HUBUNGAN KREATIN KINASE CK DENGAN HIPERTENSI

langsung dan atau tidak langsung, dimana PCr dapat berinteraksi dengan melindungi membran selular. Secara keseluruhan, faktor-faktor ini dapat dapat menjelaskan efek menguntungkan suplementasi Cr. Efek stimulasi Cr untuk otot dan pertumbuhan tulang dan pemeliharaan, dan terutama neuroproteksi, sudah dikenal. Penggunaan aplikasi baru suplementasi Cr yang sedang berkembang seperti untuk orang tua, pasien unit perawatan intensif, dan dialisis, yang dikenal sering kekurangan Cr, dan juga dapat bermanfaat untuk infan prematur, wanita hamil dan menyusui Wallimann, Schlattner MT, Schlattner U 2011. Kreatinin Crn merupakan produk dari degradasi siklik Cr yang dibentuk dari konversi non-enzimatik Cr, hingga sekitar 23-13 kesetimbangan kimia antara Crn dan Cr dicapai. Crn diukur sebagai penanda fungsi ginjal dari serum pasien karena mudah diukur secara kimiawi. Akumulasi Crn pada serum secara normal mengindikasikan fungsi ginjal yang terganggu, hal ini tidak berhubungan sama sekali dengan peningkatan konsentrasi serum Cr dan atau konsentrasi Crn selama suplementasi Cr, yang pada kasus ini, tidak mengindikasikan malfungsi ginjal atau toksisitas lainnya. CK dan Cr sangat penting untuk fungsi ginjal. CK diekspresi secara tinggi pada sel epitel ginjal dan sistem CKPCr mendukung fungsi pompa ion Na + K + ATP-ase pada ginjal, dan sel epitel tubulus proksimal ginjal juga mengekspresikan Cr transporter CRT yang bertanggung jawab pada resorpsi dan mempertahankan Cr dari urine Wallimann, Schlattner MT, Schlattner U 2011.

2.3. HUBUNGAN KREATIN KINASE CK DENGAN HIPERTENSI

Sistem CK sangat penting pada jaringan yang memiliki tingkat variabel pergantian ATP yang tinggi; termasuk otot rangka, sistem kardiovaskular, otak, dan ginjal. Pada jaringan tersebut enzim CK menyediakan ATP untuk kontraksi otot dan transpor ion. Dijumpai variabilitas interindividual yang luas terhadap aktivitas enzim, dimana aktivitas CK jaringan dan serum relatif tinggi timbul biasanya pada populasi, namun secara tipikal dijumpai pada laki-laki, obesitas, keturunan kulit hitam dari Afrika. Keadaan CK yang tinggi merupakan kondisi menyeluruh dengan efek-efek morfologik dan fungsional pada sistem organ yang berbeda Brewster et al. 2012; Oudman 2013. Universitas Sumatera Utara Aktivitas CK serum yang tinggi sebagai faktor genetik yang dapat menjelaskan tekanan darah lebih tinggi dijumpai pada kulit hitam, suatu subgroup populasi dengan prevalensi hipertensi dan komplikasinya yang lebih besar. Respons kontraksi diperkirakan ditingkatkan melalui peningkatan ketersediaan ATP untuk kontraktilitas kardiovaskular, retensi natrium ginjal, dan penipisan kapiler otot rangka Brewster, Clark van Montfrans 2000. Studi-studi pada populasi menunjukkan bahwa aktivitas CK serum berhubungan dengan tekanan darah, independen terhadap usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh IMT, dan ras, serta dilaporkan meningkatkan kontraktilitas vaskular Brewster et al. 2006; Johnsen et al. 2010.

