Hubungan Umur Terhadap FSH Basal Dan Jumlah Folikel Antral Ovarium Dalam Penilaian Cadangan Ovarium Pada Pasien Infertil

(1)

HUBUNGAN UMUR TERHADAP FSH BASAL DAN

JUMLAH FOLIKEL ANTRAL OVARIUM DALAM

PENILAIAN CADANGAN OVARIUM PADA PASIEN

INFERTIL

TESIS

OLEH

ALFIAN ZUNAIDI S

DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA RSUP. H. ADAM MALIK/RSUD Dr/ PIRNGADI MEDAN

HFC DIVISI FER OBGIN FK USU MEDAN 2011

(2)

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR i

DAFTAR ISI vii

DAFTAR GAMBAR xi

DAFTAR TABEL xii

DAFTAR SINGKATAN xiii

ABSTRAK xiv

BAB I PENDAHULUAN 1

1.1 LATAR BELAKANG 1

1.2 RUMUSAN MASALAH 5

1.3 HIPOTESA PENELITIAN 5

1.4 TUJUAN PENELITIAN 6

1.5 MANFAAT PENELITIAN 6

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 7

2.1 INFERTILITAS 7

2.2 FISIOLOGI PENUAAN REPRODUKSI 8

2.3 HUBUNGAN UMUR. KADAR FSH BASAL DAN JUMLAH FOLIKEL ANTRAL

(3)

BAB III METODE PENELITIAN 31

3.1 RANCANGAN PENELITIAN 31

3.2 TEMPAT DAN WAKTU PENELITIAN 31

3.3 SUBJEK PENELITIAN 31

3.4 SAMPEL PENELITIAN 32

3.5 KERANGKA PENELITIAN 33

3.6 VARIABEL PENELITIAN 33

3.7 ALUR PENELITIAN 33

3.8 CARA KERJA PENELITIAN 34

3.9 PENGOLAHAN DATA 35

3.10 ETIKA PENELITIAN 35

3.11 DEFINISI OPERASIONAL 36

BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN PENELITIAN 37

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN 48

DAFTAR PUSTAKA 49

(4)

HUBUNGAN UMUR TERHADAP FSH BASAL DAN

JUMLAH FOLIKEL ANTRAL OVARIUM DALAM

PENILAIAN CADANGAN OVARIUM PADA PASIEN INFERTIL

Zunaidi A

Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU/RSUP. H. Adam Malik/

Klinik Bayi Tabung Divisi FER HFC OBGIN FK USU

ABSTRAK

Tujuan : Untuk menganalisa hubungan umur terhadap FSH basal

dan jumlah folikel antral ovarium dalam penilaian cadangan ovarium pada pasien infertil.

Rancangan Penelitian : Penelitian ini merupakan penelitian

analitik observasional korelatif dengan rancangan

penelitian potong lintang (Cross Sectional Study)

Metode : Subjek penelitian adalah ibu-ibu yang berkunjung ke

Halim Fertility Center (HFC) yang memenuhi kriteria inklusi dan bersedia ikut dalam penelitian (n=35), dan dilakukan pemeriksaan USG pada hari ke 3 untuk melihat jumlah folikel antral ovarium (folikel yang berukuran 2-8 mm pada masing-masing ovarium), dan

(5)

dilakukan pemeriksaan kadar hormonal FSH basal pada hari ke 3. Data yang diperoleh dicatat pada status penelitian dan menggunakan perangkat SPSS versi 17.0 dianalisa secara statistik dengan uji korelasi pearson dengan menggunakan nilai korelasi (r) untuk melihat kuatnya hubungan antara variabel penelitian. Nilai r pada nilai korelasi menunjukkan kekuatan hubungan, makin mendekati 1 dan -1 berarti hubungannya semakin kuat, sedangkan bila r mendekati 0 berarti hubungannya makin lemah.

Hasil : Dalam kurun waktu September 2010 hingga Januari

2011, dijumpai sebanyak 35 subjek penelitian yang infertil datang ke Halim Fertility Center untuk memeriksakan kandungan karena ingin mempunyai anak. Terhadap subjek penelitian dilakukan pemeriksaan USG untuk melihat folikel antral ovarium dan pemeriksaan hormonal FSH basal hari ke 3 haid. Dari data yang ditemukan pada uji statistik dijumpai usia yang paling banyak berobat umur dibawah 35 tahun dan memiliki kadar FSH basal < 10 IU/ml (94,30%) dengan jumlah folikel yang kurang (48,60%). Secara karakteristik terdapat hubungan yang signifikan secara statistik dengan kekuatan korelasi lemah antara variabel umur dengan FSH basal (r = 0,31), Ditemukan adanya hubungan yang signifikan secara statistik dengan kekuatan korelasi sedang antara variabel umur dengan jumlah folikel antral ovarium (r = - 0,41), Ditemukan adanya hubungan yang signifikan secara statistik dengan kekuatan korelasi lemah antara variabel FSH

(6)

basal dengan jumlah folikel antral ovarium (r = - 0,35). Pada kelompok umur diatas 35 tahun tampak penurunan cadangan ovarium (ovarian reserve) yang signifikan (p < 0,05%) sehingga diperlukan penanganan yang agresif seperti IVF (Invitro Fertilisation)

Kesimpulan : Pada penelitian ini ditemukan hubungan yang

signifikan secara statistik antara umur dengan FSH basal (r = 0,31), dijumpai hubungan yang signifikan secara statistik antara umur dengan jumlah folikel antral ovarium (r = - 0,41) dan adanya hubungan yang signifikan secara statistik antara FSH basal dengan jumlah folikel antral ovarium (r = - 0,35).

Kata kunci : Umur, FSH basal, USG, Jumlah Folikel antral,

Cadangan ovarium, Infertil

(7)

HUBUNGAN UMUR TERHADAP FSH BASAL DAN

JUMLAH FOLIKEL ANTRAL OVARIUM DALAM

PENILAIAN CADANGAN OVARIUM PADA PASIEN INFERTIL

Zunaidi A

Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU/RSUP. H. Adam Malik/

Klinik Bayi Tabung Divisi FER HFC OBGIN FK USU

ABSTRAK

Tujuan : Untuk menganalisa hubungan umur terhadap FSH basal

dan jumlah folikel antral ovarium dalam penilaian cadangan ovarium pada pasien infertil.

Rancangan Penelitian : Penelitian ini merupakan penelitian

analitik observasional korelatif dengan rancangan

penelitian potong lintang (Cross Sectional Study)

Metode : Subjek penelitian adalah ibu-ibu yang berkunjung ke

(8)

Hasil : Dalam kurun waktu September 2010 hingga Januari

(9)

Kesimpulan : Pada penelitian ini ditemukan hubungan yang

Kata kunci : Umur, FSH basal, USG, Jumlah Folikel antral,

Cadangan ovarium, Infertil

(10)

BAB I

PENDAHULUAN

1.1. LATAR BELAKANG

Sekitar 85-90% dari pasangan muda yang sehat akan hamil dalam waktu 1 tahun. Evaluasi dan pengobatan infertilitas telah berubah secara dramatis selama periode waktu tersebut. Tiga perkembangan terbesar

yang telah memberikan dampak pada infertilitas, yaitu: 1. Pengenalan Invitro Fertilisasi (IVF) dan teknologi reproduksi berbantu (TRB/ Assisted Reproductive Technology/ART), 2. Perubahan demografi telah

mengakibatkan jumlah yang lebih besar pada wanita yang lebih tua yang menginginkan kehamilan saat secara biologis mereka kurang subur, 3. Kemajuan dalam ART dan kekhawatiran tentang penurunan kesuburan karena usia. Oleh karena itu, pasangan yang kurang subur sekarang lebih

mungkin untuk mendapatkan nasihat, evaluasi medis dan pengobatan.1

Masalah-masalah infertilitas yang dulu tidak ada pemecahannya sehingga kehamilan sulit terjadi, sekarang telah ada jalan keluarnya. Pemahaman yang lebih luas dan mendalam dalam patofisiologi infertilitas telah mengakibatkan berkembangnya kemampuan dalam teknologi diagnostik

maupun prosedur pengobatan yang terkini dan lebih efektif.2 Dengan

demikian tahapan-tahapan penanganan pasangan infertil bisa dilakukan dengan baik sehingga tidak membuang biaya yang tidak perlu maupun waktu yang berlarut-larut. Jika pasangan infertil akhirnya harus masuk program IVF, maka mereka sebaiknya masuk pada saat yang tepat dan

(11)

Tetapi secara kumulatif, kehamilan mencapai 84% dalam 12 bulan dan 90% dalam 6 bulan. Oleh karena itu secara klasik infertilitas didefinisikan sebagai ketidakmampuan untuk hamil setelah melakukan hubungan

seksual secara teratur tanpa kontrasepsi selama 12 bulan.4,5 Maka dalam

praktek klinik umumnya dipakai batasan 12 bulan untuk mulai melakukan

pemeriksaan.3 Bahkan Bayer SR, dkk menganjurkan untuk memulai

pemeriksaan dan pengobatan jika dalam 6 bulan belum terjadi kehamilan.4

Hanya pemeriksaan-pemeriksaan yang valid, tidak terlalu invasif dan lebih

murah dari segi biaya yang sebaiknya dilakukan terlebih dulu.6

Kemungkinan hamil akan menurun sesuai bertambahnya umur. Angka kehamilan mulai menurun pada usia 35 tahun dan sangat menurun pada

usia diatas 40 tahun.7 Wanita pada usia ≥ 40 tahun harus dikonseling

mengenai menurunnya kemungkinan hamil walaupun dengan pengobatan

yang agresif seperti IVF.4 Oleh karena itu bagi para dokter yang

berkecimpung dalam bidang kedokteran reproduksi ini khususnya dalam masalah infertilitas haruslah memiliki pengetahuan dan pemahaman yang luas dan mendalam mengenai berbagai faktor yang terlibat dalam masalah infertilitas ini, agar bisa memberikan pelayanan yang terbaik pada pasien yang membutuhkan. Sangatlah penting untuk memulai pemeriksaan dan pengobatan sedini mungkin pada usia wanita semuda mungkin dan melakukan pemeriksaan dengan uji diagnostik yang akurat dan valid untuk mendapatkan diagnostik yang akurat dan memulai

pengobatan sesegera mungkin berdasarkan evidence based, agar kita

tidak menghilangkan kesempatan pasangan suami istri untuk memperoleh anak biologiknya sendiri akibat pemeriksaan yang tidak akurat dan

pengobatan yang tidak tepat yang kita lakukan.3

Menurut Edward RG cumulative conception rate berturut-turut akan

menurun sesuai bertambahnya usia yaitu 20,5% pada usia 20-24 tahun,

(12)

40-45 tahun.8 Penurunan kemampuan reproduksi ini merupakan

gambaran penuaan ovarium yang ditandai dengan berkurangnya jumlah folikel yang mengakibatkan terjadi kompromi dalam gametogenesis dan

fungsi endokrin ovarium.9 Fungsi ovarium umumnya digambarkan

dengan cadangan folikel tersisa di dalam ovarium (ovarian reserve).

