dihubungkan dengan gambaran yang tumpang-tindih dengan simtom-simtom negatif. Gejala kognitif termasuk secara spesifik kedalam gangguan pikiran
skizofrenia dan kadang-kadang menggunakan bahasa yang aneh, termasuk inkoheren, asosiasi longgar dan neologisme. Perhatian dan proses informasi yang
terganggu merupakan gangguan kognitif spesifik lain sehubungan dengan skizofrenia. Simtom agresif dan permusuhan dapat tumpang-tindih dengan
simtom positif tetapi secara spesifik menekankan pada permasalahan dalam mengontrol impuls. Simtom ini meliputi permusuhan yang jelas, seperti perlakuan
kasar baik secara verbal atau fisik ataupun sampai melakukan penyerangan. Beberapa simtom juga termasuk seperti perilaku melukai diri sendiri, bunuh diri,
membakar rumah dengan sengaja atau merusakkan milik orang lain. Tipe yang lain dari ketidakmampuan mengontrol impuls seperti sexual acting out, juga
termasuk kedalam katagori simtom agresif dan permusuhan. Simtom depresif dan ansietas sering sehubungan dengan skizofrenia, tetapi adanya simtom ini bukan
berarti memenuhi kriteria diagnostik untuk komorbid dengan gangguan ansietas atau gangguan afektif.
17
2.2. Simtom Positif Pada Pasien Skizofenik
Hipotesis dopamin skizofrenia, sebagaimana yang pertama kali didalilkan, mengemukakan bahwa skizofenia dikarenakan aktivitas dopamin berlebihan di
dalam area limbik otak, khususnya nukleus akumbens, sebagaimana pada stria terminalis, septum lateral dan tuberkel olfaktori.
18
Jalur dopamin mesolimbik diproyeksi dari badan-badan sel dopaminergik di area tegmental ventral dari batang otak ke terminal akson di area limbik otak,
Universitas Sumatera Utara
seperti nukleus akumbens. Jalur ini telah dipikirkan memiliki peran penting pada perilaku emosional, khususnya halusinasi pendengaran tapi juga waham dan
gangguan pikiran.
17,19
Selama lebih dari 25 tahun, telah diobservasi bahwa gangguan atau obat- obat yang meningkatkan dopamin akan mempertinggi atau menghasilkan simtom-
simtom positif psikotik dan obat-obat yang menurunkan dopamin akan menurunkan atau menghentikan simtom positif. Observasi ini telah
diformulasikan ke teori psikosis yang kadang-kadang disebut sebagai hipotesis dopamin skizofrenia. Mungkin pemakaian istilah modern yang lebih tepat adalah
hipotesis dopamin mesolimbik dan simtom-simtom positif psikotik, sejak diyakini bahwa hiperaktivitas spesifiknya dari jalur dopamin khusus ini yang memediasi
simtom positif dari psikosis. Hiperaktivitas dari jalur dopamin mesolimbik secara hipotetik diperhitungkan untuk simtom positif psikotik, apakah simtom sebagai
bagian dari skizofenia atau psikosis yang diinduksi obat-obatan atau apakah simtom positif psikotik menyertai mania, depresi, atau demensia.
17,19
2.3. Farmakoterapi Pada Simtom Positif Skizofrenia
Obat antipsikotik dapat dibagi ke dalam dua kelompok utama, yaitu antipsikotik konvensional yang sering disebut juga first-generation antipsycholtics FGA atau
dopamine receptor antagonist dan antipsikotik golongan kedua yang sering disebut juga second-generation antipsychotics SGA
20-22
atau serotonin- dopamine antagonist SDA.
20,21
Istilah FGA dan SGA berdasarkan pada teori bahwa efek antipsikotik dari obat antagonis reseptor dopamin dihasilkan dari
blokade reseptor dopamin tipe 2 D
2
sedangkan pada SGA berbeda, terkait rasio
Universitas Sumatera Utara
blokadenya sebagai antagonis D
2
dan 5-hydroxytryptamine type 2A 5-HT
2A
. Antagonis reseptor dopamin selanjutnya lagi dapat dibagi dengan yang berpotensi
rendah, sedang dan tinggi terhadap reseptor D
2
dan mempunyai tendensi menimbulkan efek samping ekstrapiramidal yang lebih besar pula. Sedangkan
obat yang potensi rendah akan menimbulkan efek samping ekstrapiramidal yang lebih kecil tetapi lebih sering pula menyebabkan hipotensi postural, sedasi dan
efek antikolinergik.
20
2.3.1. Haloperidol
Haloperidol merupakan butirofenon
23
pertama dari antipsikotik utama.
24
Kerja terapeutik obat-obat antipsikotik konvensional adalah menghambat reseptor D2
khususnya di jalur mesolimbik. Hal ini menimbulkan efek berkurangnya hiperaktivitas dopamin pada jalur ini, yang didalilkan sebagai penyebab simtom
positif pada psikosis.
