Hubungan waktu, durasi, dan intensitas hiperglikemia dengan lama rawatan dan mortalitas pada pasien anak dengan penyakit kritis di unit perawatan intensif

HUBUNGAN WAKTU, DURASI, DAN INTENSITAS HIPERGLIKEMIA
DENGAN LAMA RAWATAN DAN MORTALITAS PADA
PASIEN ANAK DENGAN PENYAKIT KRITIS
DI UNIT PERAWATAN INTENSIF

TESIS

YULIA LUKITA DEWANTI
067103003

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK-SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2010

Universitas Sumatera Utara

HUBUNGAN WAKTU, DURASI, DAN INTENSITAS HIPERGLIKEMIA
DENGAN LAMA RAWATAN DAN MORTALITAS PADA
PASIEN ANAK DENGAN PENYAKIT KRITIS
DI UNIT PERAWATAN INTENSIF

TESIS

Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik(Anak)
dalam Program Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi Kesehatan Anak-Spesialis pada
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

YULIA LUKITA DEWANTI
067103003

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK-SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2010

Universitas Sumatera Utara

Judul Tesis

: Hubungan waktu, durasi, dan intensitas
hiperglikemia dengan lama rawatan dan
mortalitas pada pasien anak dengan
penyakit kritis di unit perawatan intensif

Nama

: Yulia Lukita Dewanti

Nomor Induk Mahasiswa : 067103003
Program Magister

: Magister Kedokteran Klinik

Konsentrasi

: Kesehatan Anak

Komisi Pembimbing

Prof. Dr. H. Chairul Yoel, Sp.A(K)
Ketua

Prof. Dr. H. Munar Lubis, Sp.A(K)
Anggota

Ketua Program Magister

Ketua TKP-PPDS

Prof. Dr. H. Munar Lubis, Sp.A(K)

Dr. H. Zainuddin Amir, Sp.P(K)

Tanggal lulus : ............................

Universitas Sumatera Utara

PERNYATAAN

HUBUNGAN WAKTU, DURASI, DAN INTENSITAS HIPERGLIKEMIA
DENGAN LAMA RAWATAN DAN MORTALITAS PADA
PASIEN ANAK DENGAN PENYAKIT KRITIS
DI UNIT PERAWATAN INTENSIF

TESIS

Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya
yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu
perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat
karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang
lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan
dalam daftar pustaka

Medan, April 2010

Yulia Lukita Dewanti

Universitas Sumatera Utara

Telah diuji pada
Tanggal:

PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua

: Prof. Dr. H. Chairul Yoel, Sp.A(K)

..............

Anggota

: 1. Prof. Dr. H. Munar Lubis, Sp.A(K)

…….......

2. Prof. Dr. H. M. Sjabaroeddin Lubis, Sp.A(K)

…….......

3. Dr. H. Hasanul Arifin, Sp. An(K)

…………

4. Dr. Hj. Melda Deliana, Sp. A(K)

………….

Universitas Sumatera Utara

UCAPAN TERIMA KASIH

Assalamualaikum Wr. Wb.
Puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat
dan hidayahNya serta telah memberikan kesempatan kepada penulis
sehingga dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.
Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas
akhir pendidikan Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi Kesehatan Anak di
FK-USU / RSUP H. Adam Malik Medan.
Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari
kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, oleh sebab itu dengan segala
kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua
pihak di masa yang akan datang.
Pada

kesempatan

ini

perkenankanlah

penulis

menyatakan

penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
1. Pembimbing utama Prof. Dr. H. Chairul Yoel Sp.A(K), yang telah
memberikan bimbingan, bantuan serta saran-saran yang sangat
berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini.
2. Prof. Dr. H. Munar Lubis Sp.A(K), selaku pembimbing tesis dan juga
Ketua Program Pendidikan Spesialis Anak FK USU yang telah
memberikan bimbingan untuk menyelesaikan penelitian dan tesis ini

Universitas Sumatera Utara

dan telah memberikan banyak kesempatan untuk mengikuti kegiatan
akademik lainnya selama masa pendidikan.
3. Dr. Rina AC Saragih, MKed(Ped), Sp.A, Dr. Gema Nazri Yanni,
MKed(Ped), Sp.A dan Dr. Yunnie Trisnawati, MKed(Ped), Sp.A yang
telah sangat banyak membimbing serta membantu saya dalam
menyelesaikan penelitian serta tesis ini
4. Prof. Dr. H. Guslihan Dasa Tjipta, Sp.A(K), selaku Kepala BIKA
Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan periode 20032006 dan Dr. H. Ridwan M Daulay, Sp.A(K), selaku Ketua
Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU/RSUP
H. Adam Malik Medan periode 2006-2009, yang telah memberikan
bantuan dalam penelitian dan penyelesaian tesis ini.
5. Seluruh staf pengajar di Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK USU /
RSUP H. Adam Malik Medan, yang telah memberikan sumbangan
pikiran dalam pelaksanaan penelitian dan penulisan tesis ini
6. Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. H. Chairuddin P Lubis,
DTM&H, Sp.A(K) dan Dekan FK-USU yang telah memberikan
kesempatan untuk mengikuti program pendidikan Dokter Spesialis
Anak di FK- USU.
7. DR. Ir. Erna Mutiara, M.Kes, sebagai pembimbing statistik dalam
penyusunan pproposal, hasil penelitian maupun tesis ini, terimakasih
atas bimbingan, masukan serta kesabarannya.

Universitas Sumatera Utara

8. Anna Triana, Astri Nurhayati, Fellycia Tobing, Jeanida Mauliddina,
Erlina

Masniari

Napitupulu,

Armila

Ramadhani,

dan

Pranoto

Trilaksono yang selama empat setengah tahun bersama-sama dalam
suka dan duka serta teman sejawat PPDS DIKA dan semua pihak
yang

telah

memberikan

bantuan

selama

pendidikan

dan

terlaksananya penelitian serta penulisan tesis ini.
Teristimewa untuk orangtua yang tercinta, Drs. H. A. Loekman
Hakim, MBA, dan dr. Hj. Suasti Djamil, abang Ir. Ika Wahyudi Putra,
dan Tri Restu Ramadhan, SE, kakak Ir. Dwi Mukti Yunita Wardhani
serta adik

Noviandri Lukmanul Hakim, SE, Ak, MM yang selalu

mendoakan, memberikan dorongan, bantuan moril dan materil selama
penulis mengikuti pendidikan ini.
Kepada dr. H. Zulbahri, Sp.B dan dr. Hj. Nurhaida Djamil, Sp.M,
om dan tante beserta keluarga yang telah menerima untuk tinggal
dan memberikan dukungan penuh semangat selama pendidikan.
Kepada keluarga besar H. M. Djamil, sepupu-sepupu yang telah
mendukung dengan semangat dan harapan yang besar untuk
menyelesaikan pendidikan ini. Terima kasih atas doa, pengertian, dan
dukungan selama penulis menyelesaikan pendidikan ini, semoga budi
baik yang telah diberikan mendapat imbalan dari Allah SWT.

