Epidemiologi Karsinoma Kolorektal Patobiomolekuler Kanker Kolorektal

1

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Epidemiologi Karsinoma Kolorektal

Kanker Kolorektal KKR adalah penyebab utama pada mortalitas dan morbiditas di dunia. Kejadian KKR merupakan 8,9 dari seluruh kanker. KKR mempunyai frekuensi 5 dari seluruh kanker dan 29 dari keganasan gastrointestinal dengan rasio laki-laki 3:1 perempuan dan lebih dari 13 kasus dibawah usia 45 tahun. KKR merupakan kanker terbanyak ketiga pada laki-laki dan perempuan setelah kanker payudara dan kanker paru-parupada perempuan dan setelah kanker paru-paru dan prostat pada laki-laki dengan prevalensi lebih banyak pada kanker rektum daripada kanker kolon dengan rasio 33 pada rektum dan 19 pada kolonElsabah dan Adel, 2013. Di Inggris, KKR merupakan 15 dari semua kanker yang terdiagnosa setiap tahunnya dan hal tersebut merupakan penyebab kematian kedua setelah kanker paru-paru dan payudara Smith dkk., 2010. KKR adalah kanker ketiga terbanyak di Amerika Serikat setelah kanker prostat dan paru-paru pada laki-laki dan setelah kanker payudara dan paru-paru pada perempuan. Pada tahun 2011 diperkirakan 142.210 kasus baru KKR terdiagnosa di Amerika Serikat dengan perkiraan kematian 49.380 kasus Fleming dkk, 2012. Risiko kanker kolon meningkat sehubungan dengan pertambahan usia. Lebih dari 90 kasus muncul pada masyarakat usia 50 tahun atau lebih. Risiko menderita kanker adalah 1 dari 1600-1900 pada individu berusia kurang dari 39 2 tahun lebih rendah dibandingkan 1 dari 120-150 pada individu berusia 40 hingga 59 tahun dan 1 dari 30 individu pada usia 60 hingga 79 tahunLin dan Xiong, 2005.