Istilah ovarian reserve biasanya dipakai untuk menggambarkan

kualitas dan kuantitas dari oosit. Usia reproduksi berhubungan dengan penurunan jumlah folikel primordial dan berkurangnya

kualitas oosit.10 Jumlah folikel yang akan tumbuh di ovarium untuk

memasuki fase pertumbuhan menuju stadium antral akan menurun

dengan meningkatnya usia.11

Haruskah semua wanita kurang subur melakukan tes cadangan ovarium? Tentu saja, hasil tes abnormal pada wanita muda sangat rendah, kecuali mungkin ketidaksuburan mereka tidak dapat dijelaskan setelah evaluasi

menyeluruh lainnya.1 Selama 15 tahun terakhir, penelitian tentang

mekanisme yang terlibat dalam penuaan reproduksi dan konsekuensi klinis telah mendorong upaya untuk mengukur cadangan ovarium, yang menjelaskan ukuran dan kualitas simpanan folikel pada ovarium. Tes cadangan ovarium yang paling mudah dan efisien dievaluasi dengan memeriksa hubungan antara hasil tes dan karakteristik siklus IVF dan

hasilnya. 1

Mengingat bahwa penurunan kesuburan seiring dengan usia dan

peningkatan kadar Follicle Stimulating Hormone (FSH) serum adalah

salah satu indikasi awal penuaan reproduksi pada wanita, adalah logis untuk mengantisipasi bahwa konsentrasi FSH mungkin memiliki nilai prognostik. Pada fase folikuler awal (siklus hari 3) serum FSH adalah yang paling sederhana dan paling banyak digunakan untuk mengukur

(13)

Banyak metode lain untuk mengukur cadangan ovarium telah diteliti, meliputi : volume ovarium dan penghitungan jumlah folikel antral folikular dini, kadar inhibin-B basal dan kadar inhibin-B yang terstimulasi FSH eksogen atau klomipen sitrat, respon (FSH, estradiol, inhibin-B) terhadap

stimulasi dengan Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) agonis atau

gonadotropin menopause manusia, dan kadar Anti Mullerian Hormone

(AMH) basal dan AMH yang terstimulasi agonis GnRH atau

gonadotropin.1

Menurut WHO bahwa pemeriksaan hormonal perlu dilakukan untuk mengetahui fungsi ovarium dan fungsi ovulasi. Untuk menilai fungsi ovarium sebaiknya pemeriksaan hormonal basal pada hari ke 3-5 siklus

haid untuk hormonal FSH, Luteinizing Hormone (LH) dan estradiol.12

Pemeriksaan kadar FSH basal umumnya dilakukan sebagai

penapisan (screening) bukan untuk diagnosis.13 Kadar FSH basal

hanya sebagai pengukuran tidak langsung untuk jumlah folikel

sementara jumlah folikel antral ovarium (Antral folicle count/AFC)

lebih mencerminkan secara langsung ovarian reserve dan variasi

antar siklusnya lebih stabil.14 Menurut Thomas C, dkk15dan Chang

MY, dkk16 memperkenalkan AFC sebagai suatu cara yang mudah

dilakukan dan non invasif untuk melengkapi informasi penting mengenai respon ovarium sebelum memulai stimulasi gonadotropin dalam program IVF.

Pada wanita muda, jumlah sekelompok folikel antral yang normal adalah

3-11 folikel perovarium.1 Folikel antral yang dihitung untuk proses

superovulasi dari kedua ovarium merupakan folikel primordial yang akan berkembang menjadi folikel yang matang. Penghitungan jumlah folikel antral kedua ovarium < 5 menunjukkan kelompok respon buruk dalam program superovulasi, jika 5-10 folikel termasuk kelompok respon kurang, dan kelompok 11-30 folikel termasuk respon baik,

(14)

diatas 30 folikel disebut respon berlebihan.16,17 Hal ini akan membantu

dokter dan pasien untuk membatalkan siklus lebih awal dan mengurangi beban psikologik, finansial dan medikal dengan

penundaan pembatalan IVF.13

Mengingat di Departemen Kebidanan dan Penyakit Kandungan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara belum pernah dilakukan penelitian ini, maka menjadi dasar perlu untuk dilakukan penelitian ini.

1.2. RUMUSAN MASALAH

Berdasarkan literatur yang disebut diatas dapat diangkat suatu permasalahan

1. Bagaimana hubungan antara umur terhadap FSH basal dalam penilaian cadangan ovarium pada pasien infertil?

2. Bagaimana hubungan antara umur terhadap jumlah folikel antral ovarium dalam penilaian cadangan ovarium pada pasien infertil?

3. Bagaimana hubungan antara FSH basal terhadap jumlah folikel antral ovarium dalam penilaian cadangan ovarium pada pasien infertil?

1.3. HIPOTESIS PENELITIAN

Hipotesis penelitian ini adalah umur mempunyai hubungan terhadap kadar FSH basal dan jumlah antral folikel ovarium dalam penilaian cadangan ovarium pada pasien infertil.

(15)

1.4. TUJUAN PENELITIAN

1.4.1. TUJUAN UMUM

Untuk menganalisa hubungan umur terhadap FSH basal dan jumlah folikel antral ovarium dalam penilaian cadangan ovarium pada pasien infertil.

1.4.2. TUJUAN KHUSUS

1. Melihat hubungan umur dengan FSH basal pada pasien infertil.

2. Melihat hubungan umur dengan jumlah folikel antral ovarium

pada pasien infertil.

3. Melihat hubungan FSH basal dengan jumlah folikel antral

ovarium pada pasien infertil.

1.5. MANFAAT PENELITIAN

1. Dapat menggunakan kadar FSH basal dan jumlah folikel antral ovarium sebagai alternatif dalam menentukan cadangan ovarium pada kelompok umur.

2. Mengidentifikasi kelompok umur yang mengalami penurunan cadangan ovarium.

(16)

BAB II

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1. INFERTILITAS

Sebelum pemeriksaan apapun dimulai, penyebab utama ketidaksuburan dan komponen dasar evaluasi infertilitas yang dirancang untuk mengidentifikasi penyebab tersebut harus diuraikan untuk pasangan tersebut. Penyebab utama infertilitas meliputi disfungsi ovulasi (15%), patologi tuba dan peritoneum (30-40%), dan faktor laki-laki (30-40%). Kejadian infertilitas dikalangan wanita berusia 15-44 tahun telah meningkat selama 30 tahun terakhir, mencapai 10,2% pada 1995. Bahkan yang termuda bereproduksi mulai usia 35-44 tahun pada tahun 2009. Meningkatnya jumlah wanita yang belum pernah hamil dengan usia yang

lebih tua dan kurang subur secara biologis terus mencoba untuk hamil.1

Gambar 1. Hubungan umur dengan reproduksi wanita

Kapan pemeriksaan pasangan infertil sebaiknya mulai dilakukan? Obel R (1940) memperkirakan 25% pasien akan hamil dalam bulan pertama,

(17)

55% hamil sesudah 3 bulan dan 70% hamil sesudah 7 bulan koitus tanpa

kontrapsesi.8 Pada populasi umum, kemungkinan untuk hamil pada setiap

siklus menstruasi adalah 15-20%.4,8

Infertilitas didefinisikan sebagai ketidakmampuan untuk hamil setelah melakukan hubungan seksual secara teratur tanpa kontrasepsi selama

12 bulan.4,5 Infertilitas terbagi menjadi infertilitas primer dan infertilitas

sekunder. Infertilitas primer terjadi pada wanita yang tidak pernah mencapai konsepsi dan infertilitas sekunder terjadi pada wanita yang pernah mengalami konsepsi sebelumnya. Lebih banyak wanita dengan infertilitas primer dari pada infertilitas sekunder mencari nasehat medis. Kira-kira 4% wanita infertil tidak akan pernah mempunyai anak dan 4 sampai 6% lainnya tidak akan mencapai kelahiran hidup selanjutnya. Beban psikologik dan keuangan yang ditimbulkan diagnosis ini pada pasangan bisa sangat memberatkan. Pembelanjaan untuk pengobatan infertilitas di Amerika Serikat diperkirakan mencapai sekitar satu milyar

dollar per tahun.16

2.2. FISIOLOGI PENUAAN REPRODUKSI

Selama masa hidup janin, sel berkembang biak dengan cepat oleh mitosis

untuk menghasilkan sekitar 6-7 juta oogonium pada kehamilan 16-20 minggu. Sejak saat itu, populasi sel germinal mulai menurun melalui

proses apoptosis yang diatur gen. Sel germinal berubah menjadi oosit setelah memasuki pembelahan meiosis pertama, jumlah sel germinal turun menjadi 1 sampai 2 juta saat lahir dan menjadi sekitar 300.000 sampai 500.000 pada awal pubertas. Selama 35-40 tahun masa reproduksi, hanya sekitar 400 sampai 500 oosit akan berovulasi, sisanya

(18)

Gambar 2. Hubungan perkembangan folikel dengan usia

Selama fase folikuler terjadi urutan kejadian yang menjamin jumlah folikel yang tepat, siap untuk berovulasi. Pada ovarium manusia, hasil akhir dari perkembangan folikuler ini biasanya hanya satu folikel matang yang mampu bertahan. Proses ini, yang terjadi selama rentang 10-14 hari pertama, menunjukkan suatu rangkaian kerja dari hormon dan peptida autokrin-parakrin dalam folikel, yang menyebabkan folikel yang yang ditakdirkan untuk berovulasi melalui suatu periode pertumbuhan dari

folikel primordial menjadi folikel preantral, antral, dan preovulatori.1

Folikel yang ditakdirkan untuk berovulasi direkrut dalam beberapa hari pertama dari siklus haid. Perkembangan dini dari folikel terjadi sepanjang beberapa siklus haid, tetapi folikel ovulatoar adalah satu dari sekelompok folikel yang direkrut pada waktu transisi fase luteal folikel. Fase pertumbuhan folikel secara keseluruhan diperkirakan 90 hari atau 3 siklus ovarium. Lama total waktu yang diperlukan untuk mencapai keadaan preovulasi adalah sekitar 85 hari. Dinamika proses folikel digambarkan dalam berbagai tahap, antara lain proses perekrutan, seleksi, dominasi dan ovulasi. Diperkirakan 50 folikel setiap hari mulai berkembang pada ovarium manusia, kebanyakan mengalami atresia (99%). Folikel primer

(19)

berasal dari folikel primordial, perkembangan ini ditandai dengan pembesaran oosit dari 15u menjadi 100u, perkembangan zona pelucida, dan adanya paling sedikit 2 lapisan sel granulosa. Dengan adanya perubahan hormonal pada fase luteal lanjut dan permulaan siklus baru berupa sedikit peningkatan kadar FSH, sekelompok folikel berkembang menjadi tahap pre antral. Pada tahap ini folikel berukuran 200u dengan beberapa lapisan sel granulosa. Dibawah pengaruh FSH, jumlah reseptor FSH pada sel granulosa meningkat m e n j a d i 1 5 0 0 r e s e p t o r p e r s e l d a n p a d a s a a t y a n g s a m a s e l m u l a i menghasilkan 17-estradiol dengan proses aromatisasi androgen yang yang berasal dari sel teka. FSH dan estrogen bersama-sama menyebabkan proliferasi sel granulosa dan meningkatkan jumlah reseptor FSH pada plasma membran sel granulosa. Produksi cairan folikuler meningkat dan menumpuk dalam ruang intraseluler yang akhirnya saling berhubungan dan membentuk rongga yang disebut

sebagai antrum dengan diameter 500u. Gambaran morfologi yang

menandai pertumbuhan folikel sekunder dan dimulainya kepekaan

folikel terhadap gonadotropin adalah adanya antrum.1

(20)