Universitas Sumatera Utara

Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan
ini bermanfaat bagi kita semua, Amin.
Wassalamualaikum Wr. Wb.
Medan, April 2010

Yulia Lukita Dewanti

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR ISI
Lembar Persetujuan
Lembar Pernyataan
Ucapan Terimakasih
Daftar Isi
Daftar Tabel
Daftar Gambar
Daftar Singkatan
Daftar Lambang
Abstrak

iii
iv
vi
x
xii
xiii
xiv
xv
xvi

BAB 1. PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
1.2. Rumusan Masalah
1.3. Hipotesis
1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1. Tujuan Umum
1.4.2. Tujuan Khusus
1.5. Manfaat Penelitian
1.5.1. Di Bidang Akademik/Ilmiah
1.5.2. Di Bidang Pelayanan dan Pengembangan
Masyarakat

1
2
3
3
3
3
3
3
3

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Definisi
2.2. Hiperglikemia pada Keadaan Kritis
2.3. Patofisiologi Hiperglikemia pada Keadaan kritis
2.4. Kadar gula darah yang bermakna
2.5. Penatalaksanaan
2.5.1. Kontrol Glukosa Konvensional versus
Kontrol Glukosa Intensif
2.5.2. Penggunaan Insulin
2.5.3. Pemantauan
2.6. Kerangka Konseptual
BAB 3. METODOLOGI
3.1.
Desain Penelitian

4
4
5
9
11
11
12
13
14

15

Universitas Sumatera Utara

3.2.
3.3.

Tempat dan Waktu penelitian
Populasi penelitian

15
15

3.4.

Perkiraan Besar Sampel
3.4.1. Lama rawatan
3.4.2. Mortalitas
Kriteria Penelitian
Persetujuan/Informed consent
Etika Penelitian
Cara Kerja dan Alur Penelitian
Identifikasi Variabel
Definisi Operasional
Pengolahan dan Analisis Data

15
15
16
17
18
18
18
20
20
22

3.5.
3.6.
3.7.
3.8.
3.9.
3.10.
3.11.

BAB 4. HASIL PENELITIAN

23

BAB 5. PEMBAHASAN

33

BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN
6.1
Kesimpulan
6.2
Saran

41
41

Ringkasan

42

Daftar Pustaka

46

Lampiran
1.
2.
3.
4.
5.

49
50
51
52
53

Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan
Lembar Penjelasan Kepada Orangtua
Lembar Isian Sampel
Lembar Persetujuan Komite Etik
Riwayat Hidup

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 4.1.

Karakteristik dasar sampel penelitian

25

Tabel 4.2.

Karakteristik KGD sampel penelitian

26

Tabel 4.3.

Analisis univariat hubungan waktu, durasi dan

27

Intensitas hiperglikemia terhadap lama rawatan
Tabel 4.4.

Analisis univariat faktor-faktor yang berhubungan

28

dengan lama rawatan
Tabel 4.5.

Analisis univariat hubungan waktu, durasi dan

29

intensitas hiperglikemia terhadap mortalitas
Tabel 4.6.

Analisis univariat faktor-faktor yang berhubungan

30

dengan mortalitas
Tabel 4.7.

Hasil analisis multivariat terhadap lama rawatan

31

Tabel 4.8.

Hasil analisis multivariat terhadap mortalitas

31

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1.

Mekanisme hiperglikemia menyebabkan

9

kerusakan sel
Gambar 2.4.

Kerangka konseptual penelitian

14

Gambar 3.1.

Alur penelitian

19

Gambar 4.1.

Distribusi median KGD sampel

24

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR SINGKATAN

AGE

:

Advance Glycation End product

BB

:

Berat badan

Co. Ltd

:

Corporate Limited

CGMS

:

Continous Glucose Monitoring System

D 10%

:

Dextrose 10%

dL

:

desiliter

FK

:

Fakultas Kedokteran

HPA

:

Hipothalamus Pituatary Adrenal

IL

:

Interleukin

IQR

:

Inter Quartile Range

ISPAD

:

International Society for Pediatrics and Adolescent
Diabetes

mg

:

milligram

mmol

:

milimol

NADPH

:

Nicotinamid Adenosine Dinucleotide Phosphate

NICE-SUGAR :

Normoglycemia in Intensive Care EvaluationSurvival Using Glucose Algorithm Regulation

PKC

:

Protein Kinase C

ROS

:

Reactive Oxygen Spesimen

RSUP

:

Rumah Sakit Umum Pusat

SPSS

:

Statistic Package for the Social Sciences

TB

:

Tinggi badan

TNF

:

Tumor Necrosis Factor

UPI

:

Unit Perawatan Intensif

USU

:

Universitas Sumatra Utara

WHO

:

World Health Organization

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR LAMBANG
n

:

besar sampel

s

:

simpangan baku

X a -X 0

:

perbedaan klinis yang diinginkan untuk lama hari
rawat (clinical judgement)



:

tingkat kemaknaan



:

power penelitian

Po

:

proporsi populasi standard

Qo

:

1- P 0

P a -P o

:

perbedaan klinis yang diinginkan untuk mortalitas
(clinical judgement)

