dengan kadar AUS (r = 0.749 ; p = 0.0001) dan korelasi negatif yang signifikan secara statistik antara LFG dengan kadar AUS (r = - 0.323 ; p = 0.007).

Kesimpulan

Rerata kadar AUS dan proporsi HU signifikan lebih tinggi secara statistik pada kelompok HE. Terdapat hubungan yang signifikan secara statistik antara HE dengan kadar AUS. Kadar AUS berkorelasi positif signifikan dengan TDS, TDDdan kadar kreatinin, dan berkorelasi negatif dengan LFG. Kadar AUS

tampaknyadapatberperansebagaifaktorrisiko mayor terhadappenyakitkardiovaskulerdankerusakan ginjalpada HE

ABSTRACT

The Hyperuricemia Proportion in

Essential Hypertension Population of Acehnese at Aceh Utara District Abida, Abdurrahim Rasyid lubis, Zulhelmi Bustami, Harun Rasyid Lubis

Division of Nephrology and Hypertension Department of Internal Medicine Medical Faculty, University of Sumatera Utara H.Adam Malik/Pirngadi General Hospital Medan

Background

Hyperuricemia (HU) can be the consequence of increased uric acid production and/or decreased renal capacity to excrete uric acid. Prevalence of essential hypertension (EH) in Aceh Utara district ± 30.6% with both geographical and demographical factors of the original Acehnese uniqueness and they have been known to be consumptive of both high salt and high purine diet.

Objective

The aim of this research was to assess the role of serum uric acid (SUA) level and HU in EH population of Acehnese at Aceh Utara district and to evaluate correlations between SUA level and systolic/diastolic blood pressure (SBP/DBP), severity and duration of EH, creatinine and estimated glomerular filtration rate (eGFR).

Methods

This research was an analytical observational study using cross-sectional approach. It had been done at the internal medicine outpatient clinic Cut Meutia Hospital Lhok Seumawe and public health centre at Aceh Utara district from December 2010-January 2011 after being approved by the Ethics Committee of Health Research Medical Faculty University of Sumatera Utara. The Subjects were enrolled using consecutive sampling method with inclusion and exclusion criteria. The Subjects filled-out a short informed consent sheet and their weight, height, and blood pressurewere measured.Blood sample were taken to assess SUA level, lipid profile, urea, creatinine, and eGFR. There were 137 samples and were divided into 2 groups consisting of 69 patients in the EH group and 68 healthy subjects in the normotensive (NT) group. The data analysis was carried out with the 15.0 version of the SPSS program. A p value < 0.05 was considered to be statistically significant.

Results

The mean of SUA level in both men and women were higher significantly in the EH group(7.71 ± 0.74 mg/dl and 6.85 ± 0.67 mg/dl, respectively) than the NT group(5.79 ± 0.94 mg/dl and 4.6 ± 1.04 mg/dl respectively, p=0.0001). The HU proportion in the EH group were also higher significantly than the NT group (87.2% and 12.8% respectively, p=0.0001). The EH patient had 5.4 times higher risk to experience HU than the NT subject (OR=5.4, 95% CI=2.52-11.54, p=

0.0001). The mean of SUA levelwere higher significantlyas level of SBPincreased in men (p=0.016). The mean of SUA level were higher significantlyas level of DBP increased in both men and women (p= 0.0001 and p=0.007, respectively).The HU proportion were also higher significantly as level of DBP increased (p=0.001). There were significant positive correlations between SBP and SUA (r = 0.587 ; p = 0.0001), DBP and SUA (r = 0.650; p = 0.0001), creatinine and SUA (r = 0.749 ; p = 0.0001),and significant negative correlation between SUA and eGFR (r= -0.407; p=0.001).

Conclusion

The mean of SUA level and HU proportion were significantly higher in EH group. We found significant correlation between EH and HU. The SUA levelhad significant positive correlations with severity of EH and creatinine, and significant negative correlation with eGFR. TheSUA level seemed to be a major risk factor for cardiovascular and renal damage in EH

BAB I PENDAHULUAN

1.1Latar Belakang

Hipertensi essensial atau hipertensi primer adalah hipertensi dimana penyebabnya tidak diketahui terjadi pada ± 90-95% kasus hipertensi (Beevers et al, 2001). Pada kebanyakan kasus, hipertensi merupakan interaksi kompleks antara faktor genetik, lingkungan dan demografi (Bakri dan Lawrences, 2008). Pola geografis hipertensi terutama mencerminkan perkembangan tingkat sosioekonomik yang diperantarai oleh kultural setempat daripada iklim atau fenomena alam (Cooper and Tayo, 2008). Data survey nasional yang tersedia hanya dari sejumlah kecil negara industri sehingga sulit dijadikan sebagai perbandingan karena kurang standarisasi. Prevalensi hipertensi kategori tinggi pada ras kulit hitam Amerika Serikat, Rusia dan Finlandia ( 30-40%), kateegori sedang di Eropa, ras kulit putih Amerika Serikat, Jepang (15-30%), kategori rendah di pedesaan Afrika dan Cina Selatan (7-15%) dan tidak dijumpai hipertensi di Yanomami, Xingu (Cooper dan Tayo, 2008).

Di negara tetangga seperti Malaysia, data National Health and Morbidity Survey menunjukkan prevalensi hipertensi pada 33% penduduk atau sekitar 2,6 juta orang (Vasudevan et al, 2008). Penelitian dari perhimpunan hipertensi di Indonesia di Jawa, Sumatera, Kalimantan, Sulawesi dan Bali tahun 2002 pada 3080 subyek dewasa usia 40 tahun atau lebih yang berobat pada praktek dokter menunjukkan prevalensi hipertensi 58,89 % dan 37,42 % pasien tanpa pengobatan hipertensi (Prodjosusudjadi, 2008). Untuk distribusi regional maka prevalensi hipertensi khususnya di Nanggroe Aceh Darussalam (NAD) berkisar antara 19,5 – 46,1 % (rata-rata 30,2 %) khusus Aceh Utara 30,6% (Riskesdas, 2007).

Hiperurisemia(HU) adalah keadaan dimana terjadi peningkatan kadar AU serum (AUs) darah di atas normal. Hiperurisemia (HU) bisa terjadi karena peningkatan metabolisme AU (overproduction), penurunan pengeluaran AU urin (underexcretion), atau gabungan keduanya(WHO,1992; Emmerson, 1983; Kelly et al, 1997). Selama beberapa tahun HU telah diidentifikasi bersama-sama atau dianggap sama dengan gout, namun sekarang AU telah diidentifikasi sebagai biomarker untuk sejumlah kelainan metabolik dan hemodinamik(Waring et al, 2000) . Kejadian yang pasti dari HU dan gout di masyarakat pada saat ini belum jelas. Prevalensi HU di masyarakat diperkirakan antara 2,3 sampai 17,6% (Kelly and Wortmann, 1997). Prevalensi HU pada masyarakat Indonesia belum ada data yang pasti. Penelitian lapangan yang dilakukan pada penduduk kota Denpasar Bali mendapatkan prevalensi HU sebesar 18,2% (Wisesa dan Suastika, 2009).

Hiperurisemia lebih sering terjadi pada hipertensi essensial dibanding dengan hipertensi sekunder, terutama pada remaja (Feig et al, 2008) . Pada sebuah studi menunjukkan peningkatan kadar AU (> 5,5 mg/dl) telah diobservasi pada hampir 90% remaja dengan hipertensi essensial, sebaliknya AU lebih rendah bermakna pada kelompok kontrol dan remaja belasan tahun dengan white – coat hipertensi atau hipertensi sekunder (Feig et al, 2008). Peningkatan kadar AUs terjadi pada 25-60% pasien hipertensi essensial yang tidak diterapi, 50% pasien yang mendapat terapi diuretik dan > 75% pasien dengan hipertensi maligna (Feig et al, 2008; Johnson et al., 2003; Hayden et al, 2004). Selanjutnya kekuatan hubungan antara kadar AU dan hipertensi berkurang dengan peningkatan usia dan lamanya hipertensi, hal ini mendukung bahwa AU sangat penting pada subjek yang lebih muda dengan onset hipertensi yang lebih dini (Feig et al, 2008).

