atau berhubungan dengan hipertensi seperti diabetes, resiko penyakit jantung koroner tinggi. Keputusan pengobatan pada individu tersebut ditujukan pada
mengatasi penyakit tersebut dan penurunan tekanan darah JNC 7 2003. Tabel 2.2. Komorbiditas penyakit dan kelas pengobatan individual JNC 7 2003
Komorbiditas Pilihan terapi awal
Gagal jantung THIAZ, BB, ACEI, ARB, ALDO ANT
Post infark miokard BB, ACEI, ALDO ANT
Resiko tinggi penyakit kardiovaskular THIAZ, BB, ACEI, CCB
Diabetes THIAZ, BB, ACEI, ARB, CCB
Gagal ginjal kronik ACEI, ARB
Pencegahan stroke berulang THIAZ, ACEI
THIAZ= diuretik thiazide, ACEI= penghambat ACE, ARB= penghambat ARB, BB= penghambat beta, CCB= penghambat saluran kalsium, ALDO ANT = antagonis aldosterone.
2.2. KREATIN KINASE CK
Proses produksi dan penggunaan ATP adenosine trifosfat intraselular secara dinamis sangat diperlukan dalam bio-energi organisme hidup. Sistem
kreatin kinase CK memiliki peranan penting dalam homeostasis energi intraselular. Sistem CK menghubungkan proses produksi ATP selular dan proses
konsumsi ATP selular, dengan mengkatalisasi transfer fosfat inorganik berenergi tinggi Pi antara kreatin dan ADP adenosine difosfat Oudman 2013.
Walaupun ATP merupakan satuan energi universal pada seluruh organisme dan sel, kadar ATP tidak secara mudah diregulasi naik pada sel
dengan kebutuhan energi yang tinggi dan berfluktuasi. Peningkatan konsentrasi ATP intraselular, sebagai pemenuhan energi yang segera, diikuti dengan
hidrolisisnya, berdampak pada akumulasi ADP dan Pi, dan melepaskan H
+
, mengasidifikasi sitosol, yang akan menginhibisi ATP-ase, seperti miofibrilar
akto-miosin ATP-ase dan berdampak pada kontraksi otot dan banyak proses selular lainnya, maka tubuh memiliki mekanisme untuk mengatasi pemenuhan
kembali cadangan ATP dengan segera, yang tidak mengganggu metabolisme primer yaitu fosfokreatin PCr bersamaan dengan CK Wallimann, Schlattner
MT Schlattner U 2011.
Universitas Sumatera Utara
Enzim CK mengkatalisasi transfer reversibel kelompok fosforil-N dari PCr kepada ADP untuk meregenerasi ATP, merupakan peran utama dalam
homeostasis energi sel-sel yang memiliki kebutuhan energi yang tinggi dan berfluktuasi, seperti sistem otot rangka, kardiovaskular, ginjal, sel neuron,
fotoreseptor retina, dan spermatozoa Wallimann et al. 1998. CK ditemukan dalam 4 isoform yang berbeda: tiga sitosolik dan satu mitokondrial. Seluruh
isoform CK disandikan oleh gen nukleus yang berbeda, dan pada sebagian besar jaringan, isoform tunggal CK sitosolik diekspresikan bersama dengan isoform
tunggal CK mitokondrial MtCK. CK sitosolik tipe muscle M dan tipe brain B membentuk homodimer atau heterodimer seperti MM-CK pada otot rangka,
MM-, MB-, dan BB-CK pada jantung, atau BB-CK pada otak, ginjal, spermatozoa, kulit, otot polos dan jaringan lain. MtCK terletak pada
kompartemen luar mitokondrial dan muncul sebagai sarkomerik mtCK smtCK yang diekspresikan terutama pada jaringan otot dan sebagai ubiquitous mtCK
umtCK yang diekspresikan dalam jumlah besar pada sel dan jaringan lainnya Clark 1994; Wallimann, Schlattner MT, Schlattner U 2011.
Dengan menggunakan fraksionasi biokimia dan lokalisasi insitu, CK isoenzim, yang awalnya dipertimbangkan sulit larut, ternyata memiliki terbagi
secara subselular dan berpasangan secara fungsional dan atau struktural baik terhadap situs produksi energi glikolisis dan mitokondria atau konsumsi energi
ATP-ase selular, seperti akto-miosin ATP-ase dan SR-Ca
2+
-ATP-ase, yang membentuk jaringan kompleks distribusi energi yang diregulasi secara tinggi,
sirkuit PCr. Bagian besar CK sitosolik CKcyt yang dapat larut, mengatur keseimbangan ATPADP global dan rasio PCrCr pada reaksi kesetimbangan.