>

:

lebih besar dari

<

:

lebih kecil dari



:

lebih besar sama dengan dari



:

lebih kecil sama dengan dari

Universitas Sumatera Utara

ABSTRACT
Background Hyperglycemia in critical care populations has been
shown to be a risk factor for increased morbidity and mortality. There
are still controversies about the relation between time, duration and
intensity of hyperglycemia with length of stay and mortality of patient in
Pediatric Intensive Care Unit (PICU), especially with wide variety
setting.
Objective To evaluate relation between time, duration and intensity of
hyperglicemia of critically ill children with length of stay and mortality in
PICU.
Methods An observational study was performed in PICU of Haji Adam
Malik Hospital Medan on July 2009-January 2010. Consecutive
samples were 1 month -18 years old non-diabetic children indicated to
be treated in PICU, with blood glucose level 126 mg/dL at the time of
admissions. Blood glucose examinations were performed at 12, 24, 48
hours after admission and every 24 hour until the patient discharge or
death. Time of higher glucose level, duration and intensity of
hyperglycemia with length of stay and patients conditions at the end
of their intensive care will be noted.
Results 30 samples admitted from July-Januari 2009, 63% of them
were death. Median of peak hyperglycemia was 237(181.2 - 301.25)
mg/dL, Highest hyperglycemia happened at the first time patient
admitted (53%), median duration of hyperglycemia comparing to PICU
stay was 70 (25-97)%, median intensity was 186 (161.63 – 232.88)
mg/dL. Only duration have significant relation with length of stay (P=
0.009) and mortality (P= 0.030).
Conclusion Duration of hyperglycemia have significant relation to
length of stay and mortality
Keywords: hyperglycemia, critically ill, PICU, time, duration and
intensity, length of stay, mortality

Universitas Sumatera Utara

xvii

ABSTRAK
Latar Belakang Hiperglikemia pada pasien kritis merupakan faktor
risiko terhadap meningkatnya angka morbiditas dan kematian.
Hubungan antara waktu terjadinya hiperglikemia, durasi dan intensitas
hiperglikemia dengan lama rawatan dan mortalitas pasien anak di unit
perawatan intensif (UPI) masih merupakan kontroversi, terutama pada
setting UPI dengan variabilitas pasien yang luas.
Tujuan Untuk mengetahui hubungan antara waktu terjadinya
hiperglikemia tertinggi, durasi serta intensitas hiperglikemia dengan
lama rawatan dan mortalitas pada pasien anak dalam keadaan kritis
di UPI Anak.
Metode Suatu penelitian observasional dilakukan di UPI Anak RSUP.
H. Adam Malik Medan sejak bulan Juli 2009 sampai Januari 2010.
Sampel konsekutif adalah anak berusia 1 bulan sampai 18 tahun
dengan hiperglikemia non diabetik yang diindikasikan untuk rawatan
UPI Anak, dengan kadar gula darah (KGD) 126 mg/dL saat pertama
kali masuk. Pemeriksaan KGD dilanjutkan pada jam ke- 12, 24, 48
rawatan dan setiap 24 jam sampai pasien keluar rawatan atau
meninggal. Dicatat waktu terjadinya hiperglikemia tertinggi, durasi dan
intensitas hiperglikemia.
Hasil Didapatkan 30 sampel selama periode penelitian, 63%
diantaranya meninggal. Median hiperglikemia tertinggi adalah
237(181.2 - 301.25) mg/dL, hiperglikemia tertinggi terjadi pada saat
pasien pertama kali pasien masuk, median durasi hiperglikemia
dibandingkan dengan lamanya rawatan UPI adalah 70 (25-97)%,
median intensitas adalah 186 (161.63 – 232.88). Hanya durasi yang
berhubungan secara signifikan dengan lama rawatan (P= 0.009) dan
mortalitas (P= 0.030).
Kesimpulan Durasi hiperglikemia berhubungan secara signifikan
dengan lama rawatan dan mortalitas.
Kata kunci: hiperglikemia, UPI Anak, pasien anak kritis, waktu,
durasi, intensitas, lama rawataan, mortalitas

Universitas Sumatera Utara

ABSTRACT
Background Hyperglycemia in critical care populations has been
shown to be a risk factor for increased morbidity and mortality. There
are still controversies about the relation between time, duration and
intensity of hyperglycemia with length of stay and mortality of patient in
Pediatric Intensive Care Unit (PICU), especially with wide variety
setting.
Objective To evaluate relation between time, duration and intensity of
hyperglicemia of critically ill children with length of stay and mortality in
PICU.
Methods An observational study was performed in PICU of Haji Adam
Malik Hospital Medan on July 2009-January 2010. Consecutive
samples were 1 month -18 years old non-diabetic children indicated to
be treated in PICU, with blood glucose level 126 mg/dL at the time of
admissions. Blood glucose examinations were performed at 12, 24, 48
hours after admission and every 24 hour until the patient discharge or
death. Time of higher glucose level, duration and intensity of
hyperglycemia with length of stay and patients conditions at the end
of their intensive care will be noted.
Results 30 samples admitted from July-Januari 2009, 63% of them
were death. Median of peak hyperglycemia was 237(181.2 - 301.25)
mg/dL, Highest hyperglycemia happened at the first time patient
admitted (53%), median duration of hyperglycemia comparing to PICU
stay was 70 (25-97)%, median intensity was 186 (161.63 – 232.88)
mg/dL. Only duration have significant relation with length of stay (P=
0.009) and mortality (P= 0.030).
Conclusion Duration of hyperglycemia have significant relation to
length of stay and mortality
Keywords: hyperglycemia, critically ill, PICU, time, duration and
intensity, length of stay, mortality

Universitas Sumatera Utara

xvii

ABSTRAK
Latar Belakang Hiperglikemia pada pasien kritis merupakan faktor
risiko terhadap meningkatnya angka morbiditas dan kematian.
Hubungan antara waktu terjadinya hiperglikemia, durasi dan intensitas
hiperglikemia dengan lama rawatan dan mortalitas pasien anak di unit
perawatan intensif (UPI) masih merupakan kontroversi, terutama pada
setting UPI dengan variabilitas pasien yang luas.
Tujuan Untuk mengetahui hubungan antara waktu terjadinya
hiperglikemia tertinggi, durasi serta intensitas hiperglikemia dengan
lama rawatan dan mortalitas pada pasien anak dalam keadaan kritis
di UPI Anak.
Metode Suatu penelitian observasional dilakukan di UPI Anak RSUP.
H. Adam Malik Medan sejak bulan Juli 2009 sampai Januari 2010.
Sampel konsekutif adalah anak berusia 1 bulan sampai 18 tahun
dengan hiperglikemia non diabetik yang diindikasikan untuk rawatan
UPI Anak, dengan kadar gula darah (KGD) 126 mg/dL saat pertama
kali masuk. Pemeriksaan KGD dilanjutkan pada jam ke- 12, 24, 48
rawatan dan setiap 24 jam sampai pasien keluar rawatan atau
meninggal. Dicatat waktu terjadinya hiperglikemia tertinggi, durasi dan
intensitas hiperglikemia.
Hasil Didapatkan 30 sampel selama periode penelitian, 63%
diantaranya meninggal. Median hiperglikemia tertinggi adalah
237(181.2 - 301.25) mg/dL, hiperglikemia tertinggi terjadi pada saat
pasien pertama kali pasien masuk, median durasi hiperglikemia
dibandingkan dengan lamanya rawatan UPI adalah 70 (25-97)%,
median intensitas adalah 186 (161.63 – 232.88). Hanya durasi yang
berhubungan secara signifikan dengan lama rawatan (P= 0.009) dan
mortalitas (P= 0.030).
Kesimpulan Durasi hiperglikemia berhubungan secara signifikan
dengan lama rawatan dan mortalitas.
Kata kunci: hiperglikemia, UPI Anak, pasien anak kritis, waktu,
durasi, intensitas, lama rawataan, mortalitas