2.2. Patobiomolekuler Kanker Kolorektal

Sel kanker memiliki 6 keistimewaan: self-sufficiency in growth signals,ketidakpekaan sinyal antigrowth, invasi dan metastasis jaringan, potensi replikatif yang tidak terbatas,angiogenesis yang terus menerus dan evation of apoptosisLin dan Xiong, 2005.Perkembangan kanker merupakan hasil dari akumulasi peningkatan genetik dan epigenetik yang mempengaruhi 6 fungsi sel dan jaringan Compton dkk, 2008. Model perkembangan KKR yang menguraikan tahapan perubahan pathogen pada onkogen dan tumor supresor gen pertama kali dihipotesakan oleh Vogelstein dan rekan pada 1988. Potter telah mengumpulkan data yang menjelaskan jalur genetik menuju kanker kolorektal. Mutasi awal diperkirakan timbul pada gen supresor tumor APC yang terlatak pada kromosom 5q. Ketiadaan fungsi protein APC menyebabkan pengumpulan β catein pada sitoplasma dan perpindahan β cateinpada inti sel menyebabkan perlekatan sel-sel dengan jaringan. Reseptor cadherin pada actin cytoskeleton β catein juga berhubungan dengan jalur sinyal Wnt yang menentukan nasib sel, khususnya selama perkembangan sel. Jika sinyal Wnt diaktifkan dan pada gilirannya mengaktifkan Wnt reseptor, timbul fosforilasi dan aktifasi GSK-3b, yang mana akan mencegah fosforilasi GSK-3b dari β catein. Pengumpulan inti sel β catein menyebabkan komplek dengan TcfLEF T-cell faktorlymphocyte enhancer faktor. β-catenin- 3 LEF protein complex dapat mengaktifkan gen promotor pengenalan situs TcfLEF termasuk c-Myc, cyclinD1, PPARS, matrilysn, Fra-1, UPAR, c-Jun, PML dan gastrin. Perubahan ini pada gilirannya menstimulasi proliferasi sel dan menghambat apoptosis. Pada model perkembangan KKR ini, pertumbuhan dari adenoma menuju karsinoma tergantung pada akumulasi genetik dan penyimpangan epigenetik lain. Peningkatan penting lain termasuk mutasi dari KRAS protoonkogenCompton dkk, 2008. Jalur RAS memainkan peranan penting dalam perkembangan berbagai kankerdan sering mengaktifkan mutasi di KRAS onkogen pada kanker kolorektalIrahara dkk., 2010. MutasiK-RAS terjadi pada 30-50 KKR dan memiliki hubungan dengan proliferasi dan penurunan apoptosis. Mutasi K- RASpaling umum sekitar 90 ditemukan di kodon 12 dan 13 Elsabah dan Adel, 2013. Gambar 2.1 Sebuah model genetik pembentukan tumor kolorektalMerchant dkk, 2007. Keterangan : LOH, loss of heterozygosity hilangnya heterozigositas; DCC, deleted in colon cancer gene penghapusan gen kanker kolon; APC, adenomatous polyposis is coll gene gen adenomatous poliposis; ACC, aberrant crypt foci 4 kripta foci abberant; MMR, DMA mismatch repair enzyme ketidakcocokan perbaikan enzim DMA Merchant dkk, 2007. 2.3. Prognosis Kanker Kolorektal Faktor prognosis KKR kategori I antara lain penyebaran lokal tumor secara patologis kategori pT dari sistem staging TNM dari American Joint Committee on Cancer and the Union Internationale Contre le Cancer [AJCCUICC], penyebaran node kelenjar getah bening regional pN kategori sistem staging TNM, invasi melalui darah atau kelanjar limfa, residual tumor setelah pembedahan kuratif R klasifikasi dari sistem staging AJCCUICC dan peningkatan carcinoembryonic antigen elevation preoperative. Faktor yang termasuk kategori IIA antara lain: grade tumor, status margin radial untuk reseksi spesimen dengan permukaan non peritoneal dan residual tumor pada reseksi spesimen yang diikuti terapi neoadjuvan yp dari sistem staging TNM. Faktor kategori IIB meliputi tipe histologi: fiturhistologisyang berhubungan denganmicrosatellite instabilityMSI yaitu, responlimfoidtumorhostdanjenishistologismedulaataumucinous, tingginya tingkat MSIMSI-H, hilangnyaheterozigositasdi18qDCC kehilanganalelgen, dankonfigurasi perbatasantumor. Faktor kategori III meliputi: konten DNA, semua penanda molekuler lain kecuali hilangnya heterozigositas 18q DCC dan MSI-H, invasi perineural, kepadatan microvessel, protein atau karbohidrat terkait sel tumor, fibrosis peritumoral, respon inflamasi peritumoral, fokus diferensiasi neuroendokrin, pengorganisasian inti sel, dan indeks proliferasi. Faktor Kategori IV termasuk Ukuran tumor dan konfigurasi tumor Compton dkk, 2000. 5 Penyebab KKR sangat komplek, meliputi faktor lingkungan dan genetik. Faktor ini dapat merubah mukosa normal menjadi premalignansi polip adenomatous dan menjadi KKR dalam tahunan Libutti dkk, 2008. Sebagian besar kasus KKR bersifat sporadis, hal ini merupakan indikasi bahwa faktor predisposisi genetik atau keluarga jarang terjadi. Saat ini diperkirakan 15-30 kasus mempunyai komponen herediter, berdasarkan timbulnya kanker pada generasi pertama atau kedua keluarga. Kejadian KKR pada individu tanpa riwayat keturunan mengindikasikan tingginya sindroma genetik sebagai predisposisi KKR seperti familial polyposis FAP atau hereditary nonpolyposis colorectal cancer HNPCC dan memiliki dua kali risiko berkembang menjadi kanker kolorektal Fearon dan Bommer, 2008. FAP mewakili sekitar 1 insiden kanker kolrektal. FAP terdiri dari ratusan hingga ribuan polip kolon yang berkembang pada penderita usia belasan hingga 30-an tahun dan jika kolon tidak dilakukan pembedahan, 100 penderita akan berkembang menjadi kanker. FAP adalah kelainan autosomal dominan dengan penetrasi hampir 100. Berdasarkan analisis kariotipe terungkap sebuah interstitial deletion pada kromosom 5q dan analisis ikatan genetik pada 5q21, gen yang bertanggung jawab pada FAP teridentifikasi sebagai APC untuk poliposis adenomatous kolon Libutti dkk, 2008. Ada 3 variasi dari FAP: 1. Sindroma gardner yang berhubungan dengan tumor ekstra intestinal termasuk tumor desmoids, kita sebasea atau kista epidermoid, lipoma, osteoma 6 khususnya pada mandibula dan polip pada proksimal dari traktus gastrointestinal. 2. Sindroma Turcots, berhubungan dengan tumor otak, terutama meduloblastoma. 3. Attenuated familial adenomatous polyposis, memiliki lebih sedikit jumlah polip kolon umumnya 100 dan onset yang lambat pada pembentukan KKR dari pada varian lain. Kelainan ini adalah penyakit autosomal dominan disebabkan mutasi pada gen APC, lokasi pada kromosom 5q21-q22 Merchant dkk, 2007. HNPCC lebih umum dari pada FAP, yaitu sekitar 2-3 dari seluruh KKR dan hasil dari mutasi pada salah satu dari beberapa gen DNA mismatch repair yang mengakibatkan ketidakstabilan mikrosatelit MSIMerchant dkk, 2007. Usia rata-rata polip berkembang menjadi kanker kolorektal adalah 43 tahun, ini merupakan HNPCC tipe 1. HNPCC tipe 2 merupakan tumor extra kolon, berasal dari perut, usus kecil, kandung empedu, pelvis renalis, ureter, kandung kemih, uterus dan ovarium, kulit dan pancreas. Waktu paruh KKR pada HNPCC adalah 80. HNPCC merupakan kelainan autosomal dominan dengan penetrasi sekitar 80 Libutti dkk, 2008. Selain riwayat keluarga, faktor lain yang berkaitan pada munculnya risiko KKR adalah usia yang semakin tua, inflammatory bowel disease, makanan tinggi lemak dan atau protein hewani dan gaya hidup yang sedentary.Nonsteroidal anti- inflammatory drugs terbuki memiliki efek pelindung pada banyak penelitian dan beberapa penelitian menyatakan bahwa HMG Co-A reductase inhibitor juga 7 memiliki efek pelindung terhadap timbulnya karsinoma kolorektal. Bermacam paparan seperti konsumsi alkohol, merokok dan komponen diet seperti serat dan mikronutrient seperti kalsium dan selenium telah terbuki memiliki efek pada risiko KKR Fearon dan Bommer, 2008.

1.4 Pemeriksaan Kanker Kolorektal