Non-invasive Karsinoma Invasive Klasifikasi dan staging

A. Non-invasive

1 Karsinoma duktus in situ DCIS; karsinoma intra-duktus Pada DCIS, gambaran histologik memperlihatkan pola yang beragam. Pola arsitekturnya antara lain tipe solid, kribformis, papilaris, mikropapilaris dan clinging. Di setiap tipe kemungkinan ditemukan nekrosis. Gambaran nukleus bervariasi dari derajat rendah dan monomorfik hingga derajat tinggi dan heterogen. DCIS sering disertai kalsifikasi karena bahan sekretorik atau debris nekrotik yang mengalami kalsifikasi. Saat ini DCIS jarang terlihat sebagai massa yang dapat diraba atau terlihat secara radiografis. Apabila deteksi terlambat, mungkin terdapat massa yang dapat diraba atau discharge puting payudara. Prognosis DCIS sangat baik, dengan lebih dari 97 pasien bertahan hidup lama. Sebagian pasien mengalami metastasis jauh tanpa rekurensi lokal, kasus ini biasanya adalah DCIS derajat tinggi ekstensif dan mungkin memiliki daerah invasive kecil yang tidak terdeteksi. Saat ini, upaya terapi untuk melenyapkan DCIS adalah dengan pembedahan dan radiasi. Terapi dengan antiestrogen tamoksifen juga dapat mengurangi kekambuhan Robbins, 2007. 2 Karsinoma lobulus in situ LCIS Pada LCIS, tidak seperti DCIS, memperlihatkan gambaran uniform. Sel bersifat monomorfik dengan nukleus polos bundar dan terdapat dalam kelompok kohesif di duktus dan lobules. Vakuol musin intrasel sering ditemukan. LCIS hampir selalu ditemukan secara tidak sengaja dan jarang menimbulkan metastasis. LCIS juga jarang membentuk massa sehingga jarang mengalami kalsifikasi. LCIS merupakan penanda peningkatan resiko timbulnya kanker di kedua payudara dan prekusor langsung bagi sejumlah kanker Robbins et al,2007.