Universitas Sumatera Utara

BAB 1. PENDAHULUAN

1.1. Latar belakang
Hiperglikemia sering terjadi pada keadaan setelah trauma ataupun pada
keadaan kritis, dan terjadi akibat respon dari stres
beratnya

suatu

penyakit

akut.1,2

menyebutkan hiperglikemia sebagai

Beberapa

yang merefleksikan

penelitian

sebelumnya

faktor risiko dari mortalitas dan

morbiditas serta faktor prediktor independen untuk hasil yang buruk pada
pasien dengan keadaan kritis.1,3,4 Berawal dari hal tersebut, hiperglikemia
dianggap sebagai keadaan yang patut diperhatikan, dan berkembang
pemikiran mengenai tatalaksana hiperglikemia dalam keadaan kritis, serta
hubungannya dengan lama rawatan dan mortalitas.
Suatu penelitian terhadap pasien Unit Perawatan Intensif (UPI) Anak,
mendapatkan hiperglikemia dengan kadar gula darah (KGD) >200 mg/dL
terjadi pada 35.2%, dimana 68% diantaranya meninggal.5 Penelitian lain
mengemukakan prevalensi hiperglikemia pada pasien UPI Anak sebesar
16.7% sampai 75% dengan nilai batas gula darah sewaktu bervariasi antara
120 mg/dL, 150 mg/dL, dan 200 mg/dL. Risiko kematian meningkat sebesar
2.5 kali pada pasien dengan KGD >150 mg/dL dalam 24 jam, dan meningkat
5.68 kali pada kadar KGD>120 mg/dL dalam 10 hari.6
Sampai saat ini, nilai glukosa yang dapat dijadikan

nilai ambang

batas dalam tatalaksana hiperglikemia pada pasien anak kritis masih

Universitas Sumatera Utara

merupakan hal yang diperdebatkan. Penelitian-penelitian yang ada dilakukan
pada pasien anak kristis dengan setting yang spesifik, seperti trauma kepala
berat,7,8 neonatal dengan enterokolitis nekrotikans,9 post operasi jantung,10
pasien anak dengan infus vasoaktif dan atau ventilasi mekanik,3,11 serta
pasien dengan syok septik.. 12,13 Namun terdapat dua penelitian retrospektif
dilakukan pada seluruh pasien anak kritis di UPI anak.5,6 Studi yang ada
kebanyakan retrospektif dan kesulitan dalam memperhitungkan faktor
perancu seperti penggunaan obat-obatan dan nutrisi.

Nilai hiperglikemia

yang dijadikan acuan masih memakai acuan pada dewasa dan belum
diketahui apakah dapat diterapkan pada anak-anak.
Kesulitan dalam menentukan nilai pasti dari hiperglikemia yang
bermakna menyebabkan berkembangnya pendapat yang mengemukakan
apakah waktu, intensitas, ataupun durasi terjadinya hiperglikemia lebih
relevan untuk dijadikan patokan dalam memulai suatu tatalaksana
hiperglikemia.

1.2. Rumusan masalah
Berdasarkan latar belakang di atas maka dapat dirumuskan masalah
penelitian, apakah waktu, durasi dan intensitas hiperglikemia berhubungan
dengan lama rawatan dan mortalitas pasien di UPI Anak?

Universitas Sumatera Utara

1.3. Hipotesis
Waktu, durasi dan intensitas hiperglikemia berhubungan dengan lama
rawatan dan mortalitas pada pasien anak dengan penyakit kritis di UPI Anak.

1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1. Tujuan umum: Menurunkan lama rawatan dan mortalitas pasien UPI
Anak.
1.4.2. Tujuan khusus: Mengetahui hubungan antara waktu, durasi, dan
intensitas hiperglikemia dengan lama rawatan dan mortalitas pada pasien
anak dengan penyakit kritis di UPI Anak.

1.5. Manfaat Penelitian
1.5.1. Di bidang akademik/ilmiah: meningkatkan pengetahuan di bidang
perawatan intensif, khususnya mengenai hiperglikemia dan hubungannya
dengan lama rawatan dan mortalitas.
1.5.2. Di bidang pelayanan dan pengembangan masyarakat: meningkatkan
kualitas pelayanan kesehatan terutama peranan hiperglikemia pada pasien
anak dengan penyakit kritis dengan memberi masukan terhadap UPI Anak
dengan variabilitas pasien

yang luas, mengenai pengaruh hiperglikemia

terhadap pasien anak dengan penyakit kritis dengan mempertimbangkan
waktu,

durasi

ataupun

intensitas

hiperglikemia

sebagai

parameter

memulainya kontrol glukosa.

Universitas Sumatera Utara

   

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1.Definisi
Hiperglikemia menurut definisi berdasarkan kriteria diabetes melitus yang
dikeluarkan oleh International Society for Pediatrics and Adolescent Diabetes
(ISPAD) adalah KGD sewaktu ≥11.1 mmol/L (200 mg/dL) ditambah dengan
gejala diabetes atau KGD

puasa (tidak mendapatkan masukan kalori

setidaknya dalam 8 jam sebelumnya) ≥7.0 mmol/L (126 mg/dL).14 Definisi
lain hiperglikemia menurut World Health Organization (WHO) adalah KGD
≥126 mg/dL (7.0 mmol/L), dimana KGD antara 100 dan 126 mg/dL (6,1
sampai 7.0 mmol/L) dikatakan

suatu keadaan toleransi abnormal

glukosa.3,15
Keadaan kritis didefinisikan sebagai semua kondisi yang memerlukan
penanganan khusus untuk kegagalan sistim organ vital.12,16,17
Stres hiperglikemia didefinisikan sebagai suatu keadaan hiperglikemia pada
pasien dengan keadaan kritis. 4,15,18

