Varian KSS sangat jarang terjadi di saluran sinonasal. Secara histopatologi varian-varian ini identik dengan KSS dari tempat lain di kepala dan leher yang
frekuensinya juga lebih sering dibandingkan dengan KSS sinonasal.
3,28,41
2.8 Penatalaksanaan
Penatalaksanaan tumor sinonasal adalah eksisi bedah lengkap, umumnya melalui rhinotomy lateralis, tergantung pada derajat keganasan dan histologi
tumor, pembedahan merupakan eksisi lokal sampai prosedur yang lebih radikal maxillectomy, ethmoidectomy, dan additional exenterations.
13,29,36
Radioterapi digunakan pada tumor yang luas besar atau pada tumor derajat tinggi, sebagai metode tunggal untuk membantu pembedahan atau sebagai
terapi paliatif. Radiasi post operasi dapat mengontrol secara lokal tetapi tidak menyebabkan kelangsungan hidup spesifik atau absolut. Sel-sel tumor yang
sedikit dapat dibunuh dengan radiasi.
13,29,35,43
Kemoterapi biasanya
sebagai terapi
paliatif, penggunaan
efek cytoreductive untuk mengurangi rasa nyeri dan penyumbatan, atau untuk
mengecilkan lesi eksternal massif. Kemoterapi digunakan pada pasien yang menunjukkan resiko pembedahan yang buruk dan yang menolak untuk dilakukan
operasi. Pada kondisi ini biasanya dipertimbangkan untuk mendapatkan kombinasi radiasi dan kemoterapi.
13,29,36
2.9 Prognosis
Prognosis tumor sinonasal jinak umumnya baik. Tentunya jika penanganan eksisi tumor dilakukan segera dan belum menyebabkan penekanan
Universitas Sumatera Utara
pada organ sekitar. Sedangkan prognosis tumor sinonasal yang mengalami keganasan umumnya buruk. Dimana banyak sekali faktor yang mempengaruhi
prognosis tumor sinonasal, cara yang tepat dan akurat. Faktor-faktor tersebut seperti perbedaan diagnosis histopatologi, asal tumor primer, perluasan tumor,
pengobatan yang diberikan sebelumnya, status batas sayatan, terapi adjuvan yang diberikan, status imunologis, lamanya follow up dan banyak lagi faktor lain yang
dapat berpengaruh terhadap agresifitas penyakit dan hasil pengobatan yang tentunya berpengaruh juga terhadap prognosis penyakit ini. Walaupun demikian,
pengobatan yang agresif secara multimodalitas akan memberikan hasil yang terbaik dalam mengontrol keganasan primer dan akan meningkatkan angka
ketahanan hidup 5 tahun sebesar 75 untuk seluruh stadium tumor.
3,13
2.10 Gen p63
Gen p53, p63 dan p73 merupakan satu keluarga protein gen penekan tumor. Secara filogenetik dan analisis fungsional diketahui bahwa p63 adalah
anggota pertama dari keluarga protein ini, diikuti oleh p73 dan kemudian p53. Gen p53, p63 dan p73 ini mengkode protein dengan struktur domain yang mirip
dan mempunyai urutan asam amino yang homolog secara signifikan dalam proses transaktivasi, ikatan pada DNA dan proses oligomerisasi.
44,45,46,47
Proses transkripsi p53, p63 dan p73 diatur oleh mekanisme yang sama, dimana pengaturannya dilakukan oleh dua promoter, yaitu P1 dan P2. Produk
transkrip dan protein dari gen-gen tersebut secara umum dikategorikan atas dua grup atau isoform utama yaitu TA d
an ΔN. Isoform TA mengandung N-terminal transactivation domain, isoform
ΔN tidak mengandung domain tersebut. Isoform
Universitas Sumatera Utara
TA diatur oleh promoter P1, sedangkan isoform ΔN diatur oleh promoter Pβ.
Variasi dari berbagai protein yang dihasilkan oleh gen p53, p63 dan p73 merupakan hasil alternative splicing mRNA. Hasil varian dari splicing akan
membentuk protein varian dari masing-masing protein penekan tumor tersebut, seperti
varian α, , dari p5γ, p6γ dan p7γ.
44,45,46,47
Gambar 2.7 Struktur gen p53, p63, p73. A. Perbandingan struktur protein p53, p63 dan p73.
Semua protein terdiri dari transactivation domain TAD, DNA binding domain DBD, oligomerization OD domain. p63 dan p73 memiliki domain tambahan yaitu sterile alpha motif
SAM domain. Persentase homolog antara p53, p63, dan p73 juga ditunjukkan. B. Gen p53, p63 dan p73 memiliki dua promoter P1 dan P2. Promoter P1 memproduksi transactivation-competent
full-length proteins TA, sedangkan promoter P2 memproduksi TAD-
deficient proteins ΔN dengan fungsi dominan negatif. Transkripsi gen p53 diinisiasi dari dua lokasi yang berbeda P1
dan P1’.