B. Karsinoma Invasive

1 Karsinoma duktus invasive Universitas Sumatera Utara Karsinoma duktus invasive merupakan istilah yang digunakan untuk semua karsinoma yang tidak dapat disubklasifikasikan ke dalam salah satu tipe khusus yang dijelaskan di bawah dan tidak menunjukkan bahwa tumor ini secara spesifik berasal dari sistem duktus. Sebagian besar 70 hingga 80 kanker masuk ke dalam kategori ini. Sebagian besar karsinoma duktus menimbulkan respon desmoplastik, yang menggantikan lemak payudara normal dan membentuk massa yang teraba keras. Gambaran mikroskopik cukup heterogen, berkisar dari tumor dengan pembentukan tubulus yang sempurna serta nukleus derajat rendah hingga tumor yang terdiri atas lembaran-lembaran sel anaplastik. Tepi tumor biasanya irregular, tetapi kadang-kadang menekan dan sirkumskripta. Mungkin ditemukan invasi ke rongga limfovaskular atau di sepanjang saraf. Sekitar dua pertiga tumor mengekspresikan reseptor estrogen atau progesterone, dan sepertiga mengekspresikan secara berlebihan ERBB2 Robbins, 2007. 2 Karsinoma lobules invasive Karsinoma ini terdiri atas sel yang secara morfologis identik dengan sel pada LCIS. Pada dua pertiga kasus ditemukan LCIS disekitar tumor. Sel-sel secara sendiri-sendiri menginvasi stroma dan sering tersusun membentuk rangkaian. Kadang-kadang sel tersebut mengelilingi asinus atau duktus yang tampak normal atau karsinomatosa, menciptakan apa yang disebut sebagai mata sapi bull’s eye. Karsinoma lobulus lebih sering bermetastasis ke cairan otak, permukaan serosa, ovarium dan uterus, serta sumsum tulang dibandingkan dengan karsinoma duktus. Karsinoma jenis ini juga lebih sering bersifat multisentrik dan bilateral 10 hingga 20. Hampir semua karsinoma ini mengekspresikan reseptor hormon, tetapi ekspresi ERBB2 jarang atau bahkan tidak terjadi. Tumor ini membentuk kurang dari 20 dari semua kanker payudara Robbins, 2007. 3 Karsinoma medularis Universitas Sumatera Utara Subtipe karsinoma yang jarang dan membentuk sekitar 2 dari kasus ini merupakan kanker yang berbentuk lembaran sel besar anaplastik dengan tepi yang berbatas tegas. Secara klinis, tumor ini mungkin bisa disalahartikan dengan fibroadenoma. Selalu terdapat infiltrat limfoplasmasitik yang mencolok. Karsinoma ini tidak memiliki reseptor hormon dan tidak mengekspresikan ERBB2 secara berlebihan Robbins, 2007. 4 Karsinoma koloid musinosa Seperti karsinoma medularis, karsinoma jenis ini juga jarang terjadi. Sel kanker menghasilkan banyak musin ekstrasel yang merembes ke dalam stroma di sekitarnya. Tumor ini sering bermanifestasi sebagai massa sirkumskripta dan mungkin disangka fibroadenoma. Secara makroskopis, tumor biasanya lunak dan gelatinosa. Sebagian besar mengekspresikan reseptor hormon, dan beberapa mungkin mengekspresikan ERBB2 secara berlebihan Robbins, 2007. 5 Karsinoma tubulus Jenis ini jarang bermanifestasi sebagai massa yang dapat diraba tetapi merupakan penyebab 10 karsinoma invasive yang berukuran kurang kurang dari 1 cm yang ditemukan pada pemeriksaan mammografi. Pada mammografi, tumor biasanya tampak sebagai densitas ireguler. Secara mikroskopis, karsinoma terdiri atas tubulus yang berdiferensiasi baik dengan nukleus derajat rendah. Jarang bermetastasis ke kelenjar getah bening, dan prognosis baik. Hampir semua karsinoma tubulus mengekspresikan reseptor hormon, dan sangat jarang mengekspresikan ERBB2 secara berlebihan Robbins, 2007. 6 Karsinoma tipe lain Universitas Sumatera Utara Tabel 2.1 Klasifikasi Kanker Payudara Sistem TNM Universitas Sumatera Utara Tabel 2.1 Lanjutan… Universitas Sumatera Utara Tabel 2.1 Lanjutan… Sumber: AJCC, 2009 2.2.3.3. Patogenesis Kanker payudara memperlihatkan tingkah laku yang mencakup ke dalam biologi maupun klinis. Keberagaman ini diperlihatkan melalui variasi molekular dan morfologi yang mendasarinya, dengan adanya spektrum dari gambaran histologi dan marker patologi secara molekular sangat berguna dalam memprediksi clinical outcome dan pemilihan terapi yang tepat Subramaniam and Isaacs, 2005 dalam Kwei et al, 2010. Kanker sendiri merupakan penyakit genetik dan sangat jelas dimengerti melalui pembelajaran mengenai adanya perubahan DNA yang memicu terjadinya perkembangan suatu sel menjadi kanker. Begitu juga kanker payudara, kanker ini merupakan penyakit heterogen yang secara fundamental disebabkan oleh akumulasi yang progresif dari penyimpangan genetik, termasuk di dalamnya seperti mutasi point, amplifikasi kromosom, delesi, penyususnan kembali, translokasi, dan duplikasi Erin, Gina, and Lyndsay, 2011. Universitas Sumatera Utara Bukti molekuler telah memperjelas mengenai adanya jalur berbeda yang memicu terjadinya perkembangan kanker payudara invasive. Studi memperhatikan pada pola ataupun bentuk dari perubahan dan mutasi sejumlah kopi gen telah mengidentifikasi mengenai adanya perubahan pada gen tertentu seperti delesi pada 16q ataupun penambahan gen pada 1q. Hal tersebut terlihat lebih sering terjadi pada kanker dengan ER-positive daripada ER-negative karena kanker dengan ER-negative cenderung lebih terlindungi dari kerusakan genetik yang berat seperti mutasi pada p53, amplifikasi HER2, disfungsi BRCA1, dan instabilitas gen yang tinggi. Bukti ini juga memperlihatkan bahwa kanker dengan ER-positive dan ER-negative mempunyai jalur yang berbeda untuk berkembang, yang mana satu sama lain sangat jarang sekali untuk tumpang tindih overlap. Selain itu, bertentangan dengan data sebelumnya yang menyatakan bahwa progresifitas kanker invasive dari low-to-high-grade jarang terjadi, kanker dengan ER-positive memperlihatkan kemungkinan untuk berkembang dari tingkat rendah menjadi tinggi from low to high grade. Kira-kira 50 kanker dengan ER-positive grade 3 mengalami perubahan gen yang sama seperti pada kanker dengan ER-positive grade 1, yakni pada 16q dan 1q. Hal tersebut memperlihatkan adanya jalur umum dari perkembangan kanker. Hanya saja, pada kanker grade 3 cenderung mengakumulasi perubahan gen yang lebih ekstra sehingga menyebabkan proliferasi yang lebih tinggi dan instabilitas gen yang lebih besar. Bukti terakhir juga menunjukkan bahwa kanker duktus maupun lobular denga ER-positive, baik pada jenis invasive ataupun in situ terlihat begitu identik jika dilihat dari sudut pandang genetik. Namun, pada jenis lobular, selain terjadi perubahan pada gen 16q dan 1q terjadi juga ekspresi E-cadherin yang menghilang. Pemikiran sebelumnya yang menyatakan bahwa sel-sel basalmyoepithelial dari payudara yang “bangun” sebagai penyebab terjadi kanker payudara ditolak dengan adanya bukti terakhir yang menyatakan bahwa kemungkinan adanya prekusor- prekusor lain yang dapat menyebabkan terjadinya kanker payudara. Universitas Sumatera Utara Gambar 2.20 Skema pathogenesis molecular molecular pathogenesis kanker payudara Sumber: Molecular Pathology of Breast Cancer Allison, 2012 Pada akhirnya, berbagai bukti terakhir yang menyoroti heterogenitas genetik dan molekular dari kanker, termasuk payudara, telah membawa konsep evolusi klonal pada kanker ke barisan depan mengenai teori perkembangan suatu kanker Allison, 2012.

2.3. Usia dan Gambaran Histopatologi Kanker Payudara