Gambaran Klinis Stadium Tumor Ovarium

2.2.4. Gambaran Klinis

Pada stadium dini gejala-gejala kanker ovarium tidak khas, oleh karena itu lebih dari 70 penderita kanker ovarium sudah dalam stadium lanjut. Mayoritas penderita kanker ovarium jenis epitel tidak menunjukkan gejala sampai periode waktu tertentu. Pada stadium awal kanker ovarium ini muncul dengan gejala- gejala yang tidak khas. Bila penderita dalam umur premenopause, keluhan mereka adalah haid yang tidak teratur. Bila massa tumor telah menekan kandung kemih atau rektum, keluhan sering berkemih dan konstipasi akan sering muncul. Kadang-kadang gejala seperti distensi perut sebelah bawah, rasa tertekan, dan nyeri dapat ditemukan. Pada kanker epitel ovarium stadium lanjut ditemukan adanya asites, metastasis ke omentum, atau metastasis ke usus Aziz, 2006. Gejala lain dapat ditemukan adanya efusi pleura, dan massa umbilikus yang disebut sebagai Sister Mary Joseph’s nodule. Tetapi massa ini biasanya jarang dan tidak spesifik karena dapat disebabkan oleh kanker pada lambung, pankreas, kantung empede, kolon, dan appendiks Cannistra, 2008.

2.2.5. Diagnosis

Pada stadium dini gejala kanker tidak khas, sehingga 75-85 penderita kanker ovarium ditemukan dalam stadium lanjut William, 2005. Diagnosis kanker ovarium memerlukan tindakan laparatomi eksplorasi Aziz,2006. Selain dari anamnesis dan pemeriksaan fisik ginekologi yang dilakukan, pemeriksaan penunjang berikut ini juga dapat dilakukan, yaitu :

2.2.5.1. Ultrasonografi

Ultrasonografi adalah cara pemeriksaan non invasif yang relatif murah. Dengan ultrasonografi dapat secara tegas dibedakan tumor kistik dengan tumor yang padat. Pada tumor dengan bagian padat echogenik persentase keganasan makin meningkat. Sebaliknya pada tumor kistik tanpa ekointernal anechogenic kemungkinan keganasan menurun. Data yang diperoleh dari ultrasonografi dapat berupa ukuran ovarium, lesi abnormal pada ovarium, dan kelainan lain pada abdomen, seperti cairan pada Universitas Sumatera Utara abdomen, dan aliran darah pada massa ovarium. Data tersebut dievaluasi untuk mendeteksi kemungkinan adanya kanker ovarium. Jika dilakukan ultrasonografi ulangan dalam 4-6 minggu, dan terdapat kelainan yang menetap, maka hal ini akan membantu menurunkan false-positive. Pemakaian ultrasonografi transvaginal transvaginal color flow doppler dapat meningkatkan ketajaman diagnosis Aziz,2006.

2.2.5.2. Computed Tomography Scanning CT-Scan

Pemakaian CT-scan untuk mendiagnosis tumor ovarium juga sangat bermanfaat. Dengan CT-Scan dapat diketahui ukuran tumor primer, adanya metastatis ke hepar, dan kelenjar getah bening, asites, dan penyebaran ke dinding perut. Akan tetapi, CT scan kurang disenangi disebabkan adanya risiko radiasi, risiko alergi terhadap zat kontras, kurang tegas dalam membedakan tumor kistik dan tumor padat, dan biayanya juga mahal Aziz,2006. Tetapi, CT Scan tidak dapat menunjukkan ukuran tumor ovarium yang ukurannya kecil. CT Scan juga dapat digunakan untuk membantu mengambil jaringan untuk biopsi American Cancer Society, 2013.

2.2.5.3. Photo Thorax

Pemeriksaan ini rutin dilakukan untuk melihat adanya metastasis ke paru American Cancer Society, 2013.

2.2.5.4. Magnetic Resonance Imaging MRI

Seperti CT-Scan, MRI juga menunjukkan gambar tubuh secara cross- sectional. Jika dibandingkan dengan CT Scan, MRI tidak jauh lebih baik dalam hal diagnostik, menggambarkan perjalanan penyakit, dan menentukan lokasi tumor di abdomen atau pelvis Aziz, 2006. Universitas Sumatera Utara