Pada studi observasi terhadap kadar AUs di Korea pada tahun 1982-1983 terhadap 139 pasien hipertensi essensial dan 98 subjek normal sebagai kontrol diperoleh hasil rerata kadar AUs dan insidens HU lebih tinggi signifikan pada grup hipertensi dibanding kontrol (6.60 ± 1.96 mg% dan 57,9%) dibanding (3.87 ± 1.30 mg% dan 17.8%). Rerata kadar AUs dan insidens HU berkorelasi signifikan dengan level tekanan darah diastolik (TDD), rerata tekanan nadi, ureum dan kreatinin serum. Terdapat korelasi signifikan antara rerata kadar serum

AUdan tingkat kerusakan target organ dan abnormalitas urin yang diobservasi (Yeon et al, 1986).Lebih lanjut dua studi telah memaparkan hubungan AUs dengan faktor resiko event kardiovaskuler (KV) pada komunitas birasial (Agamah et al, 1991).

Satu studi potong lintang dengan sampel acak yang dilakukan di Seychelles, Samudera India pada populasi Afrika asli tahun 1994. Studi mencakup 1011 subjek usia antara 25-64 tahun meneliti prevalensi HU dan hubungan antara kadar AU dan faktor resiko KV yang bervariasi di negara berkembang dengan rerata tekanan darah yang tinggi. Hasilnya adalah prevalensi HU pada laki-laki adalah 35,2% dan pada wanita 8,7%. AU berkorelasi kuat dengan kadar trigliserida (TG) baik pada laki-laki maupun wanita. AU juga berhubungan signifikan dengan usia, indeks massa tubuh (IMT), tekanan darah, alkohol, obat-obat anti hipertensi(Conen et al, 2004) .

Penelitian Campo et al (2001) dengan metode potong lintang terhadap 1026 orang pasien hipertensi telah menunjukkan bahwa prevalensi left ventricular hypertrophy, hypertensive funduscopy, dan proteinuria signifikanlebih tinggi pada subjek hipertensi HU (kadar AUs ≥ 7 mg/dl) dibanding dengan subjek normourisemia. Tekanan darah diastolik tapi tidak tekanan darah sistolik (TDS) signifikan lebih tinggi pada pasien hipertensi HU.pasien dengan kadar AUs yang lebih tinggi menunjukkan severity hypertension indexyang lebih besar. Hasil penelitian ini mendukung bahwa AUs merupakan biomarker beratnya hipertensi arterial, dan kerusakan target organ yang lebih berat yang berkorelasi dengan outcomeKV yang lebih jelek.

Penelitian Mei (2002) terhadap 102 pasien hipertensi essensial dan 114 subjek normal telah menyimpulkan bahwa kadar AUs signifikan lebih tinggi pada kelompok hipertensi essensial dibanding dengan kelompok subjek normal (376 ± 90 µmol/l dibanding 274 ± 57 µmol/l; p < 0.001) dan insiden HU signifikan lebih tinggi pada kelompok hipertensi essensial dibanding dengan kelompok subjek normal (0.25% dibanding 0.07%; p< 0.01). Kadar AUs pada hipertensi derajat 3 yang diklassifikasikan menurut kriteria World Health Organization (WHO) lebih tinggi dibandingkan dengan hipertensi derajat 1 dan 2 meskipun

secara statistik belum signifikan (p>0.05). Terdapat korelasi positif antara TDS dan TDD dengan kadarAUs. Kadar kreatinin signifikan lebih tinggi pada kelompok hipertensi HUpada grup hipertensi HU dibandingkan pada grup hipertensi tanpa HU.

Penelitian Neil (2005) di India terhadap 200 orang penderita hipertensi essensial dan 200 orang subjek normal telah menyimpulkan bahwa kadar AUs signifikan lebih tinggi pada kelompok hipertensi essensial dibanding dengan kelompok subjek normal (6.104 ± 1.576 mg% dibanding 5.685 ± 1.338 mg%; p=0.004). Insiden HU signifikan lebih tinggi pada kelompok hipertensi essensial (37%) dibanding dengan kelompok subjek normal (17%). Rerata kadar AUs signifikan lebih tinggi sesuai dengan beratnya hipertensi yang diklassifikasikan sesuai dengan kriteria The Seventh Report of The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood PressureJoint National Commitee (JNC) VII. Terdapat korelasi positif yang signifikan secara statistik antara peningkatan tekanan darah dengan kenaikan kadar AUs. Rerata kadar AUs signifikan lebih tinggi pada kelompok lama hipertensi ≥5 tahun dibandingkan dengan kelompok lama hipertensi <5 tahun.

Pada studi Microalbuminuria : A Genoa Investigation on Complications (MAGIC) yang merupakan studi kohort berskala besar yang dilakukan terhadap 476 orang pasien ras Kaukasia Eropa dengan hipertensi primer yang berobat jalan pada periode januari 2000-Maret 2006 telah menyimpulkan bahwa HU ringan merupakan tanda awal kerusakan ginjal yang signifikan seperti mikroalbuminuria dan abnormalitas ultrasonografi yang dapat dideteksi berdasarkan laju filtrasi glomerulus (LFG) pada hipertensi primer baik pada laki-laki maupun wanita (p< 0.05) (Viazzi et al, 2007). Hal yang terpenting adalah dengan penemuan HU pada hipertensi essensial dapat mengidentifikasi faktor resiko penyakit KV yang dapat dikoreksi dengan modifikasi gaya hidup pasien(Bradlow, 1998).

Penelitian yang dilakukan oleh Wisesa dan Suastika (2009) di Bali menunjukkan adanya hubungan yang signifikan antara konsentrasi AUs dengan resistensi insulin pada penduduk suku Bali asli di Dusun Tenganan Pegringsingan Karangasem.

Tingginya prevalensi hipertensi essensial di kabupaten Aceh Utara berdasarkan data yang diperoleh dari Riskesdas (2007) sebesar 30.6% didukung oleh faktor geografi kabupaten Aceh Utara yang terletak di tepi selat Malaka serta faktor demografi suku Aceh asli yang mayoritas dijumpai di kabupaten Aceh Utara yang diketahui kerap mengkonsumsi diet tinggi garam dan purin seperti emping melinjo, soto dan sate jeroan, bakso, asam sunti dan ikan yang diawetkan. Dengan melihat karakteristik geografi dan demografi tersebut serta adanya beberapa penelitian lain yang telah dilakukan sebelumnya di tempat yang berbeda menjadi latar belakang bagi peneliti untuk meneliti proporsi hiperurisemiapada populasi hipertensi essensial suku Aceh di kabupaten Aceh Utara.

1.2Perumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang yang telah disampaikan di atas, maka ada beberapa rumusan masalah yang akan dikemukakan, yaitu:

a. Berapa nilai rerata kadar AUs dan proporsi HUpada populasi hipertensi essensial suku Aceh di kabupaten Aceh Utara?

b. Apakah ada hubungan antara hipertensi essensial dengan HUpada suku Aceh di kabupaten Aceh Utara?

1.3 Hipotesis

a. Rerata kadar AUs dan Proporsi HUlebih tinggi pada populasi hipertensi essensialdibandingkan dengan populasi normotensi pada suku Aceh di kabupatenAceh Utara.

b. Ada hubungan antara hipertensi essensial dengan HUpada suku Aceh di Kabupaten Aceh Utara.

1.4Tujuan

a. Untuk mengetahui rerata kadar AUs dan proporsi HUpada populasi hipertensi essensialsuku Aceh di kabupaten Aceh Utara.

b. Untuk mengetahui hubungan antara hipertensi essensial dengan HUpada suku Aceh di kabupaten Aceh Utara.