17
Haloperidol adalah salah satu obat yang umumnya digunakan untuk mengobati pasien agresif dan berbahaya, walaupun mempunyai efek samping
yang berat, termasuk simtom-simtom ekstrapiramidal dan akatisia. Perilaku agresif kelihatan berhubungan dengan simtom positif pada skizofrenia.
25
Semua antagonis reseptor dopamin diabsorpsi dengan baik setelah pemberian oral, sedangkan pada preparat liquid lebih efisien diabsorpsi
dibandingkan dengan tablet atau kapsul. Puncak konsentrasi plasma biasanya mencapai 1 hingga 4 jam setelah pemberian oral
7,21,26
dan 30 hingga 60 menit setelah pemberian parenteral.
7,26
Tingkat steady-state tercapai kira-kira dalam 3 hingga 5 hari. Waktu paruh obat-obat ini adalah kira-kira 24 jam.
7,21
Orang
Universitas Sumatera Utara
dewasa dalam keadaan akut cukup sesuai dengan menggunakan dosis ekivalen haloperidol 5 hingga 20 mg.
7
Haloperidol yang tersedia 0,5; 1; 2; 5; 10; 20 mg tablet.
27
2.3.2. Quetiapine
Quetiapine adalah derivatif dibenzothiazepine,
2,3,6,23
merupakan antipsikotik atipikal
2,3
yang menunjukkan efikasi dalam skizofrenia akut.
3
Di dalam percobaan klinik skizofrenia dimana efikasi memperlihatkan range dosis 150
hingga 750 mg per hari.
12
Quetiapine yang tersedia 25, 100, 200
2,7,22,26,27
dan 300 mg tablet bersalut.
2,7,27
Tidak ada perbedaan yang ditemukan antara pemberian dosis dua atau tiga kali sehari, walaupun steady –state waktu paruh 6,9 jam.
Waktu konsentrasi maksimum T max setelah pemberian oral adalah kurang dari 2 jam, dengan estimasi waktu paruh 3 sampai 5 jam, level steady state dicapai 48
jam.
12
Quetiapine dimetabolisme oleh isoenzim sitokrom P450 3A
4
dan dosis penyesuaian diperlukan jika quetiapine diberikan dengan obat yang
mempengaruhi aktivitas isoenzim ini.
2
Quetiapine memiliki afinitas tinggi untuk 5-HT
2
,
6,12,28,29
H
1
,
6,12,23,29
5- HT
6
, reseptor α1,
6,12,28,29
dan α2 ; afinitas sedang untuk reseptor sigma ; dan
afinitas rendah untuk reseptor D
1
.
12,28
Quetiapine juga memiliki afinitas sangat rendah untuk reseptor M
1 12,29
dan D
4
.
12
Untungnya antagonisme serotonin 2A gagal dalam membalikkan antagonisme D2 di dalam sistem mesolimbik. Jika antagonisme serotonin 2A
membalikkan, setidaknya sebagian pengaruh antagonisme D2 dalam beberapa jalur dopamin, maka kenapa tindakan antipsikotik dari pemblokkan D2 dalam
Universitas Sumatera Utara
jalur dopamin mesolimbik tidak membalik? Terbukti, pengaruh antagonisme serotonin di dalam jalur dopamin ini tidak cukup kuat untuk membalikkan
reseptor D2 oleh antipsikotik atipikal ataupun untuk mengurangi tindakan- tindakan dari antipsikotik atipikal terhadap simtom-simtom positif psikosis.
17,19
Efek samping yang paling umum dari quetiapine adalah mengantuk dan hipotensi postural.
26,30
40 Efek samping yang kurang umum termasuk sakit kepala, konstipasi, mulut kering dan takikardi. Quetiapine kelihatannya tidak
meningkatkan kadar serum prolaktin di atas range normal, apabila kadar serum prolaktin meningkat mungkin dapat mengakibatkan galaktore atau gangguan
menstruasi pada wanita.
30
Quetiapine memperlihatkan keunggulan profil tolerabilitas terhadap antipsikotik atipikal yang lain dan tidak menunjukkan
kejadian simtom ekstrapiramidal atau perubahan konsentrasi prolaktin dibandingkan placebo dengan dosis hingga 750 mg hari.
31
Dosis regimen terapeutik quetiapine untuk pengobatan pasien skizofrenia akut menurut expert consensus guidelines adalah 200-800 mghari.
1
Menurut rekomendasi dosis standar untuk skizofrenia, titrasi sampai 400 mg hari
disarankan mengikuti jadwal, diberikan dua kali sehari dalam dosis terbagi : 50 mg pada hari pertama pengobatan, 100 mg sehari pada hari kedua, 200 mg pada
hari ketiga, 300 mg pada hari keempat dan 400 mg pada hari kelima. Pada pasien yang memberikan respons quetiapine, terapi harus dilanjutkan pada dosis optimal
yang mempertahankan remisi dalam kisaran 150 -750 mg hari.