2.2.5.5. Tumor Marker

Tumor marker atau penanda tumor adalah antigen atau suatu substansi yang ditemukan dalam tubuh karena adanya kanker. Biasanya ditemukan melalui pemeriksaan darah atau urin, yang diproduksi oleh sel-sel kanker atau tubuh sendiri sebagai respons terhadap kanker. Tumor marker Ca 125 adalah suatu glikoprotein yang biasanya dideteksi oleh antibodi monoclonal. Setiap tumor marker mempunyai profil yang berguna untuk deteksi dini, menentukan diagnosis dan prognosis, melihat respon pada terapi, dan memonitor kekambuhan dari kanker. Biasanya dapat dideteksi dari peningkatan jumlahnya di darah, urine, atau jaringan tubuh foundation for women cancer, 2011. Level tumor marker tidak meningkat pada semua jenis tumor, khususnya pada early stage cancer. Untuk mendeteksi tumor ovarium dalam rongga abdomen dan membuat diagnosis sebelum operasi laparatomy sangat sulit dilakukan, karena itu tumor marker dapat membantu diagnosis tumor ovarium. Untuk jenis kanker ovarium jenis epitel penanda tumornya adalah Ca 125, tumor jenis germinal LDH, hCG, AFP, dan tumor stromal sex-cord adalah inhibin Aziz,2006. Tumor marker lain yang sensitif terhadap tumor ganas epitel pada penelitian sebelumnya adalah HE4 dan CA72-4. Tetapi CA72-4 kurang sensitif dibandingkan dengan Ca 125 dan HE4 karena terjadi peningkatan CA72-4 pada kanker kolon, lambung dan payudara Anastasi,2013. Cut-off levels: Ca 125 = 35 UmL; HE4 = 150 pmolL; CA72-4 =3.8 UmL Table 2.2. Perbedaan antara CA-125, HE4, dan CA72-4 Ca 125 HE4 CA72-4 Sensitivitas 90 87 67 Specifisitas 70 100 96 PPV 51 100 84 NPV 95 96 89 Dikutip dari Anastasi,2013 Universitas Sumatera Utara Bagan 2.1. Cara mendiagnosis massa pada adneksa Dikutip dari Berek and Hacker’s 2010

2.2.6. Klasifikasi Berdasarkan Histopatologi

Jenis histopatologi tumor sering dianggap mempengaruhi prognosis suatu kanker ovarium. Di Amerika, 85-90 tumor ganas ovarium adalah jenis epitel. Dari penelitian yang dilakukan didapat bahwa jenis serous carcinoma ada 42, mucinous carcinoma 12, endometroid carcinoma 15, undifferentiated carcinoma 17, dan clear cell carcinoma 6. Dari beberapa penelitian diketahui bahwa karsinoma jenis clear cell mempunyai prognosis yang sangat buruk jika Massa pada Adneksa Bukan kelainan ginekologi • USG • Ca-125 • IRK IRK 200 IRK 200 Diagnosis pasti melalui laparatomi Individualize treatment, operasi jika diperlukan Jinak Ganas Borderline Universitas Sumatera Utara dibandingkan dengan jenis kanker yang lain DiSaia, 2007. Berikut dijabarkan jenis kanker epitel ovarium menurut WHO 2013 : Tabel 2.3. Jenis Tumor ganas epitel Malignant epithelial Ovarian Tumor • Serous Tumours o Low-grade serous carcinoma o High-grace serous carcinoma • Mucinous carcinoma • Endometrioid carcinoma • Clear cell carcinoma • Malignant Brenner tumour • Seromucinous carcinoma • Undiferentiated carcinoma Dikutip dari WHO 2014

2.2.6.1. Serous Carcinoma

Tumor serous merupakan tumor hasil invaginasi sel permukaan ovarium disertai pengeluaran cairan serous. Pada jenis tumor ini, terdapat psammoma bodies yang merupakan hasil invaginasi epitel, reaksi iritasi yang menimbulkan perlengketan, dan timbunan sel epitel yang terperangkap Manuaba et al, 2010. Malignant serous carcinoma dibagi menjadi dua berdasarkan derajat selnya yaitu low grade serous carcinoma dan high grade serous carcinoma HGSC. Low grade serous carcinoma atau invasive micropapillry serous carcinoma MPSC diduga berasal dari kistadenoma atau adenofibroma yang berkembang menjadi atypical proliferative serous tumor APST atau sama dengan tumor borderline serous dan menjadi non invasive MPSC dan kemudian berubah jadi MPSC. Pada low grade serous carcinoma terjadi mutasi gen pada KRAS, BRAF, atau ERBB2. Bisa pada satu gen ataupun ketiga gen, tetapi mutasi pada KRAS dan BRAF lebih sering terjadi dibandingkan pada ERBB2. Pada High grade serous carcinoma tejadi mutasi TP53 pada 80 kasus. Penelitian terakhir mengatakan bahwa lesi pertama terjadinya HGSC adalah pada tuba fallopi yang mempunyai ciri sitologi yang sama dengan HGSC dan ini biasanya dinamai tubal Universitas Sumatera Utara intrepithelial carcinomaTIC karena selalu dideteksi di ujung tuba fallopi pada fimbria yang melekat pada ovarium Vang, 2010. Tabel 2.4. Perbedaan Low grade serous dan High grade serous carcinoma Low grade serous carcinoma High grade serous carcinoma Lesi pertama Adenofibromacystadenoma APST non invasif MPSC Invasif MPSC Tubal intraepithelial carcinoma Pengaruh kromosom Rendah Tinggi Mutasi Gen KRAS, BRAF, ERBB2 TP53 Dikutip dari Vang 2010 High gade carcinoma dapat berasal dari low grade carcinoma, hal ini dibuktikan adanya kasus kanker serous yang mempunyai komponen kedua jenis kanker epitel serous. Selain itu, adanya mutasi gen pada beberapa kasus high grade carcinoma yang mengalami mutasi pada gen KRAS. Berikut perjalanan low-grade serous carcinoma menjadi high-grade serous carcinoma. Bagan 2. 2. Low grade serous carcinoma menjadi High grade carcinoma Sumber Shih, 2004 Universitas Sumatera Utara