1.5 Manfaaat Penelitian

a. Untuk pengembangan ilmu

Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberi tambahan pemahaman tentang penggunaan biomarker AUsdalam melihat hubungan antara hipertensi essensial dengan HU pada etnis tertentu serta melihat progressifitas dari populasi hipertensi essensial tersebut.

b.Untuk pengembangan Medik

b.1. Hasil penelitian ini diharapkan dapat mengetahui jumlah kadar AUs pada populasi hipertensi essensial suku Aceh sehingga dapat mengidentifikasi faktor resiko penyakit KV yang dapat dikoreksi dengan modifikasi gaya hidup pasien dan untuk perencanaan terapi hipertensi essensial selanjutnya.

b.2. Sebagai dasar melakukan penelitian lanjut.

1.6Batasan Penelitian

Tidak mengamati secara langsung kondisi genetik, vaskuler subjek penelitian melainkan melalui pemeriksaan fisik dan biokimiawi saja.

BAB II

HIPERTENSI ESSENSIAL (Variabel Bebas)

Resistensi renovaskular ↑ Gangguan mikrovaskular

Nefrosklerosis

Perfusi ke ginjal ↓

Reabsorpsi asam urat ↑

Iskemik jaringan

Pemecahan adenosin Kompetisi laktat dengan

transporter urat di tubulus proksimal

Ekskresi asam urat ↓ ↑ Produksi asam urat

HIPERURISEMIA (Variabel Tergantung)

Variabel Kendali Umur (tahun) IMT (kg/m2)

Kelamin (laki-laki/perempuan) Obat-obat anti hipertensi Lamanya menderita hipertensi (tahun)

TDS (mmHg) TDD (mmHg)

Kadar gula darah (mg/dl) Kadar AUs (mg/dl) TG (mg/dl)

Kadar kreatinin serum(mg/dl) Kadar urem serum (mg/dl)

Kadar kreatinin klirens (ml/menit)

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Hipertensi

Hipertensi essensial atau hipertensi primer adalah hipertensi dimana penyebabnya tidak diketahui terjadi pada ± 90-95% kasus hipertensi (Beevers, 2001). Hipertensi essensial didiagnosis jika semua penyebab hipertensi yang lain telah dapat disingkirkan ( Blumenfeld and Laragh, 2008). Penyebab hipertensi yang dapat diketahui seperti yang tertera pada tabel di bawah ini (Blumenfeld and Laragh, 2008)

Penyakit Ginjal

Parenkim Ginjal

Glomerulonephritis akut dan kronis; pyelonefritis; nefrokalsinosis; neoplasma; glomerulosklerosis; nefritis interstisial, herediter atau radiasi.

Obstructive uropathy and hidronefrosis

Renin-secreting renal tumors (hemangioperisitoma, Wilmsataurenal cell, tumor pankreas, ovarium)

Defek kongenital pada transpor natrium (sindroma Liddle's)

Trauma ginjal

Renovaskuler

Lesi arterial ginjal, oklusi, stenosis, aneurysma, trombosis Renal vasculitis atau glomerulitis

Coarctatio aorta dengan iskemik ginjal

Aortitis dengan iskemik ginjal

Sindroma Cushing (kelebihan kortisol)

Aldosteronism disebabkan adenoma (Sindroma Conn )

Aldosteronism Pseudoprimer (bilateral adrenocortical hyperplasia) Kongenital atau acquired enzymatic defects with excess Na+

Karsinoma Adrenal

-retaining steroids (defisiensi 11β-hydroxylase; defisiensi 11β-hydroxysteroid dehydrogenase, defisiensi 17α-hydroxylase)

Ectopic corticotropin-secreting tumor

Feokromositoma (adrenal medullaryatau extraadrenal chromaffin tumoryang mensekresi norepinefrin atau epinefrin

Penyebab endokrin yang lain Hipotiroid (hipertensi diastolik) Hipertiroid (hipertensi sistolik) Status Hiperkalsemia, hiperparatiroid Akromegali

Toksemia Gravidarum Faktor Neurogenik

Peningkatan tekanan intra kranial Familial dysautonomia

Porfiria akut , Buffer denervation, poliomyelitis, cedera korda spinalis Psikogenik?

Iatrogenikdan penyebab-penyebab lain Terapi kontrasepsi oral atau estrogen

Terapi mineralokortikoid atau glukokortikoid, menelan licorice (seperti defisiensi acquired 11β-hydroxysteroid dehydrogenase)

Obat-obatan simpatomimetik (dekongestan) Antidepressan

Alkohol

Intoksikasi timbal

Penghambat monoamine oxidase (interaksi dengan obat-obat lain) Intake garam yang berlebihan

The Seventh Report of The Joint National Committee on Prevention,

Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII) (2004) mengklassifikasikan tekanan darah pada orang dewasa berusia 18 tahun ke atas menjadi kelompok normal, prehipertensi, hipertensi derajat 1 dan derajat 2 seperti yang tertera pada tabel di bawah ini.

Klassifikasi tekanan darah untuk dewasa (JNC VII) Klassifikasi Tekanan

Darah

TDS (mmHg) TDD (mmHg)

Normal

Prehipertensi Hipertensi derajat 1 Hipertensi derajat 2

< 120 dan 120-139 atau 140-159 atau ≥ 160 atau

< 80 80-89 90-99 ≥ 100 Sedangkan European Society of Hypertension (ESH) dan WHO tahun 2007 mengklassifikasikan hipertensi seperti tabel yang tertera dibawah ini.

Klassifikasi tekanan darah menurut European Society of Hypertension (ESH/WHO) 2007

Kategori TDS (mmHg) TDD (mmHg)

Optimal Normal Normal tinggi Hipertensi Derajat 1(ringan) Derajat 2 (sedang) Derajat 3 (berat) Isolated systolic hypertension < 120 120-129 130-139 140-159 160-179 ≥ 180 ≥ 140 < 80 80-84 85-89 90-99 100-109 ≥ 110 < 90 (Purwanto, 2009) Diagnosis hipertensi essensial ditegakkan berdasarkan data anamnesis, pemeriksaan fisik dan laboratorium maupum pemeriksaan penunjang lainnya. Pada 70-80% kasus hipertensi essensial didapatkan riwayat hipertensi dalam

keluarga, walaupun hal ini belum dapat memastikan diagnosis hipertensi essensial. Apabila riwayat hipertensi didapatkan pada kedua orangtua, maka dugaan hipertensi essensial lebih besar. Mengenai usia penderita hipertensi essensial mayoritas timbul pada usia 25-45 tahun, dan hanya 20% yang timbulnya kenaikan darah di bawah usia 20 tahun dan diatas usia 50 tahun. Bila telah diketahui adanya riwayat hipertensi sebelumnya, perlu informasi tentang pengobatan, efektifitas dan efek samping obat (Sidabutar, 1990).

Keterangan obat yang sedang di makan penderita yang mungkin menimbulkan hipertensi seperti golongan kortikosteroid, golongan monoamine oxidase inhibitor, dan golongan simpatomimetik. Konsumsi makanan yang banyak mengandung garam juga harus ditanyakan. Pada wanita keterangan mengenai hipertensi pada kehamilan, riwayat eklamsi, penggunaan pil kontrasepsi juga ditanyakan. Data riwayat keluarga tentang penyakit ginjal polikistik, kanker tiroid, feokromositoma, batu ginjal dan hiperparatiroidisme perlu ditanyakan untuk melengkapi anamnesis(Sidabutar, 1990).

Diagnosis hipertensi tidak dapat ditegakkan dalam satu kali pengukuran. Diagnosis baru dapat ditetapkan setelah dua kali atau lebih pengukuran pada kunjungan yang berbeda kecuali terdapat kenaikan yang tinggi atau gejala-gejala klinis.Dalam pemeriksaan fisik dilakukan pengukuran tekanan darah setelah pasien beristirahat 5 menit. Posisi pasien adalah duduk bersandar dengan kaki di lantai dan lengan setinggi jantung. Ukuran dan letak manset serta stetoskop harus benar. Ukuran manset standar untuk orang dewasa adalah panjang 12-13 cm dan lebar 35 cm. Penentuan sistolik dan diastolik dengan menggunakan Korotkofffase I dan V. Pengukuran dilakukan dua kali dengan jeda 1-5 menit. Pengukuran tambahan dilakukan jika hasil kedua pengukuran sangat berbeda. Konfirmasi pengukuran pada lengan kontralateral dilakukan pada kunjungan pertama dan jika didapatkan kenaikan tekanan darah (Yogiantoro, 2006).