Salah satu fungsi dari CKcyt untuk mempertahankan konsentrasi global ADP bebas agar tetap rendah dan mempertahankan ATP global tetap stabil selama
aktivasi sel. Bagian model sirkuit PCr ini merupakan fungsi CK sebagai penyanggah energi sementara, yang didukung oleh adenilat kinase sebagai
pelindung kedua melawan penurunan kadar ATP dan peningkatan ADP. Sebagian CKcyt secara fungsional bergandeng terhadap glikolisis dan selama
periode kerja anaerobik dan penyembuhan, secara khusus menerima ATP glikolitik untuk mengisi kembali kolam PCr yang besar. Namun, beberapa fraksi
Universitas Sumatera Utara
CKcyt secara spesifik berhubungan CKa dengan proses ATP pada situs konsumsi energi, seperti CKa berhubungan dengan apparatus kontraktil dan
retikulum sarkoplasma, dimana secara fungsional membentuk
mikrokompartemen bergandengan dengan akto-miosin ATP-ase dan SR-Ca
2+
- ATP-ase. Disana, ATP secara langsung diregenerasi insitu oleh CKa melalui
PCr, yang mempertahankan rasio ATPADP lokal tetap tinggi disekitar ATP-ase tersebut. MtCK terikat pada sisi luar membran dalam mitokondria dan terlokalisir
disekeliling membran krista, pada daerah kontak mitokondria dimana membran dalam dan membran luar terletak sangat dekat. Pada daerah ini, oktamer MtCK
membentuk mikrokompartemen dengan porin dan adenine nukleotid translokase ANT untuk transfer energi dari ATP kepada Cr, diikuti dengan transpor
vektorial PCr kepada sitosol. ATP yang dibentuk oleh fosforilasi oksidatif secara khusus diterima oleh oktamer MtCK, transfosforilasi kepada Cr, yang masuk
melalui pori-pori, untuk membentuk PCr yang kemudian diekspor kedalam sitosol. Dalam kondisi kerja berat, fosfat berenergi tinggi akan dibawa dari
mitokondria ke daerah konsumsi energi ATP-ase, yang menggunakan CKa meregenerasi ATP secara lokal insitu untuk memenuhi kebutuhan ATP dan
mempertahankan rasio ATPADP lokal tetap tinggi Wallimann et al. 1998.
Gambar 2.4. Sistem kreatin kinase. CM, membran selular; MEM, membran luar mitokondrial; MIM, membran dalam mitokondrial; Matrix,
mitokondrial matriks; Cr; kreatin; CT, kreatin transporter; CKcyt, isoform CK sitosolik; CKmt, isoform CK mitokondrial; SER,
retikulum sarkoplasmik Oudman 2013.
Universitas Sumatera Utara
Pada otot polos, kadar PCr sangat rendah dibandingkan dengan otot lurik, berkisar dari 0.5 hingga 4.4 mM. Karena kadar PCr yang sangat rendah, konsep
PCr sebagai kolam energi untuk menyanggah ATP mungkin kurang bermanfaat dibandingkan pada otot rangka. Dengan demikian, bila peran utama sistem
kreatin kinase untuk menyanggah dan mempertahankan ATP, maka diharapkan tersedianya kolam PCr yang besar. Namun demikian, apabila peran CK pada otot
polos secara khusus terlibat dalam kontraksi dan relaksasi, maka dapat diprediksi bahwa CK dapat secara spesifik terikat pada filamen kontraktil dan berhubungan
dengan unsur pokok siklus jembatan silang yang menyingkirkan perlunya kadar PCr yang tinggi. Kreatin kinase berperan sebagai transduser energi pada
kontraktil protein dengan adanya nukleotid, dimana pada mikrokompartemen ini, kreatin kinase menyediakan ATP kepada rantai ringan miosin kinase MLCK
untuk memfosforilasi rantai ringan miosin MLC dengan memfosforilasi ADP yang diproduksi oleh kontraktil protein. Nukleotid yang terikat dan secara
energetic tersedia dapat bermanfaat pada kompartemen ini karena ADP yang diproduksi dapat mengalami refosforilasi dan defosforilasi pada tingkat yang
cukup cepat untuk mempertahankan mikrokompartemen fungsional Clark 1994.
Gambar 2.5. Diagram skematik kreatin kinase sebagai transduser energi pada kontraksi otot polos Clark 1994.
Kreatin Cr diperoleh baik dari sintesis endogen dari tubuh atau dari sumber tambahan, seperti daging dan ikan, ditranspor kedalam otot dan sel target
lainnya yang memerlukan energi tinggi dan berfluktuasi oleh kreatin transporter yang spesifik CRT. Sistem PCr berperan mengurangi pembentukan reaktif
oksigen spesies ROS dan menginhibisi transisi permeabilitas mitokondria, suatu tanda awal apoptosis. Cr sendiri dapat berperan sebagai anti oksidan
Universitas Sumatera Utara
langsung dan atau tidak langsung, dimana PCr dapat berinteraksi dengan melindungi membran selular. Secara keseluruhan, faktor-faktor ini dapat dapat
menjelaskan efek menguntungkan suplementasi Cr. Efek stimulasi Cr untuk otot dan pertumbuhan tulang dan pemeliharaan, dan terutama neuroproteksi, sudah
dikenal. Penggunaan aplikasi baru suplementasi Cr yang sedang berkembang seperti untuk orang tua, pasien unit perawatan intensif, dan dialisis, yang dikenal
sering kekurangan Cr, dan juga dapat bermanfaat untuk infan prematur, wanita hamil dan menyusui Wallimann, Schlattner MT, Schlattner U 2011.
Kreatinin Crn merupakan produk dari degradasi siklik Cr yang dibentuk dari konversi non-enzimatik Cr, hingga sekitar 23-13 kesetimbangan kimia
antara Crn dan Cr dicapai. Crn diukur sebagai penanda fungsi ginjal dari serum pasien karena mudah diukur secara kimiawi. Akumulasi Crn pada serum secara
normal mengindikasikan fungsi ginjal yang terganggu, hal ini tidak berhubungan sama sekali dengan peningkatan konsentrasi serum Cr dan atau konsentrasi Crn
selama suplementasi Cr, yang pada kasus ini, tidak mengindikasikan malfungsi ginjal atau toksisitas lainnya. CK dan Cr sangat penting untuk fungsi ginjal. CK
diekspresi secara tinggi pada sel epitel ginjal dan sistem CKPCr mendukung fungsi pompa ion Na
+
K
+
ATP-ase pada ginjal, dan sel epitel tubulus proksimal ginjal juga mengekspresikan Cr transporter CRT yang bertanggung jawab pada
resorpsi dan mempertahankan Cr dari urine Wallimann, Schlattner MT, Schlattner U 2011.
2.3. HUBUNGAN KREATIN KINASE CK DENGAN HIPERTENSI