Sebagian besar dari waktu ini (sampai tahap lanjut) melibatkan kejadian yang independen dari regulasi hormonal. Akhirnya, sekelompok folikel ini mencapai suatu tingkat dimana bila tidak direkrut (diselamatkan) oleh FSH, akan menjadi atresia. Dengan demikian, folikel ini terus menerus tersedia (ukuran 2-5 mm) untuk berespon terhadap FSH. Peningkatan FSH adalah hal yang sangat penting dalam menyelamatkan sekelompok folikel dari atresia (nasib dari kebanyakan folikel), yang akhirnya hanya satu folikel yang dominan yang muncul dan mengalami proses ovulasi. Tanpa adanya peningkatan kadar FSH sirkulasi yang persisten maka sekelompok folikel tersebut akan mengalami proses apoptosis yaitu kematian sel fisiologis yang terprogram untuk menghilangkan sel-sel yang

berlebihan.1

Gambar 4. Hubungan diameter folikel antral dengan volume cairan antral ovarium

Rekruitmen secara tradisional telah digunakan untuk menjelaskan pertumbuhan folikel antral yang terus menerus sebagai respon terhadap FSH. Ada sebuah konsep yang lebih yang menyatakan bahwa sekelompok folikel yang berespon terhadap FSH pada permulaan siklus haid diselamatkan dari apoptosis. Ingatlah bahwa perkembangan folikel yang sangat dini mulai secara terus menerus dan tidak dipengaruhi oleh gonadotropin. Nasib kebanyakan dari folikel ini adalah apoptosis; hanya

(21)

folikel-folikel (folikel-folikel yang siap berespon terhadap peningkatan FSH selama transisi luteal folikuler) yang terpapar terhadap peningkatan FSH yang memiliki nasib baik untuk berkompetisi untuk diseleksi menjadi sebuah folikel dominan. Pola umum pertumbuhan folikel yang terbatas pertumbuhannya dan cepat mengalami atresia di intrupsi pada permulaan siklus menstruasi saat sekelompok folikel (setelah sekitar 70 hari pengembangan) berespon terhadap perubahan hormonal dan didorong untuk tumbuh. Penurunan steroidogenesis pada fase luteal dan sekresi inhibin-A memungkinkan peningkatan FSH, yang dimulai beberapa hari sebelum menstruasi. Penentuan waktu pada kejadian penting ini didasarkan pada data yang berasal dari immunoassay FSH. Dengan menggunakan pengukuran bioaktivitas FSH yang sensitif, dinyatakan bahwa peningkatan bioaktivitas FSH dimulai pada pertengahan hingga

akhir fase luteal. 1

(22)

Gambar 6. Hubungan perkembangan folikel dengan diameter folikel ovarium FSH bekerja secara sinergis dengan estrogen untuk merangsang proliferasi sel-sel granulosa melalui kerja mitogeniknya. FSH dan estrogen bekerjasama meningkatkan akumulasi cepat dari reseptor FSH yang merefleksikan peningkatan sel-sel granulosa. Munculnya estrogen secara dini dalam folikel menyebabkan folikel dapat berespon terhadap konsentrasi FSH yang relatif rendah, inilah fungsi autokrin estrogen dalam folikel. Sementara sel-sel granulosa terus mengalami pertumbuhan, sel-sel ini berdiferensiasi menjadi beberapa subkelompok dengan populasi sel yang berbeda. Diferensiasi ini tampaknya ditentukan oleh posisi relatif

sel-sel granulosa terhadap oosit. 1

Peran androgen pada perkembangan folikel dini cukup kompleks. Reseptor androgen khusus ada pada sel granulosa. Androgen tidak hanya berperan sebagai substrat untuk aromatisasi oleh FSH, tetapi pada konsentrasi rendah dapat lebih lanjut meningkatkan aktivitas aromatase. Bila terpapar terhadap lingkungan yang kaya androgen, sel-sel granulosa

preantral merangsang konversi androgen menjadi 5α-reduced androgen

yang lebih potent dari pada menjadi estrogen. Androgen ini tidak dapat 19

(23)

dikonversi menjadi estrogen dan sesungguhnya menghambat aktivitas

aromatase. 5α-reduced androgen juga menghambat pembentukan

reseptor LH oleh stimulasi FSH, langkah lain yang penting dalam

perkembangan folikel. 1

Pada konsentrasi rendah, androgen meningkatkan aromatisasinya sendiri dan berkontribusi terhadap produksi estrogen. Pada kadar yang lebih tinggi, kapasitas aromatisasi menjadi terbatas, dan folikel menjadi androgenik dan atresia. Folikel akan terus berkembang hanya jika kadar FSH meningkat dan LH yang rendah. Folikel ini yang muncul pada akhir fase luteal atau pada awal dari siklus menstruasi akan didukung oleh lingkungan dimana aromatisasi sel-sel granulosa dapat terjadi. Keberhasilan sebuah folikel bergantung pada kemampuan untuk mengubah lingkungan mikronya yang dominan androgen menjadi

lingkungan mikro yang dominan estrogen. 1

Di bawah pengaruh sinergis estrogen dan FSH ada peningkatkan produksi cairan folikuler yang terakumulasi dalam intersel dari sel-sel granulosa, yang akhirnya bersatu membentuk kavitas, saat folikel mencapai tahap transisi menjadi folikel antral. Akumulasi cairan folikular memberikan suatu media dimana oosit dan sel granulosa sekitarnya bisa mendapatkan nutrisi dalam suatu lingkungan hormonal yang spesifik. Sel-sel granulosa yang mengelilingi oosit disebut cumulus oophorus. Diferensiasi sel-sel

cumulus diyakini akibat respon terhadap sinyal yang berasal dari oosit.1

Dengan adanya FSH, estrogen menjadi substansi yang dominan di dalam cairan folikel. Sebaliknya, bila FSH tidak ada, androgenlah yang menjadi dominan. LH normalnya tidak ada di dalam cairan folikuler kecuali di pertengahan siklus. Bila LH meningkat prematur di dalam sirkulasi dan cairan antral, aktivitas mitosis pada sel-sel granulosa menurun, terjadi

(24)

perubahan degeneratif, dan kadar androgen dalam folikel meningkat. Oleh karena itu, dominansi estrogen dan FSH penting untuk mempertahankan akumulasi sel-sel granulosa dan pertumbuhan folikuler secara terus menerus. Folikel antral dengan tingkat tertinggi proliferasi sel-sel granulosanya mengandung konsentrasi estrogen tertinggi dan rasio androgen/estrogen terendah, dan folikel yang paling besar kemungkinannya memiliki oosit yang sehat. Lingkungan androgenik akan mengantagonis proliferasi sel-sel granulosa yang diinduksi oleh estrogen, dan bila ini terus menerus berlangsung akan menyebabkan perubahan

degeneratif pada oosit.1

Interaksi antara kompartemen sel-sel granulosa dan sel-sel teka yang menyebabkan produksi estrogen dipercepat, tidaklah sepenuhnya berfungsi sampai perkembangan antral lanjut. Seperti sel-sel granulosa preantral, sel-sel granulosa folikel antral kecil menunjukkan suatu tendensi

invitro untuk mengubah sejumlah androgen menjadi 5α-reduced androgen

yang lebih potent. Sebalikannya, sel-sel granulosa yang berasal dari folikel antral yang lebih besar lebih mudah dan cenderung merubah androgen menjadi estrogen. Perubahan dari lingkungan mikro yang androgenik menjadi lingkungan mikro yang estrogenik (suatu kompersi yang esensial untuk pertumbuhan dan perkembangan lebih lanjut) adalah bergantung pada peningkatan sensitivitas terhadap FSH, melalui kerja

FSH dan diperkuat oleh estrogen.1

Konversi yang sukses menjadi sebuah folikel yang dominan estrogen menandai seleksi sebuah folikel yang ditakdirkan untuk berovulasi, suatu proses dimana dengan sedikit pengecualian, hanya satu folikel tunggal yang sukses. Proses seleksi ini merupakan hasil dari pada dua kerja estrogen pada tingkat yang signifikan: 1. Interaksi lokal antara estrogen dan FSH di dalam folikel, 2. Efek estrogen terhadap sekresi FSH hipofise. Sementara estrogen memberikan pengaruh yang positif terhadap kerja

(25)

FSH dalam folikel yang matang, sedangkan pada tingkat hipothalamus-hipofise estrogen memberikan efek umpan balik negatifnya terhadap FSH yang akan berperan untuk menarik dukungan gonadotropin terhadap folikel lain yang kurang berkembang. Turunnya kadar FSH akan menyebabkan penurunan aktivitas aromatase yang bergantung pada FSH yang membatasi produksi estrogen pada folikel yang kurang matang. Bahkan jika folikel yang lebih kecil mampu menciptakan lingkungan yang mikroestrogenik, turunnya dukungan FSH akan mengganggu proliferasi dan fungsi sel-sel granulosa, menyebabkan suatu perubahan menjadi lingkungan mikro yang androgenik, dan dengan demikian akan menyebabkan atresia yang irreversibel. Memang benar bahwa kejadian pertama pada proses atresia adalah penurunan reseptor FSH pada lapisan sel-sel granulosa.

Pada hari ke 5-7 siklus haid terjadi proses seleksi folikel dominan yang mempunyai kemampuan merubah androgen menjadi estrogen. Folikel yang lain berhenti berkembang dan mengalami proses atresia. Folikel dominan terus tumbuh dan menghasilkan estrogen yang memberikan sinyal umpan balik negatif terhadap produksi FSH dan menyebabkan penurunan FSH. FSH menginduksi munculnya reseptor LH pada sel granulosa. Suatu proses yang diperkuat dengan kondisi kadar estrogen yang tinggi pada saat yang bersamaan. Produksi estrogen secara bertahap meningkat dan kadar estrogen mencapai konsentrasi

ambang batas yang diperlukan untuk terjadinya LH surge yang

dimulai 14-24 jam setelah serum estrogen mencapai konsentrasi

(26)

Gambar 7. Gambar siklus menstruasi pada wanita

Karakteristik menstruasi pada wanita yang lebih tua berhubungan dengan jumlah folikel yang tersisa. Ovarium perempuan tua yang masih teratur menstruasi mengandung folikel 10 kali lebih banyak dibandingkan dengan wanita perimenopause yang jarang menstruasi, folikel hampir tidak ada dalam ovarium wanita postmenopause. Terlepas dari usia, interval dari hilangnya keteraturan menstruasi sampai menopause adalah sekitar 5 tahun. Riwayat menstruasi saja sering kali sudah cukup untuk menetapkan diagnosis anovulasi. Menstruasi pada wanita dengan ovulasi normal umumnya teratur, dapat diprediksi, dengan durasi dan volume yang tetap, dan biasanya disertai dengan pola gejala pramenstruasi dan

menstruasi yang dapat dikenal.1

Selama masa reproduktif, pada kebanyakan wanita, percepatan pengurangan folikel dan penurunan fertilitas mulai terjadi pada usia 37-38 tahun (hingga mencapai 25.000 oosit), kemudian menopause terjadi ±setelah 13 tahun kemudian (rata-rata 51 tahun). Pada studi epidemiologi,

(27)

kira-kira 10% wanita pada populasi umum mengalami menopause pada usia 45 tahun, mungkin karena mereka dilahirkan dengan cadangan folikel ovarium yang lebih kecil dari orang normal yang secara fungsional mengalami deplesi pada umur yang lebih muda. Analisa silsilah keluarga telah mengungkapkan bahwa gambaran genetik menopause dini (usia 40-45) dan kegagalan ovarium prematur adalah sama dan menunjukkan suatu pola pewarisan dominan melalui keluarga ibu atau keluarga ayah. Pada saat menopause, jumlah folikel yang tersisa kurang

dari 1000 folikel tanpa memandang usia. 1

Pada saat wanita mencapai usia 40 tahunan, mulai berlangsung proses anovulasi. Sebelum anovulasi terjadi lebih umum, dan sebelum terjadi anovulasi panjang siklus menstruasinya memanjang, yang mulai terjadi 2-8 tahun sebelum menopause. Dalam suatu penelitian longitudinal dari Australia, bila panjang siklus mentruasi lebih dari 42 hari, diramalkan menapause akan terjadi dalam waktu 1 atau 2 tahun kemudian. Periode siklus menstruasi yang lebih panjang ini secara seragam mendahului terjadinya menopause tanpa memandang usia saat menstruasi berhenti, apakah menopausenya cepat atau lambat. Penentu utama panjang siklus menstruasi adalah lamanya fase folikuler. Perubahan siklus menstruasi ini yang terjadi sebelum menopause adalah ditandai oleh peningkatan kadar FSH dan penurunan kadar inhibin, tetapi kadar LH tetap normal dan kadar estradiol hanya sedikit meningkat. Panjangnya siklus menstruasi ditentukan oleh kecepatan dan kualitas dari pertumbuhan dan perkembangan folikel, dan hal ini bervariasi antar tiap individu. 1