Sampai saat ini hipertensi masih merupakan masalah yang kompleks karena merupakan penyakit multifaktorial yang timbul terutama karena interaksi antara faktor-faktor risiko tertentu antara lain diet dan asupan garam, stres, ras, obesitas, sistem saraf simpatis, keseimbangan antara modulator vasodilatasi dan

vasokonstriksi serta pengaruh sistem otokrin setempat yang berperan pada sistem renin, angiotensin dan aldosteron (Kaplan, 2002; Oparil et al, 2003).Mekanisme pengaturan tekanan darah seperti tertea pada gambar di bawah ini (Sherwood,2001).

Hipertensi essensial cenderung terjadi pada kelompok keluarga dan muncul sebagai sekumpulan penyakit atau sindrom yang berbasis genetik dengan beberapa abnormalitas biokimia yang diturunkan. Fenotif yang dihasilkan dapat dimodulasi oleh berbagai macam faktor lingkungan yang kemudian mempengaruhi derajat kenaikan tekanan darah dan waktu onset hipertensi (Oparil et al, 2003).

Peranan faktor genetik disini biasanya dijembatani suatu fenotip (intermediate phenotype) berupa sensitivitas terhadap garam (salt sensitivity).

Dengan demikian individu yang mempunyai riwayat keluarga hipertensi, asupan tinggi natrium akan menyebabkan retensi natrium dan air yang selanjutnya akan meningkatkan tekanan darah (Melander et al, 2001; Oparil et al, 2003).

2.2 Hiperurisemia

Hiperurisemia (HU) didefinisikan bila kadar AUs lebih besar dari dua standar deviasi di atas rerata hasil laboratorium pada populasi normal (Kuang, 2006). Kadar AU normal menurut Roche ± 3,4 - 7,0 mg/dl untuk laki-laki dan 2,4 - 5,7 mg/dl untuk wanita sebelum menopause.Kejadian yang pasti dari HU dan gout di masyarakat pada saat ini belum jelas. Prevalensi HU di masyarakat diperkirakan antara 2,3 sampai 17,6% (Kelly and Wortmann, 1997). Prevalensi HU pada masyarakat Indonesia belum ada data yang pasti. Penelitian lapangan yang dilakukan pada penduduk kota Denpasar Bali mendapatkan prevalensi HU sebesar 18,2% (Wisesa dan Suastika, 2009).

Asam urat serum merupakan hasil akhir dari metabolisme purin. Proses pembentukan AU sebagian besar berasal dari metabolisme nukleotida purin endogen, guanylic acid(GMP), inosinic acid(IMP), dan adenylic acid(AMP). Perubahan intermediate hypoxanthine dan guanine menjadi xanthine dikatalisis oleh enzim xanthine oxidase dengan produk akhir AU. Asam urat merupakan produk yang tidak dapat dimetabolisme lebih lanjut. Hanya 5% AU yang terikat plasma dan sisanya akan difiltrasi secara bebas oleh glomerulus. Dari semua AU yang difiltrasi,99% akan direabsorpsi oleh tubulus proksimal. Kemudian 7-10% fraksi AU akan disekresi oleh tubulus distal (Vedercchia et al, 2000; Berry et al, 2004). Mekanisme yang menjelasan tentang proses katabolisme purin dan sintesis AU tertera pada gambar di bawah ini (Berry et al, 2004).

Kadar AU manusia dan beberapa primata seperti simpanse memiliki rentang yang luas (2 mg/dl sampai 12 mg/dl) dan lebih tinggi dari mamalia lain. Hal itu disebabkan oleh mutasi gen pengode uricase, suatu enzim hepar yang berfungsi mengubah AU menjadi allantoinyang lebih larut dan dapat diekskresi lewat urine. Ketiadaan enzim tersebut menyebabkan hampir 100% AU yang difiltrasi di glomerulus akan mengalami reabsorpsi dan sekresi pada tubulus proksimal ginjal. Proses tersebut dimediasi oleh urate exchangerdan voltage sensitive urate channel(Johnson et al, 2003; Hediger et al, 2005; Hernig andJohnson, 2006).

Kadar AU pada tiap individu sangat bervariasi tergantung pada sintesis dan ekskresinya. HU terjadi bila kadar AU melebihi daya larutnya dalam plasma yaitu 6,7 mg/dl pada suhu 37°C. Kondisi ini dapat disebabkan karena ketidakseimbangan antara produksi yang berlebihan, penurunan ekskresi atau gabungan keduanya. Produksi yang berlebihan terjadi pada keadaan diet tinggi purin, alkoholisme, turn overnukleotida yang meningkat, obesitas, dan

dislipidemia. Sedangkan penurunan ekskresi AU terjadi pada penyakit ginjal, hipertensi, penggunaan diuretik, resistensi insulin, dan kadar estrogen yang rendah (Johnson et al, 2003; Berry et al, 2004; Hediger et al, 2005). Berdasarkan penyebabnya, Hiperurisemia dapat diklasifikasikan menjadi (Putra, 2006):

a. Hiperurisemia primer

Merupakan HU yang tidak disebabkan oleh penyakit lain. Biasanya berhubungandengan kelainan molekuler yang belum jelas dan adanya kelainan enzim.

b. Hiperurisemia sekunder

Merupakan HU yang disebabkan oleh penyakit atau penyebab lain. HU jenis ini dibagi menjadi beberapa kelompok, yaitu kelainan yang menyebabkan peningkatan biosintesis denovo, peningkatan degradasi ATP, dan underexcretion. c. Hiperurisemia idiopatik

Merupakan jenis HU yang tidak jelas penyebab primernya dan tidak ada kelainan genetik, fisiologi serta anatomi yang jelas.Penegakkan diagnosa HU meliputi anamnesa, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Anamnesis bertujuan untuk mengetahui ada tidaknya faktor keturunan, kelainan atau penyakit lain sebagai peyebabHU sekunder. Pemeriksaan fisik untuk mencari kelainan atau penyakit sekunder seperti tanda-tanda anemia, pembesaran organ limfoid, keadaan KV dan tekanan darah, keadaan dan tanda kelainan ginjal serta kelainan pada sendi. Pemeriksaan penunjang bertujuan untuk mengarahkan dan memastikan peyebab HU..Pemeriksaan penunjang yang rutin dilakukan adalah pemeriksaan darah rutin AU darah, kreatinin darah,pemeriksaan urin rutin, dan kadarAU urin 24 jam (Putra, 2006).

2.3 Hubungan antara Hipertensidengan Hiperurisemia

Mekanisme yang dapat menerangkan mengapa pada penderita hipertensi terjadi HU masih belum sepenuhnya dapat dideskripsikan. Tiga kesimpulan yang dapat menjelaskan hubungan antara hipertensi essensial dengan HUadalah :

1. Hipertensi dapat menyebabkan hiperurisemia.

HU dijumpai pada 25-60% penderita hipertensi essensial yang tidak diobati, 50% penderita hipertensi yang menggunakan diuretik dan > 75% penderita hipertensi maligna (Feig et al, 2008). Meningkatnya kadar AUs dihubungkan secara langsung dengan peningkatan resistensi vaskular ginjal dan berkorelasi terbalik dengan perfusi ginjal. Selain itu AUsberkorelasi dengan eksresi albumin urin yang dianggap berperan terhadap timbulnya nefrosklerosis dan abnormalitas hemodinamik ginjal yang mengawali timbulnya gangguan metabolisme asam urat pada pasien dengan familial nefropati yang disertai dengan HU (Ruilope and Puig, 2001).