2.2. Hiperglikemia pada keadaan kritis
Hiperglikemia yang terjadi pada keadaan kritis adalah suatu stres
hiperglikemia. Awalnya stres hiperglikemia didefinisikan sebagai kadar
glukosa plasma lebih dari 200 mg/dL, namun setelah adanya Leuven

Universitas Sumatera Utara

Intensive Insulin Therapy Trial, KGD lebih dari 110 mg/dL sudah dianggap
sebagai stres hiperglikemia.13,15,19
Hiperglikemia pada masa kritis dianggap menguntungkan karena
menyediakan suplai glukosa untuk energi yang adekuat untuk organ-organ
tubuh yang bergantung glukosa seperti otak, jantung dan sel-sel darah,
selain itu hiperglikemia juga mengkompensasi kehilangan volume dengan
meningkatkan pergerakan cairan intraseluler ke dalam kompartemen
intravaskular dan membebaskan ikatan air dengan glikogen.2 Hiperglikemia
selain juga disebabkan oleh keadaan stres, pada pasien kritis, penggunaan
obat-obatan, seperti kotekolamin, kortikosteroid, dekstrosa intravena, dan
pemberian nutrisi diduga juga berpengaruh pada angka kejadian serta gejala
klinis hiperglikemia.3,12
Selain

efek

positifnya,

hiperglikemia

yang

menetap

atau

berkepanjangan pada masa kritis dapat meningkatkan risiko kematian akibat
gagal jantung, infark miokard, stroke iskemik, hemoragik dan lainnya yang
berakhir dengan gagal fungsi organ multipel.1,2,6

2.3. Patofisiologi hiperglikemia pada keadaan kritis
Pada keadaan kritis, terdapat stres dimana terjadi aktivasi sistim aksis
hipothalamus-pituatary-adrenal (HPA) dengan dilepaskannya kortisol dari
kelenjar adrenal. Peningkatan

kortisol mengakibatkan peningkatan dari

pelepasan epinefrin, norepinefrin, glukagon dan growth hormone. Aktivasi

Universitas Sumatera Utara

tersebut merupakan komponen yang esensial dalam adaptasi terhadap suatu
penyakit dan stres untuk memelihara homeostasis sel dan organ. Milieu
metabolik

hiperglikemia yang disebabkan oleh stres terjadi pada pasien

nondiabetik dengan keadaan kritis sangat kompleks. Kombinasi dari
berbagai faktor, termasuk adanya pelepasan yang berlebihan dari hormon
counter regulatory

seperti glukagon, growth hormone, katekolamin,

glukokortikoid, dan sitokin seperti interleukin (IL) -1, IL-6, dan tumor necrosis
factor-α (TNF–α) ditambah dengan pemberian katekolamin, dektrosa dan
nutrisi sebagai terapi penunjang pada pasien dengan keadaan kritis, serta
terjadinya defisiensi insulin relatif, dan lemahnya pengambilan glukosa
perifer memegang peranan penting dari terjadinya hiperglikemia pada
keadaan stres.10,18,21
Glukagon adalah mediator hormonal primer dari glukoneogenesis.
Pada pasien dengan keadaan kritis, kadar glukagon serum meningkat secara
signifikan, hal ini disebabkan oleh stimulasi adrenergik oleh katekolamin dan
oleh sitokin. Sitokin seperti

TNF-α dan IL-1 dan katekolamin secara

independen dan sinergis juga berperan dalam meningkatkan produksi
glukosa hati. Kadar insulin biasanya normal ataupun menurun, walaupun
didapatkan resistensi insulin perifer. Diduga pelepasan insulin terhambat
akibat peningkatan aktivasi dari reseptor pankreatik alfa. Penyebab resistensi
insulin adalah IL-1 dan TNF – α

yang menghambat pelepasan insulin.

Katekolamin juga berperan dalam menginhibisi pengikatan insulin dengan

Universitas Sumatera Utara

transporter insulin. Glukokortikoid mengganggu pengambilan glukosa pada
otot-otot rangka dan growth hormone menghambat jalur insulin dengan
mengurangi reseptor. 5,12,16,17
Pada anak dengan keadaan kritis, belum ada data yang jelas mengenai
respon terhadap stres dan efek dari hiperglikemia pada jaringan, karenanya
mekanisme hiperglikemia yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan
pada dewasa, dianggap sama dengan yang terjadi pada anak.3,18,21
Mekanisme yang
adalah

akibat

menyebabkan kerusakan sel akibat hiperglikemia

penumpukan intraseluler dari spesimen oksigen reaktif

(Reactive Oxygen Specimen=ROS). KGD yang tinggi meningkatkan
perbedaan potensial akibat tingginya proton pada rantai respiratori
mitokondria, yang mengakibatkan perpanjangan hidup dari superoxidegenerating electron transport intermediates, sehingga terjadilah penumpukan
ROS. Saat terjadi penumpukan ini, terjadi 4 mekanisme yang menyebabkan
kerusakan sel, yaitu: 12,18
1. Peningkatan aliran jalur polyol: hiperglikemia menyebabkan peningkatan
konversi

glukosa

menjadi

sorbitol

polialkohol,

bersaman

dengan

penurunan nicotineamid adenosine dinucleotide phosphate (NADPH) dan
glutation, meningkatkan sensitivitas sel terhadap stres oksidatif.

Universitas Sumatera Utara

2. Peningkatan pembentukan advance glycation end product (AGE):
pembentukan dari AGE bertentangan dengan intergritas target sel dalam
modifikasi fungsi protein atau dengan menginduksi produksi receptormediated dari reactive oxygen species, yang dapat menyebabkan
perubahan pada ekspresi gen.
3. Aktivasi dari isoform protein kinase C (PKC): hiperglikemia menyebabkan
peningkatan konversi glukosa menjadi sorbitol, yang dimetabolisir
menjadi fruktosa oleh sorbitol dehidrogenase, meningkatkan rasio
NADH/NAD+. Hal ini menyebabkan triose fosfat yang teroksidasi dan
sintesis

de

novo

dari

diacylglycerol

(DAG).

Peningkatan

DAG

mengaktifkan PKC.
4. Peningkatan aliran jalur hexosamine :pada hiperglikemia, glukosa
semakin banyak memasuki hexosamine-pathway. Produk akhir dari jalur
ini, UDP-N-acetylglucosamine, adalah substart yang diperlukan untuk
faktor transkripsi intraseluler, yang mempengaruhi ekspresi dari banyak
gen.

Jalur

ini

berhubungan

dengan

disfungsi

endotelial

dan

mikrovaskular.
Mekanisme ini dapat dilihat pada gambar 2.1.