2.2.6.1.1. Low-grade serous carcinoma

Low grade carcinoma LGSC merupakan 5 dari keseluruhan kanker serous. Massa ovarium dapat memberi gejala atau terdeteksi secara tidak sengaja. Pasien yang datang untuk terapi biasanya sudah memasuki stadium lanjut. Massa pada LGSC lebih besar dari pada HGSC WHO, 2014. Massa biasanya memberikan gambaran kistik tapi, memiliki septa yang tebal, nodular, dan peningkatan vaskularisasi. LGSC ini biasanya dihubungkan dengan komponen yang non-invasive, adenofibroma, APST, dan MPSC. Secara mikroskopis, komponen jenis invasif ditandai dengan adanya mikropapiler yang kecil dan adanya kumpulan sel yang menginfiltrasi stroma Vang, 2010. Pada gambaran histopatologinya menunjukkan adanya variasi pola dari sel dan mikropapila. LGSC ini berkaitan dengan komponen dari borderline tumour. Sel pada LGSC ini mempunyai atypia nukleus yang ringan sampai sedang. Biasanya dijumpai psammoma bodies dan aktivitas mitosisnya rendah WHO, 2014. Gambar2.3. Low grade serous carcinoma Sumber Nucci dan Olivia 2008 Universitas Sumatera Utara Gambar2.4. psammocarcinoma Sumber Nucci dan Olivia 2008

2.2.6.1. High-grade serous carcinoma

High-grade serous carcinoma dapat berupa campuran dari papilla dan kelenjar. Papilla biasanya besar dan kompleks, epitel yang melapisi papilla ini adalah sel bertingkat. High-grade serous carcinoma terdiri dari sel epitel yang menunjukkan gambaran papilla, glandular dan padat dengan nukleus yang atypia. Saat ini, ada sekitar 225.000 yang terdiagnosis oleh kanker ini diseluruh dunia dan 140.000 yang meninggal. Umur rata-rata menderita HGSC adalah 63 tahun. Gejala yang muncul tidak spesifik dan biasanya melibatkan gastrointestinal WHO, 2014. Gambar2.5. High grade serous carcinoma Sumber Nucci dan Olivia 2008 Universitas Sumatera Utara

2.2.6.3. Mucinous carcinoma

Mucinous carcinoma adalah kanker epitel yang terdiri dari sel tipe gastrointestinal berisi mucin intra-cytoplasmic Manuaba et al, 2010. Mucinous carcinoma merupakan 3-4 dari keseluruhan kanker ovarium. Umur rata-rata penderita kanker ini adalah 45 tahun dengan gejala pembengkakan perut dan nyeri WHO, 2014. Secara makroskopis, mucinous carcinoma mempunya ciri-ciri seperti massa besar, unilateral, bilateral terjadi antara 8-10 kompleks, solid atau kistik pada intra ovarial sekitar 95-98 Manuaba, 2011. Gambar2.6. mucinous carcinoma, Sumber Nucci dan Olivia 2008