Berdasarkan penelitian-penelitian sebelumnya yang telah menjelaskan hubungan antara hipertensi dengan HU, terjadinya HUtelah dihubungkan dengan penurunan sekresi AU di tubulus ginjal. UnderekskresiAU mungkin dapat dihubungkan dengan peningkatan reabsorpsi natrium yang dimediasi oleh insulin. Meningkatnya kadarAUs akibat hipertensi disebabkan karena menurunnya perfusi ginjal yang menyertai kondisi hipertensi. Penurunan perfusi ginjal akan menstimulasi reabsorpsi urat. Hipertensi juga dapat menimbulkan penyakit mikrovaskuler yang dapat menyebabkan iskemik jaringan lokal (Puig and Ruilope, 2001).

Iskemik jaringan lokal dapat menyebabkan peningkatan sintesis AUs dan pelepasan laktat yang memblokade sekresi AU di tubulus proksimal.Pada saat iskemik, ATP didegradasi menjadi adenine dan xanthine yang juga meningkatkan pembentukan xanthine oxidase (XO). Peningkatan availibilitas substrat (xanthine) dan enzim (xanthine oxidase) mengakibatkan meningkatnya pembentukan asam urat sama seperti pembentukan oksidan (02-). Temuan iskemik yang menyebabkan peningkatan kadar AUs juga telah menjelaskan mengapa HU terjadi pada preeklamsia dan gagal jantung kongestif (Leyva et al, 1997). Pemakaian diuretik pada pasien hipertensi dapat menyebabkan berkurangnya sekresi AU dan meningkatkan resiko terjadinya HU(Conen et al, 2004)

Asam urat berperan dalam produksi radikal bebas yang menyebabkan stress oksidatif yang mengakibatkan peningkatan tekanan darah. Beratnya hipertensi mengakibatkan peningkatan resistensi vaskular ginjal serta penurunan perfusi ginjal. Perkembangan nefrosklerosissebagai perubahan vaskuler dini pada hipertensi dapat meningkatkan kadar AUs dengan cara menurunkan aliran darah diantara sirkulasi korteks dan medulla (Yeon, 1986; Neil, 2005).

Hubunganantara kadar AUs dengan resiko KV telah diketahui lebih dari 50 tahun yang lalu. Beberapa studi menunjukkan peningkatan kadar AUs memegang peranan pada terjadinya morbiditas KV di populasi umum, pada pasien hipertensi, Diabetes Melitus (DM) tipe 2, dan pada pasien penyakit jantung dan vaskuler (Schumacer, 1992; Lehto et al, 1998; Alderman et al, 1999; Verdecchia et al, 2000; Ruilope and Rodicio, 2001; Johnson et al, 2003; Waring et al, 2005; Nisnaken et al, 2006; Nakagawa et al, 2006; Kuang et al, 2006; Lippi et al, 2008; Yongkuan et al, 2008;).

Resistensi insulin sering terjadi pada pasien hipertensi essensial, insulin mempunyai efek kekuatan untuk menahan natrium yang disertai dengan penurunan ekskresi AUs. Selain itu HU dapat meningkatkan aktivitas sistem saraf simpatis yang dapat mempengaruhi peningkatan kadar AUs. Ide bahwa HU dapat menjadi indikator resistensi insulin telah ditunjukkan pada penelitian longitudinal selama 8 tahun yang telah meneliti bahwa HU berkaitan dengan resistensi insulin. Karena itu HU pada pasien hipertensi dapat menjadi petanda adanya resistensi insulin yang dihubungkan langsung dengan peningkatan risiko penyakit KV (Ruilope and Puig, 2001).

Asam urat serummerangsang produksi sitokin dari leukosit dan kemokin dari otot polos pembuluh darah, merangsang perlekatan granulosit pada endothelium, adhesi platelet dan pelepasan radikal bebas peroksida dan superoksida serta memicu stress oksidatif (Johnson et al, 2003; Oparil et al, 2003; Culleton et al, 2006; Obermayr et al, 2008). Dari sini diduga terdapat peranan potensial AU atau xanthine oxidase(XO) bagi terjadinya disfungsi endotel dan

dalam memediasi respon inflamasi sistemik yang akhirnya bermuara pada eventKV(Johnson et al, 2003; Oparil et al, 2003).

Berbagai bukti eksperimental, studi epidemiologis serta klinis juga mendapatkan AUs sebagai faktor resiko KV yang relevan dan independen khususnya pada pasien hipertensi, gagal jantung atau DM (Zoccali et al, 2006; Obermayr et al, 2008).Faktor risiko mayor KV yang berhubungan dengan peningkatan kadar AUs dijelaskan pada tabel di bawah ini(Verdecchia et al, 2000; Johnson et al, 2003)

Kelompok Mekanisme yang berhubungan

Pria dan Wanita paska menopause Estrogen bersifat urikosurik Bangsa Afrika Amerika Belum diketahui

Hipertensi Reabsorpsi AUs meningkat pada keadaan

dimana resistensi vaskuler ginjal meningkat; penyakit mikrovaskuler mempredisposisi timbulnya iskemik jaringan yang menyebabkan peningkatan pembentukan AUs (dari pemecahan adenosin) dan berkurangnya ekskresi AUs (disebabkan kompetisi antara laktat dengan transporter urat di tubulus proksimal); beberapa kasus hipertensi HU disebabkan karena intake alkohol atau intoksikasi timbal

Gagal Jantung Kongestif ↑ aktivitas xanthine oxidase dan produksi AUs

↓ aliran darah ginjal

Diuretik Thiazide ↓ klirens ginjal

Diuretik kuat (Loop) Hemokonsentrasi

Hipovolemia karena reabsorbsi tubulus↑ Hipertrigliseridemia Resistensi insulin seletif: ↓ insulin yang

menjadi perantara uptake glukosa dan asam lemak bebas tetapi tertahan oleh senstivitas ginjal terhadap insulin yang memediasi reabsorpsi AU

Penyakit Ginjal ↓ laju filtrasi ginjal akan ↑kadar AUs Penyakit Vaskuler Perifer Iskemik akan ↑ pemecahan adenosin yang

kemudian dimetabolisme menjadi AUs Obesitas dan DM tipe 2 Hiperinsulinemia ↑ insulin yang memediasi

reabsorpsi AU di tubulus renalis Konsumsi alkohol ↑ pembentukan AUs dan ↓ eksresinya

Asam urat diketahui sebagai antioksidan dan mungkin sebagai antioksidan yang penting dalam plasma dengan kontribusi sampai 60% dari seluruh aktivitas pembersihan radikal bebas dalam serum manusia (Waring et al, 2000; Johnson et al, 2003). Urat yakni bentuk AU yang larut dalam darah dapat menangkap superoksida, radikal hidroksil, oksigen tunggal dan juga mempunyai kemampuan untuk kelasilogam-logam transisi (Waring et al, 2000). Asam urat dapat berinteraksi dengan peroxynitrit, ” suatu produk toksik yang terbentuk dari reaksi antara anion superoksida dengan nitric oxide (NO) yang dapat merusak sel melalui proses nitrosilasi residu protein tirosin (terbentuknya nitrotirosin)”, dan membentuk donor NO yang stabil, sehingga menyebabkan vasodilatasi dan meminimalkan kerusakan oksidatif yang diinduksi oleh peroxynitrit tadi (Waring et al, 2000).

Asam urat dapat mencegah degradasi extracellular superoxide dismutase (SOD3) yang merupakan enzim penting dalam mempertahankan fungsi endoteldan vaskuler. SOD3 merupakan enzim ekstraseluler yangmengkatalisasi reaksi anion superoksida (O2-) menjadi hidrogen peroksida (H202). Pembuangan (O2-) oleh SOD3 mencegah reaksi dan inaktivasi (O2

-Namun demikian AUs juga bersifat prooksidatif pada kondisi tertentu, khususnya bila antioksidan lain berada dalam kadar yang rendah (Johnson et al., 2003). Diketahui AU dapat merangsang oksidasi Low Density Lipoprotein (ox-LDL) in vitro yang merupakan langkah kunci dalam progresifitas atherosklerosis. Efek merusak AU pada sel endotel diperkirakan melalui aktivasi leukosit dan terdapat korelasi yang konsisten antara peningkatan konsentrasi AU dengan marker inflamasi di sirkulasi (Culleton et al, 2006). Jadi walau mempunyai ) oleh NO, sehingga hal ini membantu mempertahankan konsentrasi NO dan fungsi endotel dengan baik (Johnson et al, 2003; Waring et al, 2005).

peranan sebagai antioksidan yang signifikan, AU baik secara langsung maupun tidak langsung dapat menyebabkan kerusakan vaskuler (Waring et al, 2000; Obermayr et al, 2008). Mekanisme HU disfungsi vaskuler yang memicu timbulnya atherosklerosis dan peningkatan risiko KVtertera pada gambar berikut ini. (Waring et al, 2005).

