4
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Antihipertensi Golongan Angiotensin Reseptor Bloker
Hipertensi adalah penyakit umum yang didefinisikan sebagai tekanan darah arteri yang tinggi secara terus-menerus. Peningkatan tekanan
darah diidentifikasi sebagai salah satu faktor resiko untuk penyakit kardiovaskular. Meningkatkan kesadaran, diagnosis hipertensi dan kontrol
peningkatan tekanan darah dengan pengobatan yang tepat dianggap inisiatif yang menjadi titik kritis dalam mengurasngi morbiditas dan mortalitas
kardiovaskular Dipiro et al, 2006. Dikenal 5 kelompok obat lini pertama first line drug yang lazim
digunakan untuk pengobatan awal hipertensi, yaitu Diuretik, ß-bloker, ACE Angiotensin Converting Enzyme
ACE inhibitor, Angiotensin Reseptor Bloker ARB, dan Antagonis Kalsium Gan, 2007.
Reseptor Angiotensin II terdiri dari dua kelompok besar yaitu AT1 dan AT2. Reseptor AT1 terdapat terutama di otot polos pembuluh darah dan
di otot jantung. Selain itu terdapat juga di ginjal, otak dan kelenjar adrenal. Reseptor AT1 memperantai semua efek fisiologis Angiotensin II terutama
berperan dalam homeostatis kardiovaskular Gan, 2007.
2.2 Kalium Losartan
2.2.1 Monografi
Kalium Losartan memiliki rumus struktur sebagai berikut:
Gambar 2.1 Struktur Kalium Losartan
5
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
Nama dagang : Angioten, Cozaar
Rumus molekul : C
22
H
22
ClKN
6
O BM
: 461,00 gmol Sinonim
: 2 – butyl – 4 – chloro – 1 - [p - o – 1H – tetrazol – 5-
n ylphenyl
benzyl] imidazole
j – 5 -methanol,
n monopotassium salt---[124750-99-8]
Fungsi : Antihipertensi
Organoleptis : serbuk kristal, putih sampai putih tulang, dapat mengalir
jn bebas.
Kelarutan : mudah larut dalam air, larut dalam alkohol, dan sedikit
j h
larut dalam pelarut organik umum, seperti asetonitril dan j
metil etil keton. pH
: 5-6 Titik Didih
: 184 °C Bentuk sediaan : Tablet salut film
Ketersediaan : Melalui administrasi oral, ketersediaan hayati Kalium
n Losartan pada sistemik sebesar 33, dengan 14
n dikonversi menjadi metabolit aktif. Konsentrasi puncak
n rata-rata Kalium Losartan sekitar satu jam, sedangkan
n metabolitnya 3-4 jam. Meskipun konsentrasi plasma
n maksimum Kalium Losartan dan metabolit aktifnya
b sama,
n AUC Area Under Curve metabolit empat kali
b lebih
n besar dari Kalium Losartan Merck Canada
b Inc,2011.
Tabel 2.1
Farmakokinetik Kalium Losartan
Parameter Senyawa Induk
Metabolit
AUC0-24jam ng.hrmL 442 ± 173
1685 ± 452 Cmax ngmL
224 ± 82 212 ± 73
T12 h 2.1 ± 0.70
7.4 ± 2.4 Tmax h
0.9 3.5
CL mLmin 56 ± 23
20 ± 3 Sumber: Merck Canada Inc 2011
6
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
2.2.2 Pengertian Umum
Kalium Losartan merupakan prototipe obat golongan ARB yang bekerja selektif pada reseptor AT1. Pemberian obat ini akan menghambat
semua efek Angiotensin II, seperti vasokontriksi, sekresi aldosteron, rangsangan saraf simpatis, efek sentral Angiotensin II, efek renal serta efek
jangka panjang berupa hipertrofi otot pembuluh darah dan miokard Gan, 2007.
Pengembangan Kalium Losartan diawali suatu terobosan pada awal tahun 1980-an dengan dikeluarkannya paten untuk serangkaian turunan
asam 5-imidazol asetat yang menurunkan respons presor terhadap angiotensin II pada tikus. Dalam salah satu contoh petunjuk rancangan
obat, pembuatan
model molekular
senyawa-senyawa induk
ini memunculkan hipotesis yang menyatakan bahwa struktur senyawa-senyawa
tersebut harus diperluas agar menyerupai farmakor angiotensin II. Lalu melalui suatu rangkaian modifikasi yang jelas, dikembangkan suatu
antagonis reseptor AT1 non peptida yang selektif, kuat, dan aktif secara oral yaitu Kalium Losartan. Gugus yang berperan penting dalam aktifitas
farmakologis Kalium Losartan adalah adalah imidazol, n-butil, dan tetrazol yang berperan sebagai residu asam Goodman, 2012
2.2.3 Prodrug
Prodrug adalah obat yang bersifat inaktif sampai dimetabolisme dalam tubuh menjadi obat aktif. Hati merupakan organ utama untuk
metabolisme obat dan terlibat dalam dua tipe reaksi umum, yaitu reaksi fase I, yakni biotransformasi suatu obat menjadi metabolit lebih polar melalui
pemasukan atau pembukaan suatu gugus fungsional; dan metabolisme II, yakni membuat obat atau hasil metabolit fase I lebih hidrofilik agar dapat
dieksresi dengan cepat melalui proses konjugasi dengan senyawa endogen dalam hati Neal, 2006.