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.1. Mekanisme hiperglikemia menyebabkan kerusakan sel1

2.4. Kadar gula darah yang bermakna
Pada

anak

belum

membahayakan

dan

didapatkan
kadar

yang

nilai

pasti

KGD

yang

dianggap

diinginkan.

Para

dokter

biasanya

memberikan terapi terhadap hiperglikemia hanya setelah konsentrasi gula
darah melebihi ambang batas ginjal untuk resorpsi glukosa (200 mg/dL
sampai 250 mg/dL [11,1mmol/L sampai 13,8 mmol/L]). Hal ini berdasarkan
pada keyakinan bahwa usaha untuk melawan peningkatan kadar glukosa
yang dianggap normal dapat merugikan. Alasan lain adalah penghindaran
terhadap hipoglikemia dan konsekuensinya lebih penting dibandingkan
kontrol glukosa saat pasien berada di rumah sakit.2,6

Universitas Sumatera Utara

Suatu penelitian terhadap anak dengan syok septik mengemukakan
adanya hubungan yang bermakna antara KGD tertinggi dengan mortalitas.12
Penelitian lain mendapatkan KGD >150 mg/dL memiliki rasio odds terhadap
kematian meningkat sebesar 2.6 kali pada kelompok pasien yang
meninggal.6
Dengan sulitnya menentukan nilai KGD yang dianggap berbahaya,
terdapat beberapa bagian hiperglikemia yang dipertimbangkan sebagai
keadaan yang bermakna, antara lain adalah waktu terjadinya hiperglikemia,
durasi serta intensitas hiperglikemia.
Waktu terjadinya hiperglikemia dianggap berpengaruh terhadap lama
rawatan dan kematian pasien.1 Suatu penelitian mendapatkan waktu
hiperglikemia yang terjadi saat pertama kali masuk rawatan tidak
berpengaruh terhadap lama rawatan dan mortalitas.2 Namun, pada pasien
anak kritis dengan trauma kepala ditemukan pasien dengan hiperglikemia
tertinggi pada saat masuk rawatan lebih banyak didapatkan pada kelompok
yang meninggal.7,13
Terdapat kontroversi mengenai apakah lebih berbahaya hiperglikemia
dengan kadar gula darah yang lebih tinggi, atau keadaan hiperglikemia yang
menetap atau berkepanjangan.12 Selain efek positifnya, hiperglikemia yang
menetap atau berkepanjangan pada masa kritis dapat meningkatkan risiko
kematian akibat gagal jantung, infark miokard, stroke iskemik, hemoragik dan
lainnya yang berakhir dengan gagal fungsi organ multipel.1,2,6 Penelitian yang

Universitas Sumatera Utara

ada mengemukakan kadar hiperglikemia yang dianggap berarti adalah yang
menetap setelah 24 jam pertama dan akan menimbulkan mortalitas yang
tinggi bila menetap sampai 10 hari perawatan di UPI.6 Penelitian pada pasien
anak dengan ventilator dan infus vasoaktif mendapatkan durasi hiperglikemia
lebih lama pada kelompok yang meninggal dan berpengaruh terhadap lama
rawatan dan kematian 3
Intensitas hiperglikemia adalah kekerapan terjadinya hiperglikemia
pada suatu rawatan UPI.3,6 Penelitian pada pasien UPI Anak yang ada
mendapatkan pada kelompok pasien yang meninggal, hiperglikemia secara
signifikan lebih intens , median KGD>150 mg/dL pada 48 jam pertama
rawatan UPI berhubungan dengan peningkatan 3 kali risiko kematian
dibandingkan dengan median KGD 250 mg/dL)

4,15,23,24

dan kontrol glukosa intensif (tight glycemic control) ,

dimana dilakukan pemberian insulin saat KGD melebihi batas nilai normal
(≥126 mg/dL).4,15,18
Suatu

studi

yang

dilakukan

terhadap

pasien

UPI

Dewasa

mendapatkan infus insulin intensif secara signifikan menurunkan morbiditas
namun tidak mortalitas pada pasien UPI.4,15 Peneltian lain yang dikenal
dengan NICE SUGAR study, menyatakan kontrol glukosa intensif dengan
target gula darah ≤180 mg/dL menyebabkan mortalitas yang lebih rendah
dibandingkan dengan target gula darah 81 sampai 180 mg/dL.25
2.5.2. Penggunaan insulin
Insulin meningkatkan sintesis protein, sintesis glikogen, pengambilan glukosa
oleh sel, dan memfasilitasi proliferasi selular dengan efek apoptosis. Selain
itu, insulin juga memperbaiki dislipidemia,

mempengaruhi efek anabolik

pada otot-otot rangka, memperbaiki serta memperlambat apoptosis, serta
mempunyai efek antiinflamasi pada pasien dengan keadaan kritis. Insulin
juga mempengaruhi vasodilatasi dan meningkatkan aliran darah ke jaringan,

Universitas Sumatera Utara

memberikan proteksi terhadap gagal ginjal akut dan mencegah terjadinya
polineuropati.1,16,19
Insulin regular (short acting) intravena adalah regimen insulin yang
digunakan untuk pemberian intravena.2,
dengan dosis

26-30

Terapi insulin dapat dimulai

0.05-0.1 unit/kg/jam, diberikan secara drip tanpa diawali

dengan bolus.27,31 Pemberian secara bolus masih dilakukan pada neonati,
dimulai dengan bolus 0.005-0.1 unit/kg dilanjutkan dengan drip 0.01-0.2
unit/kg/jam.32,33
Satu
berhubungan

studi

menyimpulkan

positif

dengan

pemberian

kematian,

insulin

dimana

yang
kematian

meningkat
tersebut

berhubungan dengan hipoglikemia.34 Penelitian lain menyatakan peningkatan
risiko komplikasi yang berhubungan dengan hipoglikemia pada pasien kritis
dengan sepsis yang diberikan terapi insulin intensif. Penelitian ini bahkan
dihentikan untuk alasan keamanan. 35
2.5.3. Pemantauan
Penggunaan insulin dalam tatalaksana pasien hiperglikemia memerlukan
pemeriksaan gula darah yang sering, bahkan dapat berulang setiap jam
sampai kadar gula stabil, setelahnya dapat setiap 4-6 jam.14,20 Diperlukan
perhatian khusus dalam terapi ini untuk mencegah dan mengkoreksi
hipoglikemia serta penyesuaian dosis insulin.18,36 Saat ini telah digunakan
monitor glukosa secara kontinyu dengan menggunakan Continous Glucose
Monitoring System (CGMS) yang dimasukkan subkutan. 37

Universitas Sumatera Utara

2.6. Kerangka Konseptual

Gambar 2. 2. Kerangka konseptual penelitian
Keterangan:

: yang dinilai dalam penelitian

Universitas Sumatera Utara

   

BAB 3. METODOLOGI

3.1. Disain Penelitian
Metode yang digunakan adalah observasional cross sectional dengan
menilai hubungan waktu, durasi, dan intensitas hiperglikemia dengan lama
rawatan dan mortalitas.