+

+ +atau - + +

Radikal bebas

Relaksasi otot polos

Dua studi epidemiologi yang besar telah menunjukkan bahwa AU merupakan prediktor mayor terhadap perkembangan insidensi penyakit ginjal. Selanjutnya HU sering dihubungkan dengan insiden penyakit ginjal tahap akhir

Asam Urat Agregasi

trombosit

LDL Perlekataan netrofil,

degranulasi, inflamasi

ox-LDL

L-arginine

NO NO synthase L-citrulline

Endotel yang sehat

_

NO memerantarai disfungsi

endotel Disfungsi Endotel

Perkembangan plak

yang lebih besar (Obermayr et al, 2008; Domrongkitchaiporn et al, 2005; Iseki et al, 2001; Johnson et al, 2005). Efek HU yang meliputi hiperplasia sel otot pembuluh darah, disfungsi endotel dan aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron mungkin sebagai kandidat yang menghubungkan antara hipertensi terhadap kerusakan KV dan ginjal (Yeon et al, 1986).

Hiperurisemia dan hipertensi essensial memiliki hubungan kausatif. Hiperurisemia sendiri dapat menyebabkan timbulnya hipertensi. Beberapa studi eksperimental telah mendukung adanya hubungan yang kuat antara HU dengan hipertensi dini, sebelum terjadi penyakit mikrovaskuler. Mazzali dkk (2010) telah membuktikan adanya hubungan antara antara AU dengan tekanan darah pada >150 remaja yang dirujuk dari klinik hipertensi anak. Penemuan ini telah menunjukkan terjadi peningkatan kadar AUs (.>5.5 mg/dl) pada hampir 90% remaja dengan hipertensi primer dan tidak terjadi pada hipertensi sekunder dan subjek sehat (Mazzali, et al 2010). Mekanisme bagaimana AU dapat menyebabkan hipertensi disajikan pada gambar berikut (Mazzali, et al 2010).

Asam Urat

CRP

Homosistein Aldosteron Timbal

Berat Badan Lahir Rendah Prematur Massa Nefron↓ Obesitas MCP-1

Vasokonstriksi dini Infalamasi intertisial

Penyakit arteriolar

Retensi Natrium

Hipertensi

Terganggunya Pressure natriuresis

CRP=C reactive protein

MCP= Monocyte Chemoattarcttant

BAB III

METODOLOGI PENELITIAN

3.1 Desain Penelitian

Penelitian ini bersifat observasional analitik dilakukan dengan menggunakan metode potong lintang.

3.2Waktu dan Tempat Penelitian

Penelitian dilaksanakan pada bulan Desember 2010 –Januari 2011(atau sampai jumlah sampel minimum tercapai). Penelitian dilaksanakan di Poliklinik penyakit dalam Rumah Sakit Umum Daerah (RSUD) Cut Meutia dan beberapa puskesmas jejaring di kabupaten Aceh Utara propinsi NAD dengan persetujuan Komisi Etik Penelitian Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara (FK USU) Medan dan instansi terkait di kabupaten Aceh Utara. Pengambilan sampel darah dilakukan di tempat penelitian, sementara analisis biokimiawi dilakukan dibagian penunjang penelitian di laboratorium klinik Prodia Lhok Seumawe.

3.3 Populasi dan sampel

Populasi dan sampel ditentukan dengan syarat sebagai berikut:

3.3.1. Populasi target adalah seluruh pasien rawat jalan usia 18 – 70 tahun.

3.3.2. Populasi terjangkau adalah seluruh pasien rawat jalan usia 18-70 tahun yangberkunjung di poliklinik penyakit dalam RSUD dan beberapa puskesmas jejaring di kabupaten Aceh Utara provinsi NAD periode Desember 2010 - Januari 2011.

3.3.3. Sampel penelitian ini adalah seluruh pasien rawat jalan dengan hipertensi essensial dan normotensi suku Aceh asli usia 18-70 tahun yang berkunjung di poliklinik penyakit dalam RSUD dan beberapa puskesmas jejaring di kabupaten Aceh Utara provinsi NAD periode Desember 2010 -

Januari2011 yang memenuhi kriteria inklusi dan tidak memenuhi kriteria eksklusi.

3.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi

3.4.1.Kriteria inklusi adalah sebagai berikut:

a) Subjek hipertensi essensial dan normotensi rawat jalan suku Aceh asli usia 18 – 70 tahun yang bersedia mengikuti prosedur penelitian dari awal hingga akhir.

3.4.2.Kriteria eksklusi adalah sebagai berikut:

a) Telah didiagnosis menderita hipertensisekunder b) Telah didiagnosis menderita penyakit keganasan c) Kadar kreatinin darah > 1.4 mg/dl

d) Obesitas berat (>150% berat badan ideal)

e) Menderita gagal ginjal dengan kadar kreatinin klirens < 60 ml/menit f) Gagal jantung kronik Functional Class III-IV

g) Riwayat / menderita penyakit jantung iskemik h) DM

i) Proteinuria klinis

j) Mendapat terapi Siklosporin, Sitostatika, Pirazinamid, Ethambutol, Aspirin dosis rendah (<2mg/hari), Diuretik (Thiazid dan Loop Diuretik) k) Preeklamsia

l) Hipertrigliseridemia (≥ 150 mg/dl) m) Penyakit vaskuler perifer

n) Gout Arthritis

o) Tidak bersedia mengikuti penelitian

3.5 Besar sampel

n1 = n2 = Zα + Zβ 2

(P1-P2) Dimana :

2

n2 = Jumlah sampel hipertensi essensial

Zα = Nilai baku normal dari table z yang besarnya tergantung pada nilai α yang ditentukan, untuk nilai α = 0,05 → Zα = 1,96

Zβ = Nilai baku normal dari table z yang besarnya tergantung pada nilai β yang ditentukan, untuk nilai β= 0,15 → Zβ = 1,036

P1 = Persentase hiperurisemia pada normotensi = 18%= 0,18

Q1 = 1 – P1 = 1-0,18 = 0,82.

P2 = Persentase hiperurisemia pada hipertensi = 25% = 0,25

Q2 = 1 – P2 = 1-0,25 = 0,75

P = P1 + P2 = 0,25 + 0,18 = 0,215 2 2

Q = 1-P = 1-0,215 = 0,785.

n1 = n2 = 1,96 + 1,036 2

(0,075)

= 64,7 ≈ 65 sampel 2

3.6. Teknik Sampling

Pengambilan sampel dilakukan secaranon-probability sampling dengan menggunakan teknik consecutive sampling. Caranya adalah setiap anggota populasi sumber yang memenuhi kriteria inklusi dan tidak memenuhi kriteria eksklusi akan dipilih sebagai sampel sampai jumlah sampel yang diperlukan terpenuhi (Sastroasmoro, 2007).

3.7. Variabel penelitian

3.7.1 Variabel bebas : Hipertensi essensial 3.7.2 Variabel terikat : Hiperurisemia 3.7.3 Variabel luar

a. Variabel Terkendali :

 Umur (tahun)

 Lamanya menderita hipertensi (tahun)

 Tekanan darah sistolik (mmHg)

 Tekanan darah diastolik (mmHg)

 Kadar gula darah (mg/dl)

 Kadar asam urat serum (mg/dl)

 Trigliserida (mg/dl)

 Kadar kreatinin serum(mg/dl)

 Kadar kreatinin klirens (ml/menit)

 Indeks massa tubuh (kg/m2

 Terapi anti hipertensi (Diuretik, Beta Blocker, Calcium Channel Blocker, ACEI/ARB, kombinasi)

)

b. Variabel tidak terkendali :

 Kondisi psikologis pasien

 Asupan nutrisi

 Aktivitas sehari-hari.