Ketika tingkat pengurangan folikuler mulai meningkat selama masa usia reproduktif lanjut, tetapi sebelum adanya perubahan yang nyata dalam hal regularitas menstruasi, kadar FSH serum mulai meningkat; konsentrasi LH tetap tidak berubah. Peningkatan kadar FSH sirkulasi saja tanpa

(28)

peningkatan LH bisa akibat dari perubahan yang berkaitan dengan umur pada pola sekresi pulsatil GnRH atau akibat dari pengurangan folikel yang progresif dan tingkat penghambatan umpan balik yang rendah terhadap sekresi FSH hipofise oleh hormon ovarium. Bukti-bukti yang ada sekarang menyokong penjelasan yang kedua. Walaupun frekuensi pulsasi sekresi GnRH yang lebih lambat, lebih merangsang sekresi FSH dibanding sekresi LH, frekuensi dan amplitudo pola pulsasi sekresi LH pada wanita yang muda atau tua adalah hampir sama bahkan setelah ooverektomi. Kadar inhibin B sirkulasi pada fase lutal mengalami penurunan pada saat atau bahkan sebelum konsentrasi FSH mulai meningkat. Kemudian terjadi juga penurunan kadar inhibin A serum fase luteal. Kedua inhibin secara selektif menghambat sekresi FSH hipofise. Akibatnya kadar FSH meningkat secara progresif karena produksi inhibin dari simpanan folikel yang mengalami penuaan menurun, paling jelas pada fase folikular dini. Produksi inhibin yang menurun mungkin menggambarkan jumlah folikel yang semakin menyusut, penurunan kapasitas fungsional folikel yang lebih tua, atau kedua-duanya. Pengamatan bahwa konsentrasi inhibin cairan folikel preovulasi adalah hampir sama pada wanita yang muda dan tua yang masih menstruasi, menyatakan bahwa jumlah folikel yang tersisa

adalah faktor yang paling penting. 1

Dengan bertambahnya usia maka kadar FSH meningkat, maka fase folikuler semakin pendek tapi kadar LH dan durasi fase luteal tidak berubah. Siklus menstruasi tetap teratur, tetapi panjang dan variabilitas siklus menstruasi keseluruhan mengalami penurunan. Saat kadar FSH meningkat dan fase folikuler semakin pendek, maka kadar estradiol meningkat lebih dini, menunjukkan bahwa kadar FSH yang lebih tinggi merangsang perkembangan folikel lebih cepat. Peningkatan kadar estradiol yang lebih dini bukanlah akibat dari percepatan pertumbuhan folikel tetapi akibat perkembangan folikel lanjut pada permulaan siklus menstruasi dan seleksi folikel dominan yang lebih dini. Panjang fase

(29)

folikular dan panjang siklus menstruasi mencapai tingkat terendahnya

kira-kira saat usia 42 tahun. 1

Gambar 8. Hubungan antara umur dengan siklus menstruasi

2.2.1 Mekanisme Penurunan Fertilitas Wanita Berkaitan Dengan Usia

Pengaruh penuaan pada kesuburan wanita mungkin lebih baik dibuktikan dari hasil penelitian kesuburan dalam populasi dimana pasangan dapat

bereproduksi secara sukarela tanpa batasan. Salah satu contoh klasik

adalah populasi Hutterit di Amerika Utara (Amerika Serikat/United State America/USA). Penelitian tentang kesuburan dari populasi Hutterite menunjukkan bahwa kesuburan menurun dengan meningkatnya usia. Tingkat infertilitas secara keseluruhan adalah 2,4%, 11% dari wanita yang tidak melahirkan anak setelah usia 34 tahun, 33% pada usia 40 tahun,

dan 87% pada usia 45 tahun. Secara keseluruhan, data dari penelitian di

Hutterit dan populasi lainnya menunjukkan bahwa puncak kesuburan perempuan adalah usia 20 sampai 24 tahun; mengalami penurunan relatif kecil sampai sekitar usia 30-32 tahun, dan kemudian menurun secara

progresif, lebih cepat setelah usia 40 tahun. Secara keseluruhan, tingkat

(30)

25-29 tahun, 15 sampai 19% lebih rendah antara usia 30 dan 34 tahun, 26- 46% lebih rendah pada wanita berusia 35-39 tahun, dan sebanyak

95 % lebih rendah antara usia 40 dan 45 tahun.1

Hasil dari semua perubahan di masyarakat adalah kecenderungan menunda untuk melahirkan anak pada wanita Amerika. Median umur pertama kelahiran hidup terus meningkat dari 21,4 tahun pada tahun 1970 sampai 24,9 tahun pada tahun 2000 (3,5 tahun dan 16% lebih tinggi). Angka kelahiran turun pada wanita usia 15-19 tahun (68,3 dibandingkan dengan 45,3/1.000), 20-24 tahun (167,8 vs 106,2) dan usia 25-29 tahun

(145,1 vs 113,4), meningkat pada wanita berusia 30-34 tahun (73,3 vs 91,9) dan 35- 39 tahun (31,7 vs 40,6), dan belum berubah untuk

usia 40-44 tahun (8.1 vs 8.1).1

Tingkat kesuburan di USA (kelahiran per 1.000 perempuan berusia 15-44 tahun) pada tahun 2001 adalah 62,3%, ini 8% lebih rendah dari tahun 1990 (70.9/1.000), 25% lebih rendah dari pada tahun 1970 (87,9/111) dan hampir 40% lebih rendah dari tahun 1950 (106,2/1.000) jenis kelahiran Amerika dan pengurangan fertilitas dapat dihubungkan dengan beberapa faktor, yaitu : Ketertarikan terbesar pada peningkatan pendidikan dan karir pada wanita, tingginya angka perceraian dan lamanya usia menikah, berkembangnya kontrasepsi dan fasilitas keluarga

berencana, terlambatnya melahirkan anak.1

Sebuah penelitian di Belanda menemukan bahwa kemungkinan kelahiran hidup turun sekitar 3,5% per tahun setelah usia 30 tahun. Pada seorang wanita yang mengalami masalah kesuburan, diperlukan sekali suatu pemeriksaan untuk mengetahui kualitas dan kuantitas folikel yang ada untuk memprediksi keberhasilan program

(31)

Jumlah sisa folikel ovarium terus menurun dengan bertambahnya umur, semakin cepat setelah usia 38 tahun, pengamatan pada siklus yang terstimulasi menunjukkan bahwa folikel juga menjadi semakin kurang peka terhadap stimulasi gonadotropin. Jadi mengapa penurunan kesuburan pada wanita meningkat dengan usia? Bukti-bukti menunjukkan bahwa penurunan kesuburan yang berhubungan dengan usia dan meningkatnya resiko abortus spontan dapat dikaitkan dengan pengurangan folikel

progresif dan insiden tinggi kelainan pada penuaan oosit.1

2.2.2 Cadangan Ovarium (Ovarium Reserve)

Sampai saat ini masih belum dijumpai suatu pemeriksaan yang benar- benar dapat menunjukkan kondisi kuantitas dan kualitas folikel dalam ovarium secara sempurna, namun setidaknya ada beberapa parameter yang dapat dipakai untuk memprediksi kuantitas dan kualitas folikel tersebut. Dalam hal inilah peran kita untuk mengetahui cadangan

ovarium (ovarium reserve). Beberapa indikator yang bisa digunakan untuk

memprediksi ovarian reserve antara lain: 13

1. Faktor Usia Wanita.

2. Merokok

3. BMI (Body Mass Index / Indeks Massa Tubuh)

4. Kadar FSH Basal

5. Nilai Estradiol (E2) Basal

6. Kadar Inhibin B

7. Anti Mullerian Hormone (AMH)

8. Clomiphen Citrate Challenge Test (CCCT)

9. GAST (Gonadotronin Releasing Hormon Agonis Stimulation Test)

10. Exogenus FSH Ovarian Reserve Test (EFFORT)

11. Volume Ovarium

12. Hitung Folikel Antral (Antral Follicle Count/AFC)

(32)

14. Biopsi Ovarium

15. Respon Terhadap Stimulasi FSH

16. Fertilisasi Invitro

17. Polimorfisme Reseptor FSH

Penilaian ovarian reserve sangatlah penting untuk menentukan

prognostik pasien dalam hal keberhasilan stimulasi (respon ovarium) maupun kemungkinan hamil, juga untuk menentukan strategi stimulasi ovarium yang tepat, baik mengenai jenis obat-obatan yang dipakai, dosis obat yang diperlukan dan lama pemberiannya, sehingga dengan

demikian hasil uji ovarian reserve ini dapat dipakai untuk

memberikan konseling pada wanita mengenai potensi reproduksinya dan membuat keputusan mengenai terapi yang dapat

dilakukan.19 Penilaian ovarian reserve sebaiknya dilakukan secara

rutin, terutama sebelum pasien masuk dalam program TRB.2 0

Tes cadangan ovarium telah muncul sebagai alat baru, penting dan

sangat berguna dalam evaluasi perempuan yang tidak subur. Tes cadangan ovarium umumnya handal, tapi tentu tidak sempurna. Hasil

tes yang abnormal tidak mengesampingkan kemungkinan kehamilan. Kecuali bila secara kasar memang abnormal, maka sebaiknya, hasilnya tidak digunakan untuk menolak pengobatan, tapi hanya untuk informasi prognosis yang dapat membantu seleksi panduan perawatan dan penggunaan sumber daya yang tersedia. Meskipun kemungkinan kehamilan rendah, seseorang tidak dapat secara akurat memprediksi siapa di antara beberapa orang dengan hasil tes abnormal untuk berhasil.