2.2.7. Stadium Tumor Ovarium

Stadium digunakan untuk menentukan seberapa jauh kanker menyebar metastasis. Stadium kanker ovarium ditentukan setelah pembedahan laparatomy surgical staging untuk mengambil contoh jaringan dan dilihat dibawah mikroskop. Stadium kanker ovarium diklasifikasikan menurut International Federation of Gynecologist and Obstetricians FIGO. Sistem ini menggunakan istilah ukuran tumor T, apakah telah menyebar ke dekat lymph nodes N, atau ke organ yang lebih jauh atau mengalami metastasis M WHO,2014. Stadium diekspresikan dengan menggunakan angka Romawi dari I-IV, semakin rendah angkanya, semakin kecil kemungkinan kankernya menyebar. Tetapi, ketika mencapai angka tertinggi stadium IV, semakin besar penyebaran kanker. Universitas Sumatera Utara Tabel 2.5. Stadium kanker ovarium menurut FIGO Stadium kanker ovarium Primer FIGO Stadium I Perumbuhan terbatas pada ovarium 1. Stadium IA: pertumbuhan terbatas pada satu ovarium; tidak ada asites yang berisi sel ganas, tidak ada pertumbuhan di permukaaan luar, kapsul utuh. 2. Stadium IB : pertumbuhan terbatas pada kedua ovarium; tidak ada asites berisi sel ganas, tidak ada tumor di permukaan luar, kapsul intak. 3. Stadium IC : tumor dengan stadium 1a atau 1b tetapi ada tumor di permukaan luar satu atau kedua ovarium; atau dengan kapsul pecah; atau dengan asites berisi sel ganas atau dengan bilasan peritonium positif. Stadium II Pertumbuhan pada satu atau kedua ovarium dengan perluasan ke panggul 1. Stadium IIA: perluasan danatau metastasis ke uterus danatau tuba. 2. Stadium IIB : perluasan ke jaringan pelvis lainnya. Stadium III Tumor mengenai satu atau kedua ovarium dengan implan di peritoneum di luar pelvis danatau metastasis kelenjar getah bening retroperitoneal . 1. Stadium IIIA1 : tumor terbatas bermetastasis pada kelenjar getah bening retroperitonial 2. Stadium IIIA1i : Kelenjar getah bening bermetastasis ≤ 10 mm 3. Stadium IIIA1ii: Kelenjar getah bening bermetastasis ≥ 10 mm 4. Stadium IIIA2 : Tumor mengenai peritoneal diluar panggul terbukti secara mikroskopis danatau kgb retroperitoneal. 5. Stadium IIIB: Implan di permukaaan peritoneal dan terbukti secara makroskopis dengan diameter ≤ 2 cm danatau kgb retroperitoneal 6. Stadium IIIC: Implan di permukaaan peritoneal dan terbukti secara makroskopis dengan diameter ≥ 2 cm danatau kgb retroperitoneal Stadium IV Pertumbuhan tumor pada peritoneum dengan metastasis jauh. 1. Stadium IV A : Efusi pleura dengan sitologi positif 2. Stadium IV B : Metastasis ke parenkim dan metastasis ke ekstra abdominal . Dikutip dari : WHO 2014 Selain sistem staging menurut FIGO, ada lagi sistem staging yang dikembangkan oleh Pierre Denoix dari Prancis pada tahun 1940 yang didasarkan pada ukuran tumor, status kelenjar dan letak metastasis TNM. Universitas Sumatera Utara Kelenjar Getah Bening Regional- N NX : Kelenjar getah bening tidak bisa dinilai No : Tidak ada metastasis kelenjar getah bening regional N1 : Kelenjar getah bening regional positif metastasis N1a : Metastasis kelenjar getah bening ≤ 10 mm N1b : Metastasis kelenjar getah bening ≥ 10 mm Metastasis Jauh-M M0 : Tidak ada metastasis jauh M1 : terdapat metastasis M1a : Efusi pleura dan hasil sitologinya positif M1b : Metastasis pada parenkim dan metastasis pada ekstra abdomen. Dikutip dari : WHO 2014 Tabel 2.6. Staging Grouping Staging Grouping Stage IA T1a N0 M0 Stage IB T1b N0 M0 Stage 1C 1 T1c1 N0 M0 Stage IC2 T1c2 N0 M0 Stage IC3 T1c3 N0 M0 Stage IIA T2a N0 M0 Stage IIB T2b N0 M0 Stage IIC T2c N0 M0 Stage IIIA1 T1T2 N1 M0 Stage IIIA2 T3a N0N1 M0 Stage IIIB T3b N0N1 M0 Stage IIIC T3c N0N1 M0 Stage IV Any T Any N M1 Dikutip dari WHO 2014

2.3. Indeks Resiko Keganasan

Untuk mendiagnosis kanker ovarium memerlukan tindakan laparatomi eksplorasi Aziz, 2011. Tetapi tidak semua kasus tumor ovarium yang memerlukan operasi. Dari penelitian, hanya 35 kanker ovarium yang memerlukan tindakan operasi. Oleh karena itu, diperlukan alat diagnostik untuk menilai keganasan tumor pada praoperasi. Banyak alat yang dibuat untuk meningkatkan tingkat keakuratan prediksi keganasan tumor. Pada penelitian yang dilakukan Irshad et al 2013 menyimpulkan bahwa Indeks Risiko Keganasan ini Universitas Sumatera Utara