3.8. Definisi Operasional

3.8.1Proporsi adalah jumlah kejadian per banyaknya peristiwa yang diamati. 3.8.2Hiperurisemia adalah kadar AUlebih besar dari dua standard deviasi di atas

rerata hasil laboratorium pada populasi normal (Kuang 2006). Kadar AUsnormalmenurut Roche ± 3,4- 7,0 mg/dluntuk laki-laki dan 2,4 - 5,7 mg/dl untuk wanita sebelum menopause). Pada penelitian inidikatakan hiperurisemia bila kadar AUs ≥ 7.5 mg/dl pada pria dan ≥ 6.6 mg/dl pada wanita.

Skala : Nominal

Kategori : Hiperurisemia dan non hiperurisemia Cara pengukuran : uji laboratorium

3.8.3Hipertensi adalah bila TDS ≥140 dan atau TDD ≥90 sebagai rata-rata tiga pengukuran, setidaknya dalam tiga kunjungan selama seminggu atau saat sedang menerima obat antihipertensi (Mladinescu et al., 2008).

3.8.4 Hipertensi Essensial adalah hipertensi di mana penyebabnya tidak diketahui.Diagnosishipertensi essensial ditegakkan bila semua penyebab hipertensiyang lain dapatdisingkirkan.

Skala : Nominal

Kategori : Hipertensi dan Normotensi

3.8.5Suku Aceh adalah subjek dengan tiga generasi suku aceh asli.

3.8.6Umur : berdasarkan yang tertera dalam rekam medis dengan satuan tahun 3.8.7Jenis Kelamin : berdasarkan yang tertera dalam rekam medis dengan hasil pria atau wanita.

3.8.8IMT : indeks massa tubuh berdasarkan hasil perhitungan berat badan dalam satuan kilogram dibagi tinggi badan dalam satuan meter kuadrat.

IMT normal : 18-22 kg/m Skala : Nominal

2

Kategori : normoweight dan overweight

3.9Cara Penelitian

3.9.1Penulis membuat surat izin penelitian dan mengirimnya ke rumah sakit. 3.9.2Setelah mendapat izin, peneliti kemudian melakukan anamnesis,

pemeriksaan tekanan darah, pemeriksaan fisik, elektrokardiografi dan memeriksa rekam medis pasien untuk mengetahui usia pasien dan peneliti langsung menuliskannya pada kertas kerja profil peserta penelitian. Untuk memastikan bahwa subjek penelitian memang benar suku Aceh asli mereka juga harus mengisi silsilah keturunan seperti yang tertera pada lampiran 4 halaman 74.

3.9.3Bila pasien memenuhi kriteria inklusi dan tidak memenuhi kriteria eksklusi pasien dapat dimasukkan dalam sampel.

3.9.4Selanjutnya peneliti menjelaskan secara garis besar tujuan penelitian ini sekaligus melakukan inform concent (Principle of Autonomy and Respect). 3.9.5Peneliti juga menjelaskan bahwa pada penelitian ini tidak dilakukan intervensi yang menyakiti sampel (Principle of Non Maleficence).

Post Hoc Tests

Oneway (pria)

Perbandingan rerata kadar AUs pria berdasarkan derajat TDD

ANOV A

AU

4,193

2

2,097

4,670

,016

14,814

33

,449

19,008

35

Between Groups

W ithin Groups

Total

Sum of

Squares

df

Mean S quare

F

Sig.

Multiple Comparisons

Dependent Variable: AU

LSD

-,4800

,3225

,147

-1,139

,179

-,4583

,3338

,180

-1,140

,223

,4800

,3225

,147

-,179

1,139

,0217

,2586

,934

-,506

,550

,4583

,3338

,180

-,223

1,140

-,0217

,2586

,934

-,550

,506

(J) TDS

140-159

>= 160

120-139

>= 160

120-139

140-159

(I) TDS

120-139

140-159

>= 160

Mean

Difference

(I-J)

Std. Error

Sig.

Lower Bound

Upper Bound

95% Confidence Interval

Descriptives

AU

8

7,050

,5318

,1880

6,605

7,495

6,2

7,9

11

7,500

,4050

,1221

7,228

7,772

7,0

8,4

17

8,153

,7107

,1724

7,788

8,518

7,4

10,2

36

7,708

,7369

,1228

7,459

7,958

6,2

10,2

80-89

90-99

>= 100

Total

N

Mean

Std. Deviation

Std. Error

Lower Bound

Upper Bound

95% Confidence Interval for

Mean

Minimum

Maximum

Test of Homogeneity of Variances

AU

1,249

2

33

,300

Levene

Post Hoc Tests

Oneway (wanita)

Perbandingan rerata kadar AUs wanita berdasarkan derajat TDD

ANOV A

AU

7,305

2

3,653

10,300

,000

11,702

33

,355

19,008

35

Between Groups

W ithin Groups

Total

Sum of

Squares

df

Mean S quare

F

Sig.

Multiple Comparisons

Dependent Variable: AU

LSD

-,4500

,2767

,113

-1,013

,113

-1,1029*

,2553

,000

-1,622

-,583

,4500

,2767

,113

-,113

1,013

-,6529*

,2304

,008

-1,122

-,184

1,1029*

,2553

,000

,583

1,622

,6529*

,2304

,008

,184

1,122

(J) TDD

90-99

>= 100

80-89

>= 100

80-89

90-99

(I) TDD

80-89

90-99

>= 100

Mean

Difference

(I-J)

Std. Error

Sig.

Lower Bound

Upper Bound

95% Confidence Interval

The mean difference is s ignificant at the .05 level.

*.

Descriptives

AU

12

6,542

,6171

,1781

6,150

6,934

5,5

7,3

17

6,871

,5599

,1358

6,583

7,158

6,0

7,9

4

7,700

,6377

,3189

6,685

8,715

6,8

8,3

33

6,852

,6723

,1170

6,613

7,090

5,5

8,3

80-89

90-99

>= 100

Total

N

Mean

Std. Deviation

Std. Error

Lower Bound

Upper Bound

95% Confidence Interval for

Mean

Minimum

Maximum

Test of Homogeneity of Variances

AU

,233

2

30

,794

Levene

Post Hoc Tests

Proporsi hiperurisemia berdasarkan derajat TDS

ANOV A

AU

4,038

2

2,019

5,810

,007

10,424

30

,347

14,462

32

Between Groups

W ithin Groups

Total

Sum of

Squares

df

Mean S quare

F

Sig.

Multiple Comparisons

Dependent Variable: AU

LSD

-,3289

,2223

,149

-,783

,125

-1,1583*

,3403

,002

-1,853

-,463

,3289

,2223

,149

-,125

,783

-,8294*

,3276

,017

-1,498

-,160

1,1583*

,3403

,002

,463

1,853

,8294*

,3276

,017

,160

1,498

(J) TDD

90-99

>= 100

80-89

>= 100

80-89

90-99

(I) TDD

80-89

90-99

>= 100

Mean

Difference

(I-J)

Std. Error

Sig.

Lower Bound

Upper Bound

95% Confidence Interval

The mean difference is s ignificant at the .05 level.

*.

Crosstab

6

12

10

28

3,2

11,0

13,8

28,0

21,4%

42,9%

35,7%

100,0%

75,0%

44,4%

29,4%

40,6%

8,7%

17,4%

14,5%

40,6%

2

15

24

41

4,8

16,0

20,2

41,0

4,9%

36,6%

58,5%

100,0%

25,0%

55,6%

70,6%

59,4%

2,9%

21,7%

34,8%

59,4%

8

27

34

69

8,0

27,0

34,0

69,0

11,6%

39,1%

49,3%

100,0%

100,0%

100,0%

100,0%

100,0%

11,6%

39,1%

49,3%

100,0%

Count

Expected Count

% within AU

% within TDS

% of Total

Count

Expected Count

% within AU

% within TDS

% of Total

Count

Expected Count

% within AU

% within TDS

% of Total

Normo Uricemia

Hyperuricemia

AU

Total

120-139

140-159

>= 160

TDS

\

Proporsi hiperurisemia berdasarkan derajat TDD

Chi-Square Te sts

5,857

a

2

,053

5,903

2

,052

5,446

1

,020

69

Pearson Chi-S quare

Lik elihood Ratio

Linear-by-Linear

As soc iation

N of V alid Cases

Value

df

As ymp. Sig.