47
Universitas Sumatera Utara
Gen p63 berada pada kromosom 3q27-29. Isoform TAp63 berperan dalam proses apoptosis dan penuaan, sedangkan isoform ΔNp6γ berperan dalam proses
ketahanan hidup sel dan proliferasi. Mutasi gen p63 jarang dijumpai pada kanker manusia. Beberapa studi melaporkan bahwa ΔNp6γ memiliki perangkat
onkogenik dimana ΔNp6γα menghambat penuaan sel yang disebabkan oleh onkogen dan bekerjasama dengan Ras untuk mempromosikan proliferasi sel
dalam proses perkembangan tumor. Isoform ΔNp6γ dominan diekspresikan dalam kebanyakan sel-sel epitel. Overekspresi p63 ditemukan pada karsinoma
nasofaring, keganasan kepala dan leher, kanker traktus urinarius, paru dan ovarium, dan tampilannya berhubungan dengan prognosis yang buruk. Tampilan
ΔNp6γ juga berhubungan dengan meningkatnya kemoresistensi pada sebagian karsinoma payudara dan keganasan kepala dan leher.
8,23,24,25,26
Isoform TAp63 menginduksi proses penuaan sel dan mencegah proliferasi sel. Defisiensi TAp63 meningkatkan proliferasi dan merangsang onkogenesis
yang dimediasi oleh Ras. Semakin jelas bahwa TAp6γ dan ΔNp6γ memiliki fungsi yang berbeda sekaligus tumpang tindih dalam peranannya terhadap
perkembangan kanker. Ekspresi ΔNp6γ dapat menghambat fungsi TAp63 juga p53 sehingga proliferasi sel lebih dominan.
8,23,24,25,26
Pola ekspresi TAp6γ dan ΔNp6γ ditunjukkan pada beberapa jaringan fisiologis secara terbatas. Isoform ΔNp6γ terutama ΔNp6γα diekspresikan pada
sel-sel basal epitel seperti lapisan basal kulit, sel-sel myoepitel payudara, sel-sel basal prostat dan sel-sel epitel timus. Isoform TAp63 diekspresikan secara
bermakna pada germline wanita.
8,23,24,25,26
Universitas Sumatera Utara
Peranan p63 dalam kanker, tidak hanya disebabkan oleh aksi spesifik dari masing-masing isoform, tetapi dengan berinteraksi terhadap seluruh anggota
keluarga p53, termasuk p53 mutan. Tidak seperti p53, p63 sendiri jarang mengalami mutasi pada kanker manusia. ΔNp6γα sering mengalami overekspresi
pada karsinoma sel skuamosa derajat rendah. Umumnya berhubungan dengan amplifikasi kromosom. Pada satu studi klinis ditemukan overekspresi dari
ΔNp6γα sekitar 85-100 dari seluruh kasus karsinoma sel skuamosa. Termasuk karsinoma sel skuamosa dari kepala dan leher, esofagus, paru-paru, servik dan
sebagian karsinoma sel basal payudara. Studi lain menunjukkan ΔNp6γα
menghambat penuaan yang diinduksi oleh onkogen dalam sel-sel keratinosit ketika bersama-sama dengan Ras.
8,23,24,25,26
Tabel 2.3 Ekspresi p63 pada beberapa lokasi jaringanorgan.
24
Hagiwara et al. dan Osada et al. menganalisis urutan p63 yang diisolasi dari berbagai tumor manusia. Studi ini menunjukkan bahwa p63 tidak berfungsi
sebagai penekan tumor melainkan sebagai onkogen. Diprediksi peran p63 adalah untuk melawan aktivitas p53. Pada karsinoma serviks stadium lanjut di mana
Universitas Sumatera Utara
lokus p63 diamplifikasi, keberadaan HPV juga memegang peranan penting selama perkembangan tumor, yaitu untuk menghilangkan fungsi p53 hingga terjadi
peningkatan aktivitas p63 onkogenik yang menunjukkan overekspresi.
8
Como DJ et al. pada penelitiannya melaporkan bahwa ekspresi p63 pada inti sel dapat dijumpai pada sel epitel berlapis, seperti kulit, esofagus, ektoservik,
tonsil, dan kandung kemih, juga pada sel basal kelenjar prostat, payudara dan bronkus. Sesuai dengan fenotip yang diamati pada jaringan normal, ekspresi p63
juga dijumpai terutama pada sel basal karsinoma sel skuamosa, dan karsinoma sel transisional, tetapi negatif pada adenokarsinoma, termasuk pada payudara dan
prostat. Menariknya p63 dijumpai overekspresi pada thymoma. p63 juga terekspresi pada sebagian limfoma non-Hodgkin. Metode spesifik isoform reverse
transcription-PCR, ditemukan bahwa thymoma mengekspresikan semua isoform p63, sedangkan limfoma non-Hodgkin cenderung mengekspresikan isoform
TAp63. Ekspresi p63 tidak dtemukan pada tumor endokrin , sel germinal, juga melanoma.