7
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
Kalium Losartan dioksidasi oleh enzim CYP menjadi antagonis angiotensin II yang lebih poten, EXP3174, yang bertanggung jawab
terhadap sebagian besar aktifitas farmakologi Kalium Losartan. Namun, Kalium Losartan bukanlah prodrug dalam artian mutlak karena Kalium
Losartan merupakan antagonis angiotensin yang memiliki aktifitas farmakologis itu sendiri Stella et al, 2007
Gambar 2.2 EXP3174
2.2.4 Stabilitas Kalium Losartan
Kalium Losartan merupakan garam kalium yang dapat terhidrolisis oleh adanya air. Gugus tetrazol yang dimilikinya dapat terdisosiasi menjadi
anion dalam air, akibat penarikan proton dari molekul air oleh anion, meninggalkan sisa ion OH
-
yang menyebabkan larutan menjadi lebih basa, sehingga mengganggu kestabilan obat. Hanya ada satu isomer dari tetrazol
dan memiliki dua tautomer. Tetrazol bersifat asam seperti asam karboksilat sehingga merupakan struktur pengganti yang ideal isoster untuk gugus -
CO2H pada obat. Tetrazol secara umum stabil, dengan titik leleh 158 °C dan terdekomposisi pada suhu 180°C Joule Mills, 2010.
Gambar 2.3 Tautomer tetrazol
8
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
Pada penelitian Elshanawane, Abdelaziz, dan Hafez 2012 diketahui bahwa Losartan terdegradasi oleh asam 1M HCl memberikan hasil
degradasi yaitu Impurity E dan F yang degradasinya akan meningkat seiring peningkatan suhu. Reaksi yang terjadi adalah reaksi dimerisasi dua atom
molekul dari atom nitrogen dari tetrazol dan atom karbon dari 5-metanol pada cincin imidazol yang menghasilkan dimer dan air.
Gambar 2.4
Impurity E dan F
Selain itu, Kalium Losartan diketahui mengalami degradasi Gambar 2.5 yang disebabkan pecahnya cincin imidazol saat sediaan tablet Kalium
Losartan dikembangkan menjadi sediaan suspensi Seburg, 2006. Turunan imidazol memiliki berbagai aktivitas farmakologi,
diantaranya : aktivitas analgesik dan aktivitas anti-inflamasi, aktivitas kardiovaskular, aktivitas anti-neoplastik, aktivitas antijamur, aktivitas
penghambatan enzim, aktivitas antianthelmintik, agen anti-filaria, aktivitas anti virus dan aktivitas anti ulkus Bhatnagar, 2011.
9
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
Gambar 2.5 Hasil Degradasi Reaksi Fotosensitif Losartan
2.3 Sediaan Suspensi
Suspensi farmasi adalah dispersi kasar, dimana partikel padat yang tak larut umumnya lebih besar dari 1µm, dan terdispersi dalam medium cair,
biasanya aqueous Aulton, 2001.
10
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
Suspensi aqueous merupakan sistem formula yang berguna untuk obat yang tidak larut atau kelarutannya buruk. Suspensi aqueous dapat pula
digunakan untuk menggunaan parenteral dan optalmik, dan memberikan bentuk aplikasi yang sesuai untuk meterial dermatologi di kulit, maupun
bagi pasien yang tidak dapat menelan Aulton, 2001. Suspensi yang diterima adalah partikel tidak mengendap terlalu
cepat, partikel yang mengendap tidak membentuk masa keras dan bisa meyebar menjadi campuran homogen saat dilakukan pengguncangan
Aulton, 2001. Sedangkan jenis suspensi menurut Farmakope IV 1995 terbagi atas
2 yaitu: 1. Suspensi siap digunakan, yakni suspsensi yang telah disuspensikan
dari awal pembuatan sediaan. 2. Suspensi Kering, suspensi jenis ini baru disuspensikan dengan air
pada saat akan digunakan. Umumnya, suatu sediaan suspensi kering dibuat karena stabilitas zat aktif di dalam pelarut air terbatas, baik
stabilitas kimia atau stabilitas fisik.
2.4 Tablet Salut
Kategori