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian dilakukan di UPI Anak RSUP. H. Adam Malik. Waktu penelitian
November- Januari 2009.

3.3. Populasi Penelitian
Populasi target adalah semua pasien kritis yang dirawat di UPI Anak.
Populasi terjangkau adalah populasi target yang di rawat di UPI Anak RSUP.
H. Adam Malik selama periode penelitian. Sampel adalah populasi
terjangkau yang memenuhi kriteria.

3.4. Perkiraan Besar Sampel
3.4.1. Lama rawatan
Besar sampel untuk lama hari rawatan dihitung dengan menggunakan rumus
uji hipotesis dengan sampel tunggal.38

15
Universitas Sumatera Utara

(Zα + Zβ) s

2

n=
(X a -X 0 )
2

(1,96 + 0,842) 8
=

= 16,6
(4,5-10)

Keterangan :
n= besar sampel
s=simpangan baku populasi untuk lama rawatan = 8.6
X a -X 0 = perbedaan klinis yang diinginkan (clinical judgement)
Zα = tingkat kemaknaan = 1.96 (untuk α 0.05)
Zβ = power penelitian, 80 %= 0.842 (untuk β 0.2)

3.4.2. Mortalitas
Besar sampel untuk mortalitas dihitung dengan menggunakan rumus uji
hipotesis proporsi suatu populasi:39
n =

(Zα P 0 Q 0 + Zβ P a Q a ) 2
(P a -P 0 )2

=

(1,96  0.15 . 0.85 + Zβ 0.35 . 0.65 ) 2

= 30

(0.35 -0.15)2

Universitas Sumatera Utara

Keterangan :
n= besar sampel
P o = Proporsi populasi standard = 15 % (0,15) .3
Q o = 1- P 0 = 0,85
P a -P o = perbedaan klinis yang diinginkan (clinical judgement)
Zα = tingkat kemaknaan = 1.96 (untuk α 0.05)
Zβ = power penelitian, 80 %= 0.842 (untuk β 0.2)
Dari hasil perhitungan diperoleh besar sampel minimal adalah 30 pasien
anak kritis.

3.5. Kriteria Penelitian
3.5.1. Kriteria inklusi:
Setiap pasien yang dirawat di UPI Anak dengan:
-

Usia 1 bulan sampai18 tahun

-

KGD sewaktu 126 mg/dL

3.5.2. Kriteria eksklusi:
-

Anomali kongenital multipel

-

Pasien paska pembedahan yang dirawat kurang dari 24 jam untuk
observasi rutin

-

Pasien dengan diabetes mellitus

-

Pasien yang diberikan terapi insulin sebagai tatalaksana
hiperglikemia

Universitas Sumatera Utara

-

Pasien yang tidak bersedia diperiksa atau tidak mau mengikuti
penelitian

3.6. Persetujuan/ informed concent
Semua subyek penelitian akan diminta persetujuan dari orang tua setelah
dilakukan penjelasan terlebih dahulu mengenai kondisi penyakit yang
dialami, dan efek yang akan diobservasi (lama rawatan dan mortalitas).

3.7. Etika Penelitian
Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Kesehatan dari Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara.

3.8. Cara Kerja dan Alur Penelitian
Subyek dikumpulkan secara consecutive sampling. Semua sampel yang
memenuhi kriteria diobservasi lamanya rawatan dan mortalitas di UPI Anak.
Semua pasien dengan penyakit kritis yang masuk UPI Anak dilakukan
pemeriksaan KGD. Pasien dengan hiperglikemia diikutsertakan sebagai
sampel dan dilakukan pemantauan KGD pada jam ke 12, 24, dan 48
berikutnya. Pemeriksaan KGD akan diteruskan setiap 24 jam sampai pasien
keluar dari UPI Anak.
Dilakukan pencatatan terhadap kadar hiperglikemia tertinggi, waktu
(jam) terjadinya kadar hiperglikemia tertinggi, durasi dan intensitas

Universitas Sumatera Utara

hiperglikemia serta lamanya rawatan dan keadaan pasien saat keluar dari
UPI Anak (meninggal atau perbaikan).
Alat ukur kadar glukosa yang digunakan adalah blood glucose test
meter merk Gluco Dr. (Medicus Co. Ltd) Sampel darah yang diambil adalah
darah perifer, diambil pada ujung digiti 2, 3, atau 4 dengan menggunakan
hemolet. Nilai KGD dikonfirmasikan dengan hasil KGD dari laboratorium
Patologi Klinik RSUP. H. Adam Malik untuk konfirmasi diagnosis. Alur
penelitian tergambar pada gambar 3.1.

Gambar 3.1. Alur penelitian

Universitas Sumatera Utara

3.9. Identifikasi Variabel
Variabel bebas

Skala

Waktu

rasio

Intensitas gula darah

rasio

Durasi hiperglikemia

rasio

Variabel tergantung

Skala

Lama rawatan

rasio

Mortalitas

nominal dikotom

Variabel perancu
Infus vasoaktif

Skala
nominal dikotom

Nutrisi parenteral
Pemberian steroid

nominal
nominal dikotom

Diagnosis

nominal

Status nutrisi

ordinal

3.10. Definisi Operasional
1. Hiperglikemia : KGD sewaktu 126 mg/dL.7
2. Keadaan kritis : semua kondisi yang memerlukan support untuk
kegagalan sistim organ vital dan atau memerlukan perawatan UPI
3. Kadar hiperglikemia tertinggi: KGD tertinggi selama dirawat di UPI
4. Waktu : lama rawatan (jam) terjadinya kadar hiperglikemia paling
tinggi