2
Titrasi yang cepat dalam beberapa hari, menimbulkan perkembangan yang cepat di dalam
toleransi efek samping. Bagi quetiapine ini sangat berguna terutama untuk
Universitas Sumatera Utara
mengurangi durasi sedasi dan hipotensi yang sering diamati pada awal pengobatan.
32
2.3.3. Haloperidol Dibandingkan Quetiapine
Suatu meta-analysis memperlihatkan data PANSS untuk empat percobaan acak, tersamar ganda yang membandingkan quetiapine dengan haloperidol pada pasien
skizofrenik. Jumlah persentase menunjukkan perbaikan dari awal hingga akhir di dalam skor total PANSS dengan menggunakan analisa least squares mean.
Quetiapinen=334 menunjukkan perbaikan yang lebih bermakna bila dibandingkan dengan haloperidol n=372 [p0,05].
13
Dalam dua studi banding tersamar ganda yang terpisah 6 hingga 8 minggu, quetiapine 300 hingga 600 mg per hari dibandingkan dengan haloperidol
mengenai efikasi dalam menurunkan simtom-simtom psikotik. Quetiapine dan haloperidol menghasilkan penurunan yang jelas dalam rerata skor PANSS, dan
dijumpai lebih banyak pasien yang diobati dengan quetiapine menunjukkan respons klinik
≥ 20 penurunan dalam skor total PANSS, p = 0,043.
12
Pada percobaan tersamar ganda yang membandingkan pasien yang diobati dengan quetiapine 600 mghari cenderung mempunyai angka perbaikan yang
lebih besar di dalam skor PANSS dibandingkan mereka yang menerima haloperidol 20 mghari setelah 4 minggu pengobatan.
33
Penelitian yang dilakukan oleh Arvanitis dkk pada tahun 1996 yang meneliti tentang perbandingan quetiapine “multiple fixed dose” dengan
haloperidol dan plasebo pada pasien skizofrenik dengan eksaserbasi akut, didapati hasil penelitian yang menyebutkan bahwa quetiapine lebih mudah ditoleransi dan
Universitas Sumatera Utara
secara klinis efektif di dalam pengobatan skizofrenia dan juga lebih unggul terhadap plasebo maupun haloperidol di dalam mengurangi simtom positif pada
dosis antara 150-750 mghari dan mengurangi simtom negatif pada dosis 300 mghari.
34
Suatu meta-analysis multisentra memperlihatkan lima percobaan acak, tersamar ganda yang membuktikan bahwa quetiapine sama efektif dengan
haloperidol dalam perbaikan simtom-simtom agitasi pada pasien skizofrenia.
13
Suatu percobaan acak, tersamar ganda selama 6 minggu pada pasien skizofrenik di rumah sakit dengan flexible dosis menemukan bahwa quetiapine
rerata dosis 455 mg.hari dan haloperidol rerata dosis 8 mghari menunjukkan perbaikan yang sama pada rerata skor PANSS.
35
2.4. Positive and Negative Syndrome Scale PANSS
Positive and Negative Syndrome Scale merupakan suatu alat ukur yang valid untuk menilai beratnya simtom yang dialami pasien skizofrenia dan penilaian
terhadap keluaran terapeutik. PANSS mempunyai 30 butir penilaian dengan 3 skala skala positif = 7 butir ; skala negatif = 7 butir ; skala psikopatologi umum
= 16 butir . Masing – masing butir mempunyai rentang nilai dari 1-7, 1 = tidak ada ; 2 = minimal ; 3 = ringan ; 4 = sedang ; 5 = agak berat ; 6 = berat ; 7 = sangat
berat . Total skor PANSS antara 30 -210.Lampiran 3 Selain itu PANSS juga dapat dibagi kedalam 5 komponen, yaitu :
1. komponen negatif penarikan emosional, penarikan sosial yang pasif
tidak acuh, kurangnya spontanitas dan arus percakapan, afek tumpul, kemiskinan rapport, atensi yang buruk, penghindaran sosial secara aktif,
Universitas Sumatera Utara
retardasi motorik, gangguan kehendak, mannerisme dan membentuk postur.
2. komponen positif isi pikiran yang tidak biasanya, waham, kebesaran,
kurangnya pertimbangan dan tilikan, perilaku halusinasi . 3.
komponen gaduh gelisah gaduh gelisah, pengendalian impuls yang buruk, ketegangan, permusuhan, ketidakkooperatifan.
4. komponen depresi ansietas, perasaan bersalah, depresi, kekhawatiran,
somatik, preokupasi. 5.
komponen kognitif dan lain-lain kesulitan berpikir abstrak, disorientasi, disorganisasi konseptual, pemikiran stereotipik
36
2.5. Kerangka Konseptual