A. PEMBULUH DARAH DAN OTOT POLOS

Peningkatan tekanan darah arterial dicapai dengan konstriksi arteriol menyebabkan turunnya kapasitas volume atau dengan pengisian cairan melebihi kapasitas jaringan arterial, yang menghasilkan peningkatan tekanan melawan dinding arterial. Pada pasien hipertensi, peningkatan tekanan secara predominan merupakan hasil dari peningkatan resistensi perifer total pembuluh darah, yang ditentukan dengan jumlah vasokonstriksi arteri kecil dan arteriol, atau “arteri yang resisten”. Pembuluh darah ini dikarakteristik dengan adanya tonus miogenik, seperti kemampuan intrinsiknya untuk berkontraksi sebagai respon dari peningkatan tekanan transmural yang mendadak dan tonus miogenik ini menjadi lebih hebat dengan penurunan ukuran pembuluh darah. Pada arteri ini, CK secara ketat terikat dekat dengan protein kontraktil otot polos, termasuk miosin ATP-ase dan MLCK, dimana enzim menyediakan ATP untuk kontraksi otot polos. Aktivitas enzim CK yang tinggi diperkirakan mempertahankan kadar ADP sekitar protein kontraktil tetap rendah. Kontraksi otot polos terdiri dari komponen pembentukan yang kuat dan cepat dengan nilai energi yang tinggi, dan tonus lambat pemeliharaan tekanan dengan nilai energi yang rendah yang tergantung pada kemampuan untuk melekat tetapi defosforilasi jembatan silang. Untuk pemeliharaan ini, diperlukan ADP, bila ADP pada protein kontraktil tidak mencapai kadar yang dibutuhkan, pemendekan berlebihan dapat timbul sebelum pembentukan jembatan silang, menyebabkan peningkatan vasokonstriksi, dan Universitas Sumatera Utara kontraktilitas mikrovaskular juga dapat mengurangi inhibisi CK intravaskular Brewster et al. 2006; Oudman 2013. Pada hipertensi kronis tonus vaskular hanya modulator jangka pendek, dimana adaptasi struktural pembuluh darah resisten merupakan persyaratan mutlak untuk peningkatan tekanan darah yang didapatkan dalam jangka waktu yang lama. Dengan hipertensi yang berkepanjangan otot polos pembuluh darah mengalami hipertrofi yang menimbulkan peningkatan ketebalan dinding dan penyempitan lumen. Aktivitas CK dilaporkan meningkat pada respon tropik jaringan pembuluh darah untuk memenuhi peningkatan kebutuhan energi, dan dapat meningkatkan proliferasi otot polos pada hipertensi Oudman 2013. Peningkatan aktivitas CK serum yang paling sering adalah latihan fisik. Periode istirahat 3 hari dapat secara cukup mengurangi efek latihan terhadap CK serum, tetapi aktivitas CK dapat meningkat hingga 3 minggu setelah aktivitas muscular eksentrik dimana otot berkontraksi dan memanjang pada saat bersamaan. Hubungan antara tekanan darah dan aktivitas CK pada istirahat dengan tidak adanya kerusakan jaringan atau disfungsi, aktivitas CK serum merupakan gambaran konsentrasi CK jaringan, pelepasan CK dari jaringan, aliran limfatik, dan pembersihan CK oleh hepar. Jaringan normal kehilangan fraksi kecil CKcys kedalam ruang interstisial, dimana pada keadaan fisiologis dan patofisiologis pelepasan dari jaringan proporsional dengan aktivitas CK jaringan. CK interstisial selanjutnya ditranspor melalui pembuluh limfe dan memasuki aliran darah. Dengan demikian, perbedaan aktivitas CK jaringan yang dijumpai pada subgrup populasi sehat juga terdeteksi pada serum Brewster et al. 2006. Pada arteri yang resisten, sedikit peningkatan aktivitas CK dapat menandakan peningkatan kontraktilitas, dengan pengaruh besar yang potensial terhadap nilai tekanan darah. RhoARho kinase bergantung kalsium dan jalur nitrit oksida NO- guanosin 3,5- siklik monofosfat, efektor utama intraselular tekanan darah mengatur sistem pada otot polos pembuluh darah yang memusatkan proses metabolik bertenaga CK. Selain efek langsung CK terhadap kontraktilitas, aktivitas CK yang tinggi dapat menghambat fungsi-fungsi bergantung-NO, dengan mengurangi bioavailabilitas L-arginin. CK dan NO Universitas Sumatera Utara merupakan sistem antagonistik: CK meningkatkan kapasitas penyanggah ATP dan kontraktilitas, seperti respon pertumbuhan dan retensi natrium, sedangkan NO menghambat fungsi tersebut. Peningkatan kebutuhan kreatin yang bersamaan dengan aktivitas tinggi CK dapat mengurangi ketersediaan L-arginin dan mengurangi laju sintesis NO. Kreatin dan NO keduanya dibentuk dari L-arginin, tetapi sintesis kreatin yang terjadi pada ginjal dan hati, memerlukan lebih dari 10 kali lipat plasma L-arginin yang direpresentasikan oleh sintesis NO. Walaupun konsentrasi L-arginin intraselular yang seharusnya mensaturasi NO-sintase endothelial, laju sintesis NO terbatas oleh laju pengambilan L-arginin endothelial Brewster et al. 2006; Guoyao Morris 1998. Gambar 2.6. CK dan jalur regulasi utama kontraksi otot polos pembuluh darah. cGMP, guanosine siklik 3,5-hidrogen fosfat; MLCP, rantai ringan miosin fosfatase; NO, nitrit oksida; SER, retikulum sarkoplasmik Brewster et al. 2006.