Universitas Sumatera Utara

5. Intensitas hiperglikemia: median KGD sewaktu (hiperglikemia) pada
0, 12, 24, atau 48 jam rawatan UPI Anak (mg/dL)
6. Durasi hiperglikemia: persentase lamanya hiperglikemia menetap
dibandingkan dengan lama rawatan UPI Anak
7. Lama rawatan : waktu mulai pasien masuk UPI Anak hingga keluar
rawatan (jam)
8. Mortalitas : pasien meninggal selama dilakukan pemantauan di UPI
9. Infus vasoaktif: Penggunaan vasoaktif intravena (dopamin, dobutamin,
epinephrin) selama perawatan UPI
10. Pemakaian steroid: Pemberian steroid (prednison ataupun
deksametahason) selama perawatan UPI
11. Nutrisi parenteral: Pemberian nutrisi parenteral dengan minimal
dekstrosa 10% dengan atau tanpa minimal asam amino 5% dan atau
lemak 10%
12. Diagnosis: Penyakit dasar pasien yang dirawat di UPI Anak
13. Status nutrisi: Status gizi pasien yang dirawat di UPI Anak, terbagi
atas: gizi baik (BB/TB= 90-100%), gizi kurang (BB/TB< 90), gizi
lebih(BB/TB>100%

Universitas Sumatera Utara

3.11. Pengolahan dan Analisis Data
Data yang terkumpul diolah, dianalisis, dan disajikan dengan menggunakan
program komputer (SPSS versi 15). Interval kepercayaan yang digunakan
adalah 95% dan batas kemaknaan P < 0.05.
Untuk menilai hubungan antara waktu, intensitas, durasi, dengan lama
rawatan digunakan uji hipotesis regresi logistik ganda. Untuk menilai
hubungan antara waktu, intensitas, durasi dengan mortalitas digunakan uji
hipotesis regresi logistik ganda.

Universitas Sumatera Utara

BAB 4. HASIL

Dari 146 pasien yang masuk ruang rawat intensif anak selama periode
penelitian, didapatkan 35 pasien (23.4%) menderita hiperglikemia, dimana 5
dieksklusikan (3 karena anomali kongenital multipel, 1 diabetes mellitus, 1
post operasi yang dirawat 0,25.

Universitas Sumatera Utara

Tabel 4.3 menunjukkan analisis univariat variabel independen dengan
lama rawatan, dimana variabel yang berhubungan dengan lama rawatan
dalam analisis univariat adalah durasi hiperglikemia (P = 0.009). Intensitas
diikutkan ke dalam analisis multivariat (P=0.134).

Tabel 4.3. Analisis univariat hubungan waktu, durasi, dan intensitas hiperglikemia
terhadap lama rawatan
Lama rawatan
Median (IQR)
Variabel

atau n (%)
150 mg/dL adalah

3.8-5%.12

Pada penelitian ini, hiperglikemia terjadi pada 23.4% pasien yang masuk

Universitas Sumatera Utara

rawatan UPI Anak selama periode penelitian. Sebanyak 63% meninggal
selama rawatan UPI Anak, berbeda dengan studi lainnya dimana rerata
mortalitas pasien UPI Anak dengan hiperglikemia non diabetes adalah
sebesar 2.2%-16.4%.6
Kriteria hiperglikemia yang digunakan pada penelitian ini adalah
ke

Dokumen baru

PENGARUH PENERAPAN MODEL DISKUSI TERHADAP KEMAMPUAN TES LISAN SISWA PADA MATA PELAJARAN ALQUR’AN HADIS DI MADRASAH TSANAWIYAH NEGERI TUNGGANGRI KALIDAWIR TULUNGAGUNG Institutional Repository of IAIN Tulungagung

76 1887 16

PENGARUH PENERAPAN MODEL DISKUSI TERHADAP KEMAMPUAN TES LISAN SISWA PADA MATA PELAJARAN ALQUR’AN HADIS DI MADRASAH TSANAWIYAH NEGERI TUNGGANGRI KALIDAWIR TULUNGAGUNG Institutional Repository of IAIN Tulungagung

28 496 43

PENGARUH PENERAPAN MODEL DISKUSI TERHADAP KEMAMPUAN TES LISAN SISWA PADA MATA PELAJARAN ALQUR’AN HADIS DI MADRASAH TSANAWIYAH NEGERI TUNGGANGRI KALIDAWIR TULUNGAGUNG Institutional Repository of IAIN Tulungagung

28 438 23

PENGARUH PENERAPAN MODEL DISKUSI TERHADAP KEMAMPUAN TES LISAN SISWA PADA MATA PELAJARAN ALQUR’AN HADIS DI MADRASAH TSANAWIYAH NEGERI TUNGGANGRI KALIDAWIR TULUNGAGUNG Institutional Repository of IAIN Tulungagung

9 263 24

PENGARUH PENERAPAN MODEL DISKUSI TERHADAP KEMAMPUAN TES LISAN SISWA PADA MATA PELAJARAN ALQUR’AN HADIS DI MADRASAH TSANAWIYAH NEGERI TUNGGANGRI KALIDAWIR TULUNGAGUNG Institutional Repository of IAIN Tulungagung

19 381 23

KREATIVITAS GURU DALAM MENGGUNAKAN SUMBER BELAJAR UNTUK MENINGKATKAN KUALITAS PEMBELAJARAN PENDIDIKAN AGAMA ISLAM DI SMPN 2 NGANTRU TULUNGAGUNG Institutional Repository of IAIN Tulungagung

31 579 14

KREATIVITAS GURU DALAM MENGGUNAKAN SUMBER BELAJAR UNTUK MENINGKATKAN KUALITAS PEMBELAJARAN PENDIDIKAN AGAMA ISLAM DI SMPN 2 NGANTRU TULUNGAGUNG Institutional Repository of IAIN Tulungagung

25 508 50

KREATIVITAS GURU DALAM MENGGUNAKAN SUMBER BELAJAR UNTUK MENINGKATKAN KUALITAS PEMBELAJARAN PENDIDIKAN AGAMA ISLAM DI SMPN 2 NGANTRU TULUNGAGUNG Institutional Repository of IAIN Tulungagung

10 322 17

KREATIVITAS GURU DALAM MENGGUNAKAN SUMBER BELAJAR UNTUK MENINGKATKAN KUALITAS PEMBELAJARAN PENDIDIKAN AGAMA ISLAM DI SMPN 2 NGANTRU TULUNGAGUNG Institutional Repository of IAIN Tulungagung

15 499 30

KREATIVITAS GURU DALAM MENGGUNAKAN SUMBER BELAJAR UNTUK MENINGKATKAN KUALITAS PEMBELAJARAN PENDIDIKAN AGAMA ISLAM DI SMPN 2 NGANTRU TULUNGAGUNG Institutional Repository of IAIN Tulungagung

26 590 23