24
p63 memainkan peranan penting dalam pengaturan proliferasi epitel dan diferensiasi sel. Hilangnya p63 menyebabkan cacat diferensiasi epidermal, serta
agenesis kelenjar susu, kelenjar lakrimal, dan prostat. Di antara berbagai isoform, keratinosit normal lebih mengekspresikan
isoform ΔNp63 daripada TAp63. Transkrip
ΔNp63-encoding mengatur selama pertumbuhan ireversibel berhenti dan diferensiasi keratinosit manusia. Karsinoma sel skuamosa kepala dan leher
menunjukkan amplifikasi genom 3q, mengekspresikan kedua isoform. p63 juga berperan dalam karsinoma sel skuamosa pada serviks.
24
Universitas Sumatera Utara
Epitel skuamosa berlapis, keratin maupun nonkeratin, terdiri dari lapisan sel basal sebagai sel germinativ dan lapisan berikut diatasnya berturut-turut
berdiferensiasi hingga akhirnya menjadi sel matur. Como DJ et al. meneliti p63 pada semua epitel berlapis, termasuk kulit, tonsil, esofagus, dan ektoservik,
menunjukkan tampilan intensitas warna yang kuat pada inti sel lapisan basal, selanjutnya tampak penurunan intensitas warna bertahap pada lapisan sel yang
lebih berdiferensiasi pada lapisan suprabasal, dan pada sel-sel superfisial p63 sudah tidak terdeteksi lagi. Pada epitel transisional saluran kemih, tampak semua
lapisan sel terwarnai dengan intensitas warna yang kuat, kecuali sel payung dipermukaan. Sel-sel epitel pada organ tertentu, seperti asinus dan duktus
payudara dan prostat, menunjukkan tampilan p63 dengan intensitas warna sedang pada inti sel basal, sedangkan sel-sel lumen kelenjar tidak reaktif. Begitu juga
pada berbagai adneksa kulit, seperti kelenjar sebasea dan kelenjar keringat. Secara umum karsinoma sel skuamosa dan karsinoma sel transisional menunjukkan
tampilan p63 pada inti sel dengan intensitas warna yang kuat. Sedangkan pada adenokarsinoma
payudara dan
prostat, mesotelioma
dan karsinoma
hepatoseluler, p63 tidak terdeteksi.
24
Kriteria penilaian tampilan p63 berdasarkan studi yang dilakukan oleh Oncel at al. yaitu inti yang terwarnai dihitung pada masing-masing kasus. Semua
penghitungan dilakukan di bawah mikroskop cahaya standar pada 1000x lapangan untuk mengevaluasi inti positif total jumlah sel. Sepuluh lapangan pandang atau
setidaknya 500 sel dihitung pada setiap bagian. Bagian tumor dianggap negatif jika tidak terwarnai, atau terwarnai 10 dari sel-sel tumor. Skor 1+ diberikan
ketika dijumpai 10-30 dari sel-sel yangpositif terwarnai. Skor 2+ diberikan
Universitas Sumatera Utara
ketika dijumpai 30-50 dari sel-sel yang positif terwarnai.Skor 3+ diberikan ketika 50 dari sel-sel yang positif terwarnai. Sedangkan pada penelitian yang
dilakukan oleh Salim at al. juga menilai inti sel yang terwarnai dihitung pada masing-masing kasus dengan menggunakan mikroskop cahaya pembesaran 400x
pada 5 lokasi lapang pandang. Skor jumlah sel yang terwarnai yaitu 0 jika tidak ada sel yang terwarnai, 1 jika 10 jumlah sel yang terwarnai, 2 jika 10-50
jumlah sel yang terwarnai dan 3 jika 50 jumlah sel yang terwarnai. Skor intensitas warna yaitu 0 negatif,1 positif lemah,2 positif sedang,dan 3 positif
kuat. Untuk skor akhir digunakan skor imunoreaktif dengan mengalikan skor jumlah yang terwarnai dengan skor intensitas warna. Interpretasi negatif 0-3
dan positifoverekspresi 4-9.
8,13
Gambar 2.8 Tampilan p63 pada jaringan normal. A. Epidermis. B. Ektoservik. C. Bronkus. D.
Payudara. E. Prostat. F. Kelenjar getah bening.
24
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.9 Tampilan p63, tampak positif kuat dan difus pada karsinoma sel skuamosa
sinonasal.
8
2.11 Kerangka Teori