(33)

Haruskah semua wanita subur melakukan tes cadangan ovarium? Tentu saja, hasil tes abnormal pada wanita muda sangat rendah, kecuali mungkin ketidaksuburan mereka tidak dapat dijelaskan setelah evaluasi

menyeluruh lainnya. 1

3. HUBUNGAN UMUR, KADAR FSH BASAL DAN JUMLAH FOLIKEL

ANTRAL DALAM OVARIUM RESERVE

3.1. Hubungan Usia Wanita Dengan Cadangan Ovarium

Usia sangatlah memegang peranan penting dalam penanganan masalah infertilitas. Kemungkinan hamil akan menurun seiring bertambahnya usia. Angka kehamilan mulai menurun pada usia 35 tahun dan sangat rendah

mulai usia 40 tahun. 4

Oleh karena itu bagi para dokter yang berkecimpung dalam bidang kedokteran reproduksi ini khususnya dalam masalah infertilitas haruslah memiliki pengetahuan dan pemahaman yang luas dan mendalam mengenai berbagai faktor yang terlibat dalam masalah infertilitas ini, agar bisa memberikan pelayanan yang terbaik pada pasien yang membutuhkan. Sangatlah penting untuk memulai pemeriksaan dan pengobatan sedini mungkin pada wanita dan melakukan pemeriksaan dengan uji diagnostik yang akurat dan valid seoptimal mungkin untuk mendapatkan diagnostik yang akurat dan memulai pengobatan sesegera

mungkin berdasarkan evidence based, agar kita tidak menghilangkan

kesempatan pasangan suami istri untuk memperoleh anak biologiknya sendiri akibat pemeriksaan yang tidak akurat dan pengobatan yang tidak

tepat yang kita lakukan. 4

Fertilitas jelas menurun dengan meningkatnya usia wanita. Menurunnya fertilitas sesuai penuaan jelas disebabkan berkurangnya jumlah folikel primordial. Telah diamati bahwa > 250.000 folikel

(34)

primordial pada saat menars dan hanya beberapa ratus sampai ribu saja yang tersisa pada akhir masa reproduksi. Jumlah folikel antral yang

berdiameter > 2 mm yang dinilai dengan USG transvaginal menurun

sebesar 60% antara usia 22 dan 42 tahun.13

Menurunnya angka keberhasilan IVF pada pasien yang berumur tua

dikarenakan berkurangnya cadangan ovarium.19 Umur pasien saja

merupakan prediktor lemah untuk memprediksi cadangan ovarium dan

respon terhadap stimulasi IVF. 15,18,21

Angka kelahiran hidup IVF berkurang dengan jumlah folikel antral yang rendah. Wanita dengan jumlah folikel antral yang rendah menghasilkan telur yang lebih sedikit dan mempunyai angka siklus pembatalan IVF yang tinggi. Jumlah folikel antral rata-rata pada wanita berusia dibawah 35 tahun sebanyak 23 folikel, usia 35-37 tahun sebanyak 18 folikel, usia 38-40 tahun sebanyak 13 folikel, dan usia 41-42 tahun sebanyak 12 folikel.16

Pada wanita berusia 35-37 tahun memiliki angka keberhasilan yang lebih rendah dibandingkan usia dibawah 35 tahun sehingga angka siklus pembatalan yang lebih tinggi. Pada wanita usia 41-42 tahun secara substansial memiliki angka keberhasilan yang lebih rendah. Memiliki lebih

dari 20 folikel antral adalah yang terbaik pada umur 41-42 tahun.16

Menurut Tomas C dkk FSH basal serum bersama dengan umur ibu

merupakan faktor utama yang mempengaruhi hasil akhir dari stimulasi

(35)

3.2. Hubungan Kadar FSH Basal Dengan Cadangan Ovarium

FSH merupakan hormon terpenting yang berperan dalam proses menstruasi alami maupun yang distimulasi. Wanita yang memasuki usia menopause mengalami penurunan jumlah folikel yang drastis dengan perkataan lain cadangan indung telur mengalami penurunan. Dengan jumlah folikel semakin berkurang secara otomatis produksi estrogen juga menurun, ini akan memberikan sinyal umpan balik positif ke otak untuk merangsang peningkatan produksi FSH dan selanjutnya akan merangsang ovarium menghasilkan telur yang bagus dan kadar estrogen yang cukup. Pengukuran kadar FSH yang biasanya dilakukan

pada awal haid (hari 1-3).17 Peningkatan kadar FSH hari ke 3 siklus

berkorelasi dengan prognosis buruk untuk kesuksesan IVF (kurang dari

10%), terlepas dari umurnya. 20

Sementara hubungan berbanding terbalik antara kadar FSH serum fase awal folikuler dan keberhasilan IVF cukup informatif, manfaat klinis uji ini terhadap kemampuan untuk membuat sebuah nilai ambang batas kritis dari FSH terdapat perbedaan yang jelas dalam hasil pengobatan. Nilai ambang FSH harus dipilih secara independen dan divalidasi oleh laboratorium di mana ia diukur. Setidaknya, dokter harus tahu dengan nilai-nilai yang disediakan oleh laboratorium. Saat ini, di sebagian besar laboratorium, FSH serum hari ke tiga di atas 10-15 mIU/ml dianggap

abnormal.22

Bagaimanapun terdapat keterbatasan mengenai korelasi antara FSH dan fertilitas. Ada beberapa wanita dengan kadar FSH menigkat tetapi fertilitasnya normal. Dapat juga terjadi variasi

nilai FSH dari bulan ke bulan atau variasi antar siklus. Pada

(36)

bes ar y ang telah mencapai pematangan pada awal siklus sehingga menyebabkan perubahan kadar FSH. Jadi sebaiknya dilakukan ultrasonogarfi (USG) pada setiap pasien pada hari ke 3 atau hari ke 4 siklus sebelum dilakukan pemeriksaan FSH. Adanya kista yang menghasilkan estrogen bahkan dapat menekan kadar FSH dibawah nilai basal, sehingga disalahartikan wanita tersebut mempunyai cadangan folikel ovarium yang baik. Semua wanita yang menjalani pembedahan ovarium berulang dapat menjadi responden jelek secara dini. Wanita dengan satu ovarium sejak lama diketahui mempunyai nilai basal FSH yang lebih tinggi dibanding mereka

yang mempunyai 2 ovarium. Pemeriksaan FSH memberikan nilai

prognostik pada keberhasilan program bayi tabung, dengan meningkatnya usia terutama akan mempengaruhi keberhasilan kehamilan dan angka implantasi, untuk kelompok usia muda dengan FSH yang tinggi akan meningkatkan angka pembatalan siklus dalam program bayi tabung tapi

angka implantasi relatif masih cukup baik.4

Bila terjadi peningkatan FSH maka seorang wanita cenderung akan gagal

pada siklus IVF selanjutnya tanpa melihat hasil dari siklus hari ke-3.20

Kadar FSH serum dari siklus hari ke tiga bila kadarnya <10 mIU/ml

dianggap normal, 10-15 mIU/ml dianggap gray zone dan >15 mIU/ml

dianggap abnormal dengan adanya penurunan cadangan ovarium.1,19,16,23

Namun demikian pasien tidak bisa digeneralisasikan semua

yang mempunyai kadar FSH tinggi mempunyai ovarian reserve yang

rendah. Banyak penelitian melaporkan wanita dengan kadar FSH yang tinggi dengan usia di bawah 35 tahun dapat berhasil hamil dengan ataupun tanpa teknik bantuan reproduksi. Pada penelitian kasus di atas usia 40 tahun dengan kadar FSH yang normal bahkan banyak yang tidak

hamil. Templeton24 menyatakan perkiraan antara peningkatan kadar basal

(37)

penelitian menemukan bahwa terdapat penurunan pada rata-rata volume ovarium dan rata-rata jumlah folikel dengan usia dengan peningkatan kadar FSH basal setelah usia 35 tahun pada wanita dengan kesehatan

reproduksi yang normal. 22

3.3. Hubungan Jumlah Folikel Antral Dengan Cadangan Ovarium

Penghitungan jumlah folikel antral dengan USG dapat memperbaiki prediksi respons ovarium. Folikel antral adalah folikel kecil-kecil ukuran antara 2-8 mm. Dengan menggunakan USG transvaginal kita dapat menghitung folikel antral setiap ovarium

pada awal haid.1

Jumlah folikel antral kecil yang diamati dengan pemeriksaan USG transvaginal di awal siklus menstruasi mencerminkan ukuran folikel istirahat dan berkorelasi dengan umur dan respon terhadap stimulasi gonadotropin; pengamatan dari 10 folikel atau lebih sedikit dikaitkan

dengan peningkatan risiko kegagalan siklus.1

Transvaginal sonografi dapat memberikan pengukuran yang valid dari

folikel antral.16,25 Penurunan hitung total folikel antral berhubungan

dengan penurunan jumlah folikel dominan.19 Menurut Thomas C, dkk

dan Chang MY dkk, memperkenalkan jumlah folikel antral sebagai

suatu cara yang mudah dilakukan dan non invasif untuk melengkapi informasi penting mengenai respon ovarium sebelum memulai stimulasi

gonadotropin dalam program IVF.13,15

AFC merupakan prediktor tunggal terbaik untuk menilai respon ovarium

dalam teknologi IVF.26 Terdapat 2 penelitian yang menyimpulkan bahwa

(38)

Tetapi pada pasien usia muda dengan AFC rendah memang dapat

diperkirakan terdapat penurunan ovarian reserve, tetapi kualitas oosit

mungkin masih baik, oleh karena itu pada pasien dengan usia muda

dengan AFC rendah jangan dibatasi untuk mendapat terapiseperti IVF.26

Jumlah folikel indikator terbaik dari penurunan cadangan ovarium adalah folikel antral hari ke tiga haid atau kurang (sensitifitas 84,1%, spesifisitas 56,9%) atau folikel antral hari pertama haid (sensitifitas 73,7%, spesifisitas

89,3%).22 Menurut Chang MY dkk, Menurunnya jumlah folikel primordial

yang berkembang menjadi sekelompok folikel antral kecil. Menurunnya AFC juga berhubungan dengan menurunnya jumlah oosit yang

(39)

Gambar jumlah antral folikel ovarium yang banyak

Gambar jumlah antral folikel ovarium yang normal

Gambar jumlah antral folikel ovarium yang sedikit

(40)

BAB III

METODE PENELITIAN

3.1. RANCANGAN PENELITIAN

Penelitian ini bersifat Analitik Observasional Korelatif dengan

rancangan Cross Sectional Study, melalui pendekatan dengan metode

pengumpulan data secara pengukuran langsung jumlah folikel antral ovarium dan kadar FSH basal pada pasien infertil .

3.2. TEMPAT DAN WAKTU PENELITIAN : Klinik Bayi Tabung Divisi

Fertilisasi, Endokrin dan Reproduksi Obstetri dan Ginekologi FK USU Halim Fertility Center (HFC) bulan September 2010-Januari 2011.

3.3. SUBJEK PENELITIAN

Subjek penelitian adalah ibu-ibu yang berkunjung ke HFC dengan kriteria sebagai berikut :

A. Inklusi

1. Wanita menikah usia 20-45 tahun.

2. Adanya 2 ovarium.

3. Pasien yang menikah sudah 1 tahun tidak punya anak

4. Bersedia mengikuti penelitian dan mensetujui informed consent

(41)

B. ekslusi :

1. Kista dan tumor ovarium

2. Haid tidak teratur

3. Galaktorea

4. Mempunyai riwayat operasi ovarium

3.4. SAMPEL PENELITIAN

Semua pasien yang termasuk didalam kriteria inklusi yang berobat ke

Halim Fertility Center. Sampel ditentukan dengan menggunakan rumus: 28

n = Zα + Zβ 2 0,5 ln (1+r/1-r) + 3

Zα = Nilai baku normal dari tabel Z, α=0,05 Æ Zα=1,64

Zβ = Nilai baku normal dari tabel Z, β=0,10 Æ Zβ=1,28

n = Besarnya sampel

r = Nilai korelasi (penelitian korelasi dari kepustakaan = - 0,5) 25

n = 1,64+1,28 2

0,5 ln(1-0,5)/(1+0,5) + 3

= 32 orang

Jadi besar sampel yang dibutuhkan untuk penelitian adalah sedikitnya 32 orang yang diperoleh dengan cara consecutive sampling.

(42)

3.5. KERANGKA PENELITIAN

I N FERT I L J U M LAH FOLI K EL

AN T RAL OV ARI U M H ARI K E 3

FSH BASAL H ARI K E 3 U M U R

3.6. VARIABEL PENELITIAN

- Variabel Independent : Umur

- Variabel Dependent : FSH basal dan jumlah folikel antral

ovarium

3.7. ALUR PENELITIAN

Wanita yang memenuhi kriteria inklusi

Hari ke 3 pasien di USG

Ovarium kanan dan kiri (+)

Jumlah folikel antral ovarium kanan dan kiri

(43)

3.8. CARA KERJA PENELITIAN

1. Menseleksi ibu yang berobat di HFC dijadikan sampel yang sesuai ketentuan penelitian

2. Menanyakan kesedian dan melakukan informed consent

3. Melakukan pemeriksaan USG pada hari ke 3 untuk melihat jumlah folikel antral ovarium dengan menggunakan USG merek Accuvix (XQ)

dengan tranduser vagina 7,5 MHz. Transducer diposisikan sedemikian

rupa untuk mendapatkan gambaran longitudinal uterus dengan menggunakan USG 3D. Pada tehnik USG 3D kedua ovarium diperlihatkan secara longitudinal dan jumlah folikel antral yang diukur adalah yang berukuran 2-8 mm pada masing-masing ovarium dengan

menggeser transducer dari satu sisi ovarium ke sisi sebaliknya.