(2-sided)

2 c ells (33,3%) have ex pec ted c ount les s than 5. The

minimum expected count is 3,25.

a.

Risk Estimate

a

Odds Ratio for AU

(Normo Uricemia

/ Hyperuricemia)

Value

Risk Estimate statistics cannot be computed. They

are only computed for a 2*2 table without empty cells.

a.

Crosstab

14

11

3

28

8,1

11,4

8,5

28,0

50,0%

39,3%

10,7%

100,0%

70,0%

39,3%

14,3%

40,6%

20,3%

15,9%

4,3%

40,6%

6

17

18

41

11,9

16,6

12,5

41,0

14,6%

41,5%

43,9%

100,0%

30,0%

60,7%

85,7%

59,4%

8,7%

24,6%

26,1%

59,4%

20

28

21

69

20,0

28,0

21,0

69,0

29,0%

40,6%

30,4%

100,0%

100,0%

100,0%

100,0%

100,0%

29,0%

40,6%

30,4%

100,0%

Count

Expected Count

% within AU

% within TDD

% of Total

Count

Expected Count

% within AU

% within TDD

% of Total

Count

Expected Count

% within AU

% within TDD

% of Total

Normo Uricemia

Hyperuricemia

AU

Total

80-89

90-99

>= 100

TDD

Total

Chi-Square Te sts

13,220

a

₂

_,001

14,010

2

,001

12,973

1

,000

69

Pearson Chi-S quare

Lik elihood Ratio

Linear-by-Linear

As soc iation

N of V alid Cases

Value

df

As ymp. Sig.

(2-sided)

0 c ells (,0% ) have expected count less than 5. The

minimum expected count is 8,12.

Korelasi

Korelasi Parametrik

Correl ations

1 ,260* ,223 -,451** ,268* ,203 ,370** ,126 ,131 ,111 -,259* ,031 ,066 ,000 ,026 ,094 ,002 ,301 ,284 ,363 ,031

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

,260* 1 ,747** -,564** ,587** ,177 ,295* ,367** ,544** ,402** -,331** ,031 ,000 ,000 ,000 ,146 ,014 ,002 ,000 ,001 ,005

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

,223 ,747** 1 -,497** ,612** ,115 ,411** ,405** ,570** ,388** -,421** ,066 ,000 ,000 ,000 ,348 ,000 ,001 ,000 ,001 ,000

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

-,451** -,564** -,497** 1 -,490** -,207 -,558** -,352** -,319** -,354** ,225 ,000 ,000 ,000 ,000 ,089 ,000 ,003 ,007 ,003 ,063

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

,268* ,587** ,612** -,490** 1 ,080 ,637** ,484** ,749** ,485** -,407** ,026 ,000 ,000 ,000 ,513 ,000 ,000 ,000 ,000 ,001

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

,203 ,177 ,115 -,207 ,080 1 ,009 ,179 ,203 ,047 -,158 ,094 ,146 ,348 ,089 ,513 ,939 ,141 ,095 ,701 ,194

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

,370** ,295* ,411** -,558** ,637** ,009 1 ,293* ,510** ,297* -,323** ,002 ,014 ,000 ,000 ,000 ,939 ,014 ,000 ,013 ,007

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

,126 ,367** ,405** -,352** ,484** ,179 ,293* 1 ,505** ,849** -,296* ,301 ,002 ,001 ,003 ,000 ,141 ,014 ,000 ,000 ,013

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

,131 ,544** ,570** -,319** ,749** ,203 ,510** ,505** 1 ,517** -,628** ,284 ,000 ,000 ,007 ,000 ,095 ,000 ,000 ,000 ,000

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

,111 ,402** ,388** -,354** ,485** ,047 ,297* ,849** ,517** 1 -,319** ,363 ,001 ,001 ,003 ,000 ,701 ,013 ,000 ,000 ,007

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

-,259* -,331** -,421** ,225 -,407** -,158 -,323** -,296* -,628** -,319** 1 ,031 ,005 ,000 ,063 ,001 ,194 ,007 ,013 ,000 ,007

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N

Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N

Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N

Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N

Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N

Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N

Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N

Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N

Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N

Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N

Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N Lama HT

TDS

TDD

HDL

AU

TG

LDL

Ureum

Creatinin

BUN

Cr Cl

Lama HT TDS TDD HDL AU TG LDL Ureum Creatinin BUN Cr Cl

Correlation is s ignificant at the 0.05 level (2-t ailed). *.

Correlation is s ignificant at the 0.01 level (2-t ailed). **.

Korelasi Non Parametrik

Correl ations

1,000 ,270* ,251* -,449** ,201 ,164 ,348** ,093 ,138 ,100 -,225

. ,025 ,038 ,000 ,098 ,178 ,003 ,449 ,260 ,412 ,064

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

,270* 1,000 ,757** -,546** ,542** ,106 ,286* ,319** ,537** ,369** -,255*

,025 . ,000 ,000 ,000 ,384 ,017 ,008 ,000 ,002 ,034

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

,251* ,757** 1,000 -,533** ,650** ,059 ,444** ,405** ,606** ,398** -,445**

,038 ,000 . ,000 ,000 ,633 ,000 ,001 ,000 ,001 ,000

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

-,449** -,546** -,533** 1,000 -,478** -,121 -,562** -,309** -,321** -,304* ,115

,000 ,000 ,000 . ,000 ,320 ,000 ,010 ,007 ,011 ,349

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

,201 ,542** ,650** -,478** 1,000 ,073 ,618** ,482** ,738** ,482** -,399**

,098 ,000 ,000 ,000 . ,553 ,000 ,000 ,000 ,000 ,001

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

,164 ,106 ,059 -,121 ,073 1,000 ,050 ,164 ,199 ,000 -,176

,178 ,384 ,633 ,320 ,553 . ,686 ,178 ,101 ,997 ,149

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

,348** ,286* ,444** -,562** ,618** ,050 1,000 ,305* ,525** ,282* -,327**

,003 ,017 ,000 ,000 ,000 ,686 . ,011 ,000 ,019 ,006

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

,093 ,319** ,405** -,309** ,482** ,164 ,305* 1,000 ,510** ,854** -,292*

,449 ,008 ,001 ,010 ,000 ,178 ,011 . ,000 ,000 ,015

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

,138 ,537** ,606** -,321** ,738** ,199 ,525** ,510** 1,000 ,533** -,648**

,260 ,000 ,000 ,007 ,000 ,101 ,000 ,000 . ,000 ,000

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

,100 ,369** ,398** -,304* ,482** ,000 ,282* ,854** ,533** 1,000 -,299*

,412 ,002 ,001 ,011 ,000 ,997 ,019 ,000 ,000 . ,013

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

-,225 -,255* -,445** ,115 -,399** -,176 -,327** -,292* -,648** -,299* 1,000

,064 ,034 ,000 ,349 ,001 ,149 ,006 ,015 ,000 ,013 .

69 69 69 69 69 69 69 69 69 69 69

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed) N

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed) N

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed) N

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed) N

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed) N

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed) N

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed) N

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed) N

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed) N

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed) N

Correlation Coefficient Sig. (2-tailed) N Lama HT

TDS

TDD

HDL

AU

TG

LDL

Ureum

Creatinin

BUN

Cr Cl Spearman's rho

Lama HT TDS TDD HDL AU TG LDL Ureum Creatinin BUN Cr Cl

Correlation is s ignificant at the 0.05 level (2-tailed). *.

Correlation is s ignificant at the 0.01 level (2-tailed). **.