B. OTOT RANGKA

Resistensi vaskular perifer sebagian berhubungan dengan karakteristik morfologik otot rangka. Otot adalah jaringan heterogenus yang terbuat dari serat yang bervariasi dalam metaboliknya dan kontraktilitas dan terdapat pada proporsi yang bervariasi pada otot individu. Serat otot diklasifikasikan menjadi 2 tipe utama; tipe I dan tipe II. Aktivitas CK tertinggi pada semua jaringan dijumpai pada serat tipe II. Serat ini secara tipikal cocok untuk latihan fisik berat dengan waktu yang singkat untuk mencapai tekanan puncak, dengan CK sebagai Universitas Sumatera Utara penyanggah utama ATP. CKcys secara ketat bergandengan dengan glikolisis anaerobik, dimana oksidasi asam lemak mitokondria dan pengambilan glukosa terbatas, dikenal dengan resistensi insulin. Aktivitas tinggi CK pada serat ini berhubungan dengan penipisan kapiler dan resistensi vaskular yang relatif tinggi. Berlawanan dengan ini, serat tipe I atau serat “denyut lambat” memiliki waktu yang lama untuk mencapai tekanan puncak, kaya akan miokondria, memperoleh ATP terutama dari oksidasi asam lemak, dan pengambilan glukosa yang tinggi. Sejalan dengan hal tersebut, aktivitas tinggi CK seperti pada serat tipe II, dapat berkontribusi meningkatkan resistensi perifer dan peningkatan tekanan darah. Lebih lanjut, CK bergandengan dengan glikolisis anaerobik dapat membatasi kapasitas otot untuk mengoksidasi asam lemak dan glukosa, menyebabkan penimbunan lemak. Dengan demikian, fenotip tinggi CK cenderung dapat hipertensi dan obesitas Brewster et al. 2008; Hernelahti et al. 2005; Oudman 2013. Hubungan antara tipe serat otot dan hipertensi telah diketahui hampir 30 tahun lalu, tetapi sering diabaikan, walaupun beberapa studi telah menunjukkan dukungan terhadap temuan ini. Perbedaan ini juga berhubungan dengan obesitas dan diabetes tipe-2 membuat hal ini semakin penting. Penentuan variasi genetik pada komposisi serat otot dipertimbangkan untuk memahami kombinasi mematikan dari hipertensi, obesitas, dan diabetes tipe-2 Pickering 2008.

C. OTOT JANTUNG

Jantung terdiri atas 20-40 aktivitas CK otot rangka. Untuk mempertahankan curah jantung yang adekuat, miokardium mengkonsumsi lebih banyak energi dibandingkan organ lain. Karena jumlah ATP yang sedikit 10 mM, cukup hanya untuk beberapa denyutan dibandingkan dengan permintaan 10,000 kali lebih besar, sel miokard harus secara terus-menerus mensintesis ulang ATP untuk mempertahankan fungsi pompa jantung. Pada jantung, sistem CK memiliki kepentingan untuk mempertahankan kadar ATP lokal yang konstan dan berkontribusi terhadap kapasitas kontraktil miokard. CK miofibrillar, secara fungsional bergandengan dengan miosin ATP-ase, mempertahankan rasio ATPADP tetap tinggi dan membatasi laju pelepasan ADP, yang mencegah penurunan kecepatan pemendekan maksimum myofibril. Aktivitas CK dan Universitas Sumatera Utara komponen lain sistem CK berkurang pada gagal jantung, dan intervensi sistem CK diteliti sebagai pengobatan pasien gagal jantung Oudman 2013.