Kemudian dilakukan perhitungan jumlah folikel antral kedua ovarium 30

4. Melakukan pemeriksaan kadar hormonal FSH basal pada hari ke 3 dengan menggunakan alat merek Vidas dan Cobas. Darah yang diambil dari vena mediana cubiti sebanyak 3 cc dengan alat suntik 5 cc, kemudian di masukkan kedalam tabung reaksi yang berisi heparin dan di proses sehingga dapat serum. Reagen sebelum digunakan harus dengan suhu kamar, tidak boleh dingin, kemudian diambil satu strip FSH dan satu SPR (Mikropipet) FSH dari alat untuk setiap sampel, kontrol atau kalibrator. Ketik “FSH” pada instrumen untuk kode pemeriksaan. Kalibrator ditandai “S1”, kontrol “C1”, sentrifugasi. Masing-masing kalibrator, kontrol dan sampel dicampur dengan FSH strip menggunakan mixer tipe Vortex. Kemudian ambil dengan pipet sebanyak 200 ul sampel yang berupa serum tadi dan masukkan ke dalam wadah sumur (Cuvate), begitu juga dengan kalibrator dan kontrol. Masukkan SPR dan strip ke dalam instrumen. Pada hasil

(44)

pemeriksaan ini, hasilnya secara otomatis dikalkulasi dengan menggunakan instrumen berdasarkan kurva kalibrasi yang tersimpan di dalam memori kemudian hasilnya dicetak. Seluruh pemeriksaan menghabiskan waktu kira-kira 40 menit.

5. Data-data dari masing-masing pasien untuk ditabulasi kemudian

dilakukan analisa statistik.

3.9. PENGOLAHAN DATA/ ANALISA STATISTIK

Data-data yang telah dikumpulkan ditabulasi dan disajikan dalam bentuk

tabel distribusi frekuensi atau bentuk char/batang. Untuk mengetahui

hubungan antara variabel dilakukan uji korelasi pearson dengan menggunakan nilai r untuk melihat kuatnya hubungan antara variabel penelitian. Pengolahan data dilakukan dengan SPSS 17.0. Nilai r pada nilai korelasi menunjukkan kekuatan hubungan, makin mendekati 1 dan -1 berarti hubungannya semakin kuat, sedangkan bila r mendekati 0 berarti

hubungannya makin lemah.2,28

3.10. ETIKA PENELITIAN

Semua peserta diberi penjelasan mengenai tujuan dan cara yang dijalankan pada penelitian ini, penelitian dijalankan setelah di dapat persetujuan secara sukarela dari masing-masing peserta dengan

menandatangani surat pernyataan persetujuan (informed consent). Setiap

peserta berhak mengetahui hasil pemeriksaan yang dilakukan terhadapnya. Karena alasan tertentu, peserta boleh menarik diri dari penelitian ini. Usulan penelitian ini sudah mendapat persetujuan dari

komite etika penelitian bidang kesehatan FK USU dengan

(45)

3.11. DEFINISI OPERASIONAL

1. Umur dihitung berdasarkan tanggal lahir dalam tahun

2. Nilai FSH basal adalah suatu kadar FSH dalam darah pada hari ke 3

haid yang diambil dari vena mediana cubiti dalam satuan mIU/ml.17

3. Jumlah folikel antral ovarium adalah jumlah folikel pada ke dua ovarium dengan diameter 2-8 mm yang terlihat pada saat

pemeriksaan USG transvaginal pada hari ke 3 siklus haid. 16,30

Penghitungan jumlah folikel antral kedua ovarium < 5 folikel menunjukkan kelompok respon buruk dalam program superovulasi, jika 5-10 folikel termasuk kelompok respon kurang, dan kelompok 11-30 folikel termasuk respon baik

4. Nilai dari uji statistik hubungan korelasi dikatakan nilai r sangat kuat (±0,8-1), kuat (±0,6-0,79), nilai sedang (±0,4-0,6 ) dan nilai lemah

(±0,01-0,39 ). 29

5. Polikistik ovarium adalah merupakan hasil dari kerusakan fungsional yang tidak spesifik apakah akibat defek pusat atau lokal. Keadaan ini

berkaitan dengan anovulasi, amenorea, hirsutisme dan ovarium.1

6. Galaktore adalah sekresi kelenjar mammae berupa cairan seperti susu yang tidak fisiologis (tidak dalam keadaan hamil dan menyusui), persisten dan kadang-kadang berlebihan. Walaupun cairan biasanya bewarna putih atau jernih, namun dapat juga kuning atau hijau dapat

melibatkan kedua payudara.1

7. Kista ovarium adalah suatu pertumbuhan dari ovarium yang dapat bersifat jinak atau ganas, berupa suatu kantung globular yang berisi

(46)

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

Dari periode penelitian bulan September 2010 sampai Januari 2011 diperoleh 35 wanita infertil menginginkan anak yang memenuhi kriteria penelitian. Adapun distribusi karakteristik responden dari umur, FSH basal dan jumlah folikel antral dapat dilihat dari tabel-tabel yang terlihat dibawah

Gambar 10. Grafik distribusi berdasarkan umur 20-45 tahun

Dari tabel diatas menunjukkan sebagian besar pada kelompok umur dibawah 35 tahun dengan proporsi 65,70% sebanyak 23 orang. Sedangkan proporsi yang terkecil pada kelompok umur diatas 35 tahun yaitu 34,30% (12 orang).

Hal ini sesuai dengan Bayer, dkk menyatakan bahwa penurunan fertilitas

sehubungan dengan bertambahnya usia merupakan suatu proses yang terjadi secara bertahap yang dimulai sekitar usia 24-25 tahun, menurun

cepat pada usia 35 tahun sampai 40 tahun.Kelompok umur dibawah 35

tahun inilah yang paling banyak untuk mencari pengobatan infertilitas ke HFC (57,20%).

(47)

Gambar 11. Grafik distribusi frekuensi berdasarkan FSH basal

Tabel diatas menunjukkan pada umumnya subjek penelitian mempunyai kadar FSH basal di bawah 10 mIU/ml adalah 94,30% yaitu sebanyak 33 orang. Hal ini menunjukkan bahwa kebanyakan responden memiliki k adar hormon FSH basal yang normal.

Konsentrasi FSH basal dianggap sebagai tanda simpanan ovarium individu dan telah digunakan secara luas sebagai penanda dari cadangan

ovarium.19,33 Konsentrasi FSH basal serum siklus hari ke-3 merupakan

suatu prediktor tunggal yang lebih baik dibanding umur pasien.15,18 Bila

terjadi peningkatan FSH maka seorang wanita cenderung akan gagal

pada siklus IVF selanjutnya tanpa melihat hasil dari siklus hari ketiga.20

Kadar FSH serum dari siklus hari ketiga bila kadarnya <10 mIU/ml

dianggap normal, 10-15 mIU/ml dianggap gray zone dan >15 mIU/ml

dianggap abnormal dengan adanya penurunan cadangan ovarium.1,16,19,23

Pendapat saya pada umumnya dari subjek penelitian diatas masih memiliki cadangan ovarium yang masih baik.

(48)

Bayer SR dkk mengatakan bahwa peningkatan kadar FSH pada hari ke-3 >10 mlU/ml menunjukkan adanya penurunan cadangan

folikel ovarium. Secara umum kelompok dengan serum

FSH >15 mIU/ml menunjukkan angka keberhasilan mencapai kehamilan

sangat rendah, keguguran yang sangat tinggi.21

Gambar 12. Grafik distribusi frekuensi berdasarkan jumlah folikel antral ovarium

Hasil pemeriksaan terhadap ovarium dengan USG dijumpai sebagian besar responden mempunyai jumlah folikel antral ovarium pada katagori

respon kurang yaitu 5-10 folikel sebesar 48,60% yaitu sebanyak 17 orang dan responden mempunyai jumlah folikel antral ovarium katagori

respon buruk yaitu <5 folikel sebesar 17,10% sebanyak 6 orang.

Jumlah folikel antral dapat digunakan sebagai parameter yang akurat

untuk penilaian dari cadangan ovarium.29 Jumlah folikel pada awal siklus

merupakan gambaran dari cadangan ovarium sesungguhnya.15,32

Menurut Hendrics DY, dkk menganjurkan AFC lebih dipilih dari

pada FSH basal untuk menentukan ovarian reserve karena tingkat 45

(49)

akurasi yang lebih tinggi, variasi antar siklus lebih stabil, murah

dan lebih praktis.25 AFC merupakan parameter yang baik untuk

menilai cadangan folikel ovarium, tetapi AFC sangat tergantung

pada pengalaman dokter dan kehandalan USG yang dipakai.14

Sementara menurut Ellen RK, dkk AFC adalah prediktor yang lebih baik

dari terjadinya kehamilan dari pada usia dan FSH basal.19 Menurut peneliti

dari tabel diatas bahwa jumlah folikel antral kedua ovarium pada subjek penelitian memiliki respon yang kurang baik terhadap stimulasi ovarium.

Tabel 1. Tabel korelasi umur, FSH basal dan jumlah folikel antral ovarium

FSH basal Jumlah Folikel Antral

< 10 ≥ 10 < 5 5‐10 11‐30

Total Umur

n % N % N % N % N % n %

< 35 23 65,70 0 0 2 05,70 10 28,60 11 31,45 23 65,70

≥ 35 10 28,60 2 05,70 4 11,40 7 20,00 1 02,85 12 34,30

Total 33 94,30 2 05,70 6 17,10 17 48,60 12 34,30 35 100

Data dari tabel diatas menggambarkan usia yang berkunjung ke HFC sebagian besar pada kelompok dibawah 35 tahun (65,70%) yaitu sebanyak 23 orang. Meskipun kadar FSH basal normal namun jumlah folikel antral ovarium sedikit, hal ini menunjukkan bahwa penilaian terhadap cadangan ovarium berkurang .

Penghitungan jumlah folikel antral mempunyai hubungan dengan respon stimulasi terhadap program superovulasi dalam program bayi tabung. Jumlah folikel antral merupakan faktor yang paling sensitif untuk menilai

(50)

dengan penelitian Hendrics DY, dkk AFC sangat baik dalam

memprediksi respons ovarium yang buruk, tetapi tidak baik untuk memprediksi kemungkinan hamil. AFC tampak lebih baik secara bermakna dalam memprediksi respons ovarium yang buruk dibandingkan

FSH basal.25

Usia dan hasil tes cadangan ovarium merupakan prediktor independen

dari keberhasilan IVF. Menurut Metawie dan Mouselhy bahwa folikel

antral adalah suatu prediktor yang baik dari luaran IVF. Pada umur atau FSH basal dan penilaian folikel antral dapat menunjukkan penanda untuk

umur ovarium atau penanda hormonal.22

Sehingga pada penelitian ini, peneliti berpendapat bahwa perhitungan jumlah folikel antral kedua ovarium menjadi pegangan untuk mengukur cadangan ovarium dibandingkan dengan FSH basal. Karena menurut kenyataannya semua pasangan subjek penelitian ini memiliki riwayat infertilitas yang menjadi alasan mereka mencari pertolongan ke Halim Fertiliti Center (HFC).