D. GINJAL

Curah jantung cukup dipengaruhi dan bergantung pada homeostasis natrium dan volume, dengan ginjal sebagai regulator utama. Natrium berperan penting dalam regulasi tekanan darah. Namun dijumpai variabilitas interindividual yang luas perlakuan natrium ginjal dan efek tekanan darah. Jumlah natrium yang diekskresi ginjal bergantung pada keseimbangan antara filtrasi oleh glomeruls dan reabsorpsi di tubulus. Setelah filtrasi lebih dari 99 natrium yang difiltrasi mengalami reabsorpsi. Proses ini diperoleh melalui koordinasi pertukaran, transporter, dan saluran ion pada nefron. Perlakuan natrium di tubulus proksimal berkisar 60-70 dari reabsorpsi keseluruhan natrium yang difiltrasi, 20-30 natrium diabsorbsi pada lengkung asendens Henle, dan 5-10 pada tubulus distal. Pada keseluruhan nefron, Na + K + ATP-ase terletak di permukaan basolateral, yang menyediakan kekuatan transpor vektorial natrium dari lumen tubular kepada kompartemen darah, dengan menggandeng hidrolisis ATP kepada perpindahan aktif tiga ion Na + intraselular untuk dua ion K + . Pada ginjal, CK secara fungsional bergandeng dengan Na + K + Studi yang dilakukan Johnsen pada tahun 2010 yang melibatkan 12,776 pasien menunjukkan peningkatan 1 unit log CK berhubungan dengan peningkatan 3.3 mmHg tekanan darah sistolik dan 1.3 mmHg tekanan darah diastolik. Hubungan antara CK dan tekanan darah independen terhadap pengobatan anti-hipertensi dan tetap tidak berubah setelah menyesuaikan dengan obesitas dan eksklusi pasien diabetes mellitus. Bila kreatin kinase secara genetik merupakan penyebab dan bukan respon terhadap peningkatan tekanan darah, ATP-ase ginjal dan ATP yang diproduksi oleh CK terlokalisir yang secara khusus digunakan untuk transpor natrium yang memerlukan ATP tinggi dan berfluktuasi melintasi sel epitel tubuler. Maka itu, aktivitas CK yang tinggi pada sel tubulus ginjal dapat menyebabkan peningkatan ketersediaan ATP untuk proses aktif reabsorpsi natrium, yang mendasari penurunan kemampuan untuk ekskresi natrium dan prevalensi yang lebih besar dari hipertensi yang sensitif natrium pada kulit hitam Oudman 2013. Universitas Sumatera Utara maka dapat diperkirakan aktivitas tinggi CK tetap bertahan walaupun setelah penurunan tekanan darah. Pada kelompok dengan pengobatan anti-hipertensi tidak dijumpai perbedaan kadar CK antara pasien dengan tekanan darah terkontrol 14090 mmHg dan dengan tekanan darah melebihi target. Peningkatan resistensi vaskular perifer merupakan metode utama dimana tekanan darah dipertahankan selama stress ortostatik, dan kemampuan mentoleransi stress ortostatik secara langsung berhubungan dengan kemampuan untuk meningkatkan resistensi vaskular, yang kontraktilitasnya bergantung-CK. CK jaringan yang tinggi dapat menambah kapasitas energetik selular untuk melawan gravitasional dan stress lainnya yang dapat menyebabkan sinkop, melalui peningkatan tonus vaskular dan pencapaian vasokonstriksi. Subjek dengan CK yang tinggi dapat memiliki cadangan energi yang lebih besar yang secara cepat berespon dari hipotensi, terutama melalui kemampuan yang lebih baik untuk meningkatkan resistensi vaskular perifer secara mendadak, menghasilkan proteksi yang lebih baik terhadap tekanan perfusi serebral. Karena itu, CK dapat meningkatkan kontraktilitas kardiovaskular dan otot rangka dan retensi garam yang ditunjukkan dengan studi bahwa aktivitas CK yang rendah merupakan faktor resiko baru yang potensial untuk sinkop vasovagal Brewster et al. 2009. Pemberian suatu analog kreatin asam beta- guanidinopropionik β-GDPA yang menginhibisi sistem CK secara reversibel pada studi hewan percobaan memodulasi metabolisme terhadap peningkatan fungsi mitokondria dan kapasitas oksidatif di otot rangka, dengan perubahan yang dapat dijumpai pada otot jantung, diakibatkan karena β-GDPA tidak digunakan oleh mitokondria CK di miokard. Modulasi ini mengakibatkan peningkatan kapasitas ketahanan dan sensitivitas insulin di otot rangka, mengubah kontraktilitas jantung secara minimal, dan toleransi yang lebih besar terhadap kekurangan energi serebral selama kejang dan hipoksia. Variasi adaptasi metabolik dan fungsional pada jaringan menunjukkan regulasi metabolisme energi spesifik jaringan dan reaksi fisiologis CK Oudman, Clark Brewster 2013. Universitas Sumatera Utara

BAB III KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL

3.1. Kerangka Konsep

Gambar 3. Kerangka konsep penelitian

3.2. Definisi Operasional

1. Usia adalah berdasarkan yang tertera pada rekam medis dalam satuan tahun. 2. Jenis kelamin adalah berdasarkan yang tertera pada rekam medis dikategorikan menjadi pria dan wanita. 3. Tingkat kepatuhan pengobatan adalah penilaian derajat kepatuhan penderita hipertensi mengkonsumsi obat anti-hipertensi menggunakan kuesioner Morisky-8 yang terdiri atas 8 pertanyaan masing-masing dengan nilai 0-1 dan dikategorikan menjadi tingkat kepatuhan rendah nilai 6, sedang nilai 6-7, dan tinggi nilai 8. 4. Indeks massa tubuh IMT adalah pengukuran berat badan per tinggi badan dalam satuan kgm 2 5. Hipertensi adalah peningkatan tekanan darah melebihi nilai normal tekanan darah sistolik 140 mmHg dan atau diastolik 90 mmHg JNC 7 2003. . 6. Kontrol tekanan darah adalah status tekanan darah pada pengobatan hipertensi yang dibagi atas hipertensi terkontrol dan hipertensi tidak terkontrol. Hipertensi Kreatin kinase Kontrol tekanan darah pada hipertensi Universitas Sumatera Utara