(51)

Tabel 2. Tabulasi silang antara umur dan FSH basal :

FSH basal

< 10 ≥ 10

Total P Umur

(Tahun)

N % N % N %

< 35 23 65,70 0 0 23 65,70

≥ 35 10 28,60 2 05,70 12 34,30

Total 33 94,30 2 05,70 35 100

0,04

* Uji Chi-Square

Gambar 13. Grafik korelasi umur dengan FSH basal

Walaupun sebagian besar subjek penelitian memiliki FSH basal dibawah 10 mIU/ml yang menunjukkan cadangan ovarium yang baik, tetapi ada kecenderungan peningkatan FSH basal dengan meningkatnya umur sesuai yang ditunjukkan oleh grafik diatas dan mempunyai hubungan yang signifikan dengan umur dari tabel diatas (p=0,04; p<0,05%). Hal ini

sesuai dengan Sahara FL, dkk wanita dengan siklus ovulasi yang normal

ternyata mulai mengalami peningkatan tersamar dari kadar FSH mereka

(52)

Tabel 3. Tabulasi silang antara umur dan Jumlah folikel antral: Jumlah Folikel Antral

< 5 5-10 11-30

Total P

Umur

(Umur)

N % N % N % N %

< 35 2 5,70 10 28,60 11 31,45 23 65,70

≥ 35 4 11,40 07 20,00 1 2,85 12 34,30

Total 6 17,10 17 48,60 12 34,30 35 100

0,03

* Uji Chi-Square

Gambar 14. Grafik korelasi umur dengan jumlah folikel antral kedua ovarium

Dari grafik diatas terdapat hubungan yang berkebalikkan antara variabel umur dan jumlah folikel antral ovarium yaitu semakin meningkat umur subjek penelitian semakin menurun jumlah folikel antral ovarium dan juga mempunyai hubungan yang signifikan secara statistik antara variabel umur jumlah folikel antral dari tabel diatas (p=0,03; p<0,05%). Kondisi ini sesuai dengan Reuss dkk dan Scheffer dkk mengatakan bahwa ultrasonografi transvaginal bisa mendeteksi penurunan jumlah folikel

dengan meningkatnya usia.34

(53)

Tabel 4. Tabulasi silang antara FSH basal dan jumlah folikel antral :

Jumlah Folikel Antral

< 5 5-10 11-30

Total P

FSH basal

N % N % N % N %

< 10 5 14,25 16 45,75 12 34,30 33 94,30

≥ 10 1 02,85 1 02,85 0 0 2 05,70

Total 6 17,10 17 48,60 12 34,3 35 100

0,035

* Uji Chi-Square

Gambar 15. Grafik korelasi FSH basal dengan jumlah folikel antral

Dari grafik diatas menggambarkan bahwa semakin tinggi kadar FSH basal maka semakin menurun jumlah folikel antral ovarium dan mempunyai hubungan yang signifikan secara statistik antara variabel umur dan kadar FSH basal dari tabel diatas (p=0,035; p< 0,05%) . Hal ini sesuai dengan

Metawie dan Mouselhy mengatakan serum FSH di temukan berbanding

(54)

Tabel 5. Tabel nilai korelasi antara umur dengan FSH basal, umur dengan jumlah folikel antral ovarium, dan FSH basal dengan jumlah folikel antral ovarium.

No Korelasi Signifikan (p<0,05) Korelasi (r)

1 Umur dengan FSH basal 0.035 0,31

2 Umur dengan Jumlah folikel antral 0.007 - 0,41

3 FSH basal dengan Jumlah folikel antral 0.021 - 0,35

Korelasi Pearson

Dari tabel diatas berdasarkan analisa korelatif pearson terdapat hubungan yang bermakna secara statistik yang sebanding antara variabel umur dan FSH basal walaupun korelasinya lemah (r = 0,31 dan p<0,05%). Sementara itu terdapat juga hubungan korelasi negatif yang bermakna secara statistik antara variabel umur dengan folikel antral berkorelasi sedang (r = - 0,41; p<0,05%) dan antara FSH basal dengan jumlah folikel antral ovarium berkorelasi lemah (r = - 0,35; p<0,05%).

Dari nilai korelasi pada ketiga variabel penelitian yaitu umur, FSH basal dan jumlah folikel antral kedua ovarium mempunyai kekuatan hubungan korelasi yang bernilai lemah sampai sedang karena proporsi jumlah responden berdasarkan umur dan kadar FSH basal yang tidak seimbang. Berdasarkan umur subjek penelitian dimana dijumpai proporsi yang sedikit pada kelompok umur diatas 35 tahun 34,30% (12 orang) sehingga jumlah subjek penelitian yang mempunyai kadar FSH basal diatas 10 mIU/ml juga

sedikit 5,72 % (2 orang). Frattarelli JL, dkk mengatakan wanita yang

mendekati usia menopause biasanya mempunyai kadar FSH yang cenderung meningkat, bila ovarium mulai kehabisan folikel maka FSH akan meningkat sampai 30-40 mIU/ml. Kadar FSH basal yang

(55)

ekstrim sedikit dijumpai hal ini menunjukkan karena yang berusia diatas 35 tahun. Dimana semakin banyak responden yang berumur diatas 35 tahun maka peluang mendapatkan FSH yang ekstrim juga akan banyak dijumpai sehingga proporsi FSH basal yang tinggi menjadi seimbang.

Pada penelitian ini jumlah folikel antral ovarium memiliki korelasi yang bermakna secara statistik dengan umur subjek penelitian walaupun

kekuatan korelasinya sedang. Sementara menurut Chang MY, dkk

penghitungan jumlah folikel antral merupakan cara terbaik menilai ovarian reserve karena sangat kuat korelasinya dengan usia wanita.13

Begitu juga terdapat korelasi yang bermakna antara jumlah folikel antral ovarium dengan FSH basal tetapi dengan kekuatan korelasi yang lemah sedangkan menurut Franchin R yang menilai hubungan

AFC pada hari ke-3 terhadap FSH ditemukan korelasi yang bermakna.22

Pada penelitian ini sebagian besar subjek penelitian mempunyai jumlah folikel antral ovarium yang kurang (48,60% dengan folikel 5-10 folikel antral ovarium). Hal ini dapat dilihat dari gambar 14 yang menggambarkan semakin meningkat usia maka semakin sedikit jumlah folikel antral kedua

ovarium yang menunjukkan ovarian reserve berkurang.

Dengan demikian ovarian reserve akan berkurang sehingga diperlukan penanganan yang lebih agresif seperti IVF dari subjek penelitian yang berkunjung ke Halim Fertiliti Center (HFC). Olmedo, SB mengatakan

wanita pada usia ≥ 40 tahun harus dikonseling mengenai menurunnya

kemungkinan hamil walaupun dengan pengobatan yang agresif seperti

IVF.4 Wanita dengan jumlah folikel antral yang rendah menghasilkan telur

yang lebih sedikit dan mempunyai angka siklus pembatalan IVF yang

tinggi. Menurut Lisa AF Jumlah folikel antral rata-rata pada wanita

berusia dibawah 35 tahun adalah 23 folikel dan diatas usia 35 adalah 18 folikel, jika dibawah itu secara substansial memiliki angka keberhasilan

(56)

yang lebih rendah untuk program IVF. Sedangkan rata-rata jumlah folikel antral pada subjek penelitian ini dijumpai sebanyak 10 folikel antral.

Dengan bertambahnya usia maka kadar FSH meningkat, maka fase folikuler semakin pendek maka kadar estradiol meningkat lebih dini akibatnya perkembangan folikel lanjut pada permulaan siklus menstruasi dan seleksi folikel dominan yang lebih dini, sehingga merangsang perkembangan folikel lebih cepat. Siklus menstruasi tetap teratur, tetapi panjang dan variabilitas siklus menstruasi keseluruhan mengalami penurunan. Panjang fase folikular dan panjang siklus menstruasi mencapai tingkat terendahnya kira-kira saat usia 42 tahun. Menurut

Tomas C dkk FSH basal serum bersama dengan umur ibu merupakan

faktor utama yang mempengaruhi hasil akhir dari stimulasi ovarium.15

Semua variabel pada tabel diatas memiliki korelasi yang bermakna secara statistik, walaupun memiliki kekuatan korelasi yang tidak kuat (korelasi lemah sampai sedang). Mungkin karena subjek penelitian saya tidak menyingkirkan penyebab lain infertilitasnya seperti faktor tuba, faktor laki-laki, serviks dan uterus sehingga menjadi kelemahan dalam penelitian ini.

(57)

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1. KESIMPULAN

1. Dari hasil penelitian ini ditemukan adanya hubungan yang signifikan secara statistik dengan kekuatan korelasi lemah antara variabel umur dengan FSH basal (r = 0,31).

2. Dari hasil penelitian ini ditemukan adanya hubungan yang signifikan secara statistik dengan kekuatan korelasi sedang antara variabel umur dengan jumlah folikel antral ovarium (r = - 0,41).

3. Dari hasil penelitian saya ditemukan adanya hubungan yang signifikan secara statistik dengan kekuatan korelasi lemah antara variabel FSH basal dengan jumlah folikel antral ovarium (r = - 0,35).

4. Pada penelitian ini kelompok umur di atas 35 tahun tampak penurunan cadangan ovarium yang signifikan secara statisik (p<0,05%)

5.2. SARAN

1. Dalam penentuan cadangan ovarium untuk faktor umur, FSH basal dan jumlah folikel antral kedua ovarium dapat dipakai untuk menilai cadangan ovarium.

2. Pada kelompok umur diatas 35 tahun yang mengalami penurunan cadangan ovarium yang signifikan secara statistik perlu penanganan infertilitas yang lebih agresif.

(58)

DAFTAR PUSTAKA

1. Speroff.L; Fritz. M.A. Female Infertility.Clinical Gynecologic Endocrinology & Infertility,Lippincott Williams and Wilkins. 7th Edition, 2005:1014-41.

2. Collins JA, Evidance based infertility : Evaluation of the female partner. In: Advance in fertility and reproductive medicine.

Proceeding of the 28th wold congress of fertility and sterlity, Canada,

2004.

3. Anwar INC, Seleksi Pasien Menuju Fertilisasi In Vitro. Fertilisasi In Vitro Dalam Praktek Klinik. Cetakan I, 2006, Jakarta. hal.1-38

4. Bayer SR, Alper MM, Penzias AS. The Boston IVF. Handbook og infertility the Parthenon publishing group. Boca Racon, Washington DC.2002

5. Larson,U. Research on infertility: Which defenition should we use. Fertile. Steril. 2005;83:846-52

6. Gazuani MR, Ozturk O, Templeton A. Care of the infertile couple in: Reproductive medicine in the twenty first century proceeding of the

17th world congress on fertility and sterility,Melbourne,Australia, The

Parthenon publising group. Boca Raton, Washington DC,2002:107.

7. Olmedo, SB. Defenition and causes of infertility. Reproductive bio medicine online. 2000; 2:41-53

8. Edward RC, Boody SA. Principle and practice of assisted human reproduction. WB Sanders company. Philadelphia-Tokyo.1995

9. Van Der Spuy ZM, Albert PJ. Ovarian Reserve: Reproductive

(59)

congress of Fertility and Sterility, leds Healy DL, Kovacs GT, Mc Lanchland R, Rodrigue Armas O, The Parthenon Publishing Group, Boca Raton, Washington

10. Velde ER, Bearson, PL, The Variability Of Female Reproductive Ageing Hum Reprod Update, 2002; 8:141-54

11. Gourgeon A, Ecuchard R, Thalabard JC, Age Related Changes Of The Population Of Human Ovarian Follicles: Increase in The Disappearerence Rate non Glowing And Early Growing Follicles in Aging Woman, Bio Reprod, 1994;50: 653-63

12. Rowe PJ, Comliare FH, Hargreave TB, Mellows HJ, WHO Manual for the Standart Investigation and Diagnosis of the Infertile Couple, Cambridge University Press, 1993

13. Chang M.Y, et al: Use of antral follicle count to predicts the outcome

of Assisted Reproductive Technologies. Fertility and Sterility. 1998 : 69:505-10.

14. Halim B, Adnin I, Anwar INC. Penilaian Fungsi Ovarium. Fertilisasi Invitro dalam Praktek Klinik, Cetakan I, 2006, Jakarta. hal. 84-77.

15. Tomas C, Huttunen S, Martikarinen H, Pretreatment transvaginal

ultrasound examination predicts ovarian responsiveness to gonadotrophins in in-vitro fertilization.Human Reproduction. 1997: 12:220-3

16. Lisa A.F. Infertility: Etiology And Evaluation. Jacksonville Medicine, 2000:1-10

17. Frattarelli J. L, et al, Prognostic use of mean ovarian volume in invitro fertilization cycles: a prospective assement. Fertility and

(60)

57 sterility . USA. oktober 2004:82:811-5

18. Frattarelli J.L, et al, Basal antral follicle number and mean ovarian diameter predict cycle cancellation and ovarian responsiveness in assisted reproductive technology cycles. Fertility and sterility. USA, September 2000:3:512-7

19. Klinkert, et al. The antral follicle count is a better marker than basal follicle-stimulating hormone for the selection of older patients with acceptable pregnancy prospects after in vitro fertilization. Fertility and Sterility. 2005:83:811-4

20. Sharara F.I, Scott R.T, Seifer D.B The detection of diminished ovarian reserve in infertile woman. AJOG Reviews.USA. 1998:804-12

21. Ilse A. J. et al. High follicle-stimulating hormone levels should not

necessarily lead to the exclusion of subfertile patients from

treatment.Fertility and Sterility. 2004:81:1478-85

22. Metawie M.A.E and Mouselhy M. Antral follicular count as a predictor of ovarian response in induction of ovulation in patients with anovulatory infertility.Suez Canal Univ.Med.Journal. 2003:6:35-40

23. Wald T.V,Thornton K. Assisted Reproductive Technology.

Reproductive endocrinology and infertility. Landes bioscience. USA. 2007:16:178-88

24. Nicolau D, Templeton A, Early Ovarian Aging: a hypothesis, detection

and clinical relevance. Hum reprod 2003: 18: 1137-9

25. Antral Follicle Counts,Resting follicles, Ovarian Volume and Ovarian

Reserve. Advanced Fertility Center Of Chicago, Chicago. Available at: Http:www// advancedfertility.com

26. Hendrics DJ , et al. Antral follicle count in the prediction of poor ovarian respons and pregnancy after IVF: A meta analysis and comparison with basal FSH level. Fertility and Sterility. 2005; 83:291-301

(61)

27. Van Rooij I.A.J, et al. Woman olders than 40 years of age and those with elevated FSH levels ffer poor response rate and embryo quality in IVF. Fertility and Sterility. 2003; 79: 482-8

28. Norman Jane.Infertility.. Gynaecology Illustrated,5th Edition. Churchill

Livingstone, 2000; 390-405

29. Wahyuni AS, Statistika kedokteran. Bamboedoea communication. Jakarta

30. Edmonds D.Keith. Dewhurst’s Textbook of Obstetrics & Gynaecology

7th Edition: Infertility. Massachusetts: Blackwell Publishing, 2007;

440-58

31. Hansen K.R. et al, Reproductive aging and variability in the ovarian antral follicle count: application in the clinical setting. Fertility and sterility. USA September 2003:80:577-83

32. Franchin R. Antimullerian hormon (AMH). A new marker of the ovarian and follicular status. In proceeding 4th world congress on ovulation induction 2004: from an ovulation to assisted reproduction hds, Fichori M Bologna, Italy.

33. Bancsi.L.F.J.M.M, et al. Performance of basal follicle-stimulating

hormone in the prediction of poor ovarian response and failure to

become pregnant after in vitro fertilization: a meta-analysis. Fertility

and Sterility. 2003:79:1091-100

34. Reuss M.L, et al. Age and the ovarian follicle pool assessed with

transvaginal ultrasonography. Ama J. Obstet Gyneco.1996: 174; 624-7

35. National collaborating centere of womens and childrens healthy. Fertility assessment and treatment for people with fertility problems. Clinical Guideline (ED Moody J). RCOG Press. 2004.

(62)

59 Lampiran

INFORMASI PASIEN

HUBUNGAN UMUR TERHADAP FSH BASAL DAN JUMLAH FOLIKEL ANTRAL OVARIUM

DALAM PENILAIAN CADANGAN OVARIUM PADA PASIEN INFERTIL

Ibu-ibu Yth,

Nama saya dr. Alfian Zunaidi Siregar, saat ini saya sedang menjalani program pendidikan Dokter Spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Sumatera Utara dan saat ini, saya

sedang meneliti tentang “Hubungan Umur terhadap hormon pertumbuhan

folikel basal dan jumlah folikel antral ovarium dalam penilaian cadangan ovarium pada pasien yang tidak subur”.

Adapun manfaat penelitian ini bagi ibu adalah untuk memperkirakan keberhasilan bayi tabung dan membantu dokter terhadap pasien dalam membatalkan siklus lebih awal dan mengurangi beban kejiwaan, keuangan, dan kesehatan dengan penundaan pembatalan bayi tabung.

Pada penelitian ini, saya akan mengambil data dari ibu pada hari ke 3 siklus menstruasi berupa pemeriksaan ultrasonografi serta pengambilan darah dari pertengahan lengan dengan jarum suntik sebanyak ½ sendok teh yang akan dilakukan oleh petugas laboratorium yang berpengalaman untuk mengetahui kadar hormon pertumbuhan folikel basal. Mengenai kerahasiaan pribadi ibu-ibu tetap saya pelihara.

(1)

57 sterility . USA. oktober 2004:82:811-5

20. Sharara F.I, Scott R.T, Seifer D.B The detection of diminished ovarian reserve in infertile woman. AJOG Reviews.USA. 1998:804-12 21. Ilse A. J. et al. High follicle-stimulating hormone levels should not necessarily lead to the exclusion of subfertile patients from treatment.Fertility and Sterility. 2004:81:1478-85

23. Wald T.V,Thornton K. Assisted Reproductive Technology. Reproductive endocrinology and infertility. Landes bioscience. USA. 2007:16:178-88

24. Nicolau D, Templeton A, Early Ovarian Aging: a hypothesis, detection and clinical relevance. Hum reprod 2003: 18: 1137-9

25. Antral Follicle Counts,Resting follicles, Ovarian Volume and Ovarian Reserve. Advanced Fertility Center Of Chicago, Chicago. Available at: Http:www// advancedfertility.com

(2)

with elevated FSH levels ffer poor response rate and embryo quality in IVF. Fertility and Sterility. 2003; 79: 482-8

28. Norman Jane.Infertility.. Gynaecology Illustrated,5th Edition. Churchill Livingstone, 2000; 390-405

29. Wahyuni AS, Statistika kedokteran. Bamboedoea communication. Jakarta

30. Edmonds D.Keith. Dewhurst’s Textbook of Obstetrics & Gynaecology 7th Edition: Infertility. Massachusetts: Blackwell Publishing, 2007; 440-58

31. Hansen K.R. et al, Reproductive aging and variability in the ovarian antral follicle count: application in the clinical setting. Fertility and sterility. USA September 2003:80:577-83

33. Bancsi.L.F.J.M.M, et al. Performance of basal follicle-stimulating hormone in the prediction of poor ovarian response and failure to become pregnant after in vitro fertilization: a meta-analysis. Fertility and Sterility. 2003:79:1091-100

34. Reuss M.L, et al. Age and the ovarian follicle pool assessed with transvaginal ultrasonography. Ama J. Obstet Gyneco.1996: 174; 624-7

35. National collaborating centere of womens and childrens healthy. Fertility assessment and treatment for people with fertility problems. Clinical Guideline (ED Moody J). RCOG Press. 2004.

(3)

59 Lampiran

INFORMASI PASIEN

HUBUNGAN UMUR TERHADAP FSH BASAL DAN JUMLAH FOLIKEL ANTRAL OVARIUM

DALAM PENILAIAN CADANGAN OVARIUM PADA PASIEN INFERTIL

Ibu-ibu Yth,

Nama saya dr. Alfian Zunaidi Siregar, saat ini saya sedang menjalani program pendidikan Dokter Spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Sumatera Utara dan saat ini, saya sedang meneliti tentang “Hubungan Umur terhadap hormon pertumbuhan folikel basal dan jumlah folikel antral ovarium dalam penilaian cadangan ovarium pada pasien yang tidak subur”.

Adapun tujuan penelitian ini adalah untuk menganalisa hubungan umur terhadap hormon pertumbuhan folikel basal dan jumlah folikel antral ovarium dalam penilaian cadangan ovarium pada pasien yang tidak subur. Adapun manfaat penelitian ini bagi ibu adalah untuk memperkirakan keberhasilan bayi tabung dan membantu dokter terhadap pasien dalam membatalkan siklus lebih awal dan mengurangi beban kejiwaan, keuangan, dan kesehatan dengan penundaan pembatalan bayi tabung.

(4)

dilalui oleh setiap pasien yang ingin melaksanakan kehamilan dengan bayi tabung. Biaya penelitian ini sepenuhnya tidak dibebankan kepada ibu-ibu melainkan kepada peneliti. Partisipasi pasien dalam penelitian ini bersifat sukarela dan tanpa paksaan, maupun tekanan dari pihak manapun. Seandainya ibu-ibu menolak untuk berpartisipasi dalam penelitian ini, maka tidak akan kehilangan hak sebagai pasien.

Setelah memahami berbagai hal yang menyangkut penelitian ini, diharapkan ibu dapat mengisi lembar persetujuan yang menyatakan turut serta dalam penelitian ini.

Terima kasih saya ucapkan kepada ibu-ibu yang telah berpartisipasi di dalam penelitian ini. Jika selama penelitian ini terdapat hal-hal yang kurang jelas dan ada yang ingin ditanyakan maka ibu dapat menghubungi saya, dr. Alfian Zunaidi Siregar, Departemen Kebidanan dan Kandungan (Obstetri dan Ginekologi) FK-USU.Telepon : 081361123701 atau 061-76730888.

Terima kasih.

Medan, 2010 Hormat saya

(5)

61 Lampiran

LEMBAR PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN

(INFORMED CONSENT)

Yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama :

Umur :

Alamat :

dengan ini menyatakan :

Setelah mendapat penjelasan sepenuhnya dan menyadari serta memahami tentang maksud dan tujuan serta tata laksana penelitian dan saya menyatakan tidak keberatan untuk dilibatkan dan berpartisipasi dalam penelitian ini.

Demikian surat persetujuan ini saya buat dengan penuh kesadaran dan penuh tanggung jawab tanpa paksaan dari pihak manapun.

Medan, 2010 Yang membuat pernyataan

(6)

FORMULIR DATA SUBJEK PENELITIAN

Nama :

Alamat :

Tempat/tgl. Lahir (Usia) : Telepon Rumah :

Kantor :

HP :

Usia menikah :

Haid pertama :

Haid : teratur/tidak teratur

Paritas : P A

Pemeriksaan Fisik : keluar air susu dari payudara (ada/tidak ada) Riwayat Operasi Ovarium :

TVS Hasil

Jumlah Folikel Antral (hari ke 3) FSH mIU/ml

Medan, 2010 Peneliti Tanda Tangan Pasien

Dr. Alfian Zunaidi S ... NB : - Hp. Peneliti : 0813 611 23701

Hubungan Umur Terhadap FSH Basal Dan Jumlah Folikel Antral Ovarium Dalam Penilaian Cadangan Ovarium Pada Pasien Infertil