Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik

(1)

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil

Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik

TESIS

YULIANA SARLY SINABUTAR

107111006/PK

PROGRAM MAGISTER KLINIK – SPESIALIS ILMU PATOLOGI KLINIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

RSUP H. ADAM MALIK MEDAN 2014

(2)

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid

pada Pasien Dispepsia Kronik

TESIS

Untuk memperoleh gelar Magister Kedokteran Klinik di Bidang Ilmu Patologi Klinik / M.Ked (ClinPath) pada Fakultas Kedokteran

Univeritas Sumatera Utara

YULIANA SARLY SINABUTAR

107111006/PK

PROGRAM MAGISTER KLINIK – SPESIALIS ILMU PATOLOGI KLINIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

RSUP H. ADAM MALIK MEDAN 2014

(3)

Judul Tesis : Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik Nama Mahasiswa : Yuliana Sarly Sinabutar

Nomor Induk Mahasiswa : 107111006

Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Patologi Klinik

Menyetujui Komisi Pembimbing

Pembimbing I

dr. Ricke Loesnihari, Mked(ClinPath) Sp.PK-K

Pembimbing II

DR.dr. Juwita Sembiring, Sp.PD-KGEH

Disahkan oleh :

Ketua Departemen Patologi Klinik Ketua Program Studi Departemen FK-USU/RSUP H. Adam Malik Patologi Klinik FK-USU/

Medan RSUP H. Adam Malik Medan

Prof. dr. Adi Koesoema Aman, Sp.PK-KH

NIP. 19491011 1979 01 1 001 NIP. 19480711 1979 03 2 001

Prof.DR.dr.Ratna Akbari Ganie, Sp.PK-KH

(4)

Telah diuji pada

Tanggal : 18 September 2014

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua : Prof. dr. Adi Koesoema Aman, Sp.PK-KH ...

Anggota : 1. Prof. DR. dr. Ratna Akbari Ganie, Sp.PK-KH ...

2. dr. Ricke Loesnihari, MKed(ClinPath), Sp.PK-K ...

3. DR. dr. Juwita Sembiring, Sp.PD KGEH ………

4. Prof. Herman Hariman, Ph.D, Sp. PK-KH ...

(5)

Tanggal Lulus : 18 September 2014

UCAPAN TERIMA KASIH

Puji dan syukur atas segala kasih karunia Tuhan Yesus Kristus yang telah memberikan berkat dan rahmatNya sehingga saya dapat mengikuti dan menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan dapat menyelesaikan tesis saya yang berjudul “Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Perubahan Profil Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik”. Tesisn ini disusun sebagai salah satu persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan Magister Kedokteran Klinik di bidang Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

Selama penulis mengikuti pendidikan dan proses penyelesaian penelitian untuk karya tulis ini, penulis telah banyak mendapat bimbingan, petunjuk, bantuan dan pengarahan serta dorongan baik moril dan materil dari berbagai pihak sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan dan karya tulis ini

Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan. Oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati, penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak untuk perbaikan di masa yang akan datang.

Pada kesempatan ini, perkenankanlah penulis menyampaikan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar – besarnya kepada : 1. Prof. Dr. Adi Koesoema Aman, Sp.PK-KH, sebagai Ketua

Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara karena beliau telah memberikan kesempatan kepada saya sebagai peserta Program Pendidikan Magister dan Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik dan telah banyak memberikan bimbingan,

(6)

petunjuk, dan pengarahan kepada saya selama mengikuti pendidikan dan dalam melaksanakan penelitian ini sampai selesai.

2. Prof. DR. dr. Ratna Akbari Ganie, SpPK-KH, sebagai Ketua Program Studi di Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang memberikan kesempatan kepada saya sebagai peserta Program Magister dan Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik serta beliau juga telah banyak membimbing, mengarahkan dan memotivasi saya sejak awal pendidikan sampai selesai.

3. dr. Ricke Loesnihari, M.Ked(Clin-Path), SpPK-K sebagai pembimbing saya juga sebagai Sekretaris Program Studi di Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, yang telah banyak memberikan bimbingan, petunjuk, pengarahan, bantuan dan dorongan selama dalam pendidikan terutama dalam penelitian, proses penyusunan sampai selesainya tesis ini.

4. DR.dr Juwita Sembiring, Sp.PD-KGEH sebagai pembimbing II dari Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan, yang sudah memberikan banyak bimbingan, petunjuk, pengarahan dan bantuan mulai dari penyusunan proposal, selama dilaksanakan penelitian sampai selesainya tesis ini.

5. Prof. Dr. Herman Hariman, PhD, Sp.PK-KH, sebagai Sekretaris Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang memberikan bimbingan, pengarahan dan masukan selama saya mulai pendidikan sampai menyelesaikan penulisan tesis ini.

6. Prof. Dr. Burhanuddin Nasution, Sp.PK-KN, KGEH, yang banyak memberikan bimbingan dan pengarahan selama pendidikan dan menyelesaikan penulisan tesis ini.

7. Kepada para dosen saya Dr. Muzahar, DMM, SpPK-K, Dr. Zulfikar Lubis, SpPK-K, Dr. Tapisari Tambunan, SpPK-KH, Dr. Ozar Sanuddin SpPK-K, dr. Farida Siregar SpPK, Dr Nelly Elfrida SpPK,

(7)

Dr. Ida Adhayanti, SpPK, dr. Ginno Tan, PhD, Sp.PK, dan Prof. Iman Sukiman (Alm), SpPK-KH, yang telah banyak memberikan bimbingan dan pelajaran, selama saya mengikuti pendidikan Spesialis Patologi Klinik dan selama penyelesaian tesis ini.

8. Kepada Drs. Abdul Jalil Amri A. M. Kes dan Yustian Sinaga yang telah memberikan bimbingan, arahan di bidang statistik dari mulai penelitian sampai selesainya tesis saya, terimakasih banyak saya ucapkan.

9. Ucapan terimakasih juga saya ucapkan kepada seluruh teman-teman sejawat pada Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Khususnya kepada sahabat-sahabatku dr. Juli Pasaribu, dr. Retta Kristina Sihombing, dr. Nuryanti, M.Ked(ClinPath), dr. Maruhum Nur, dr. Marlina, dr. Efi Ramadhani, dr. Evi Musafni, dr. Zulfadli, dr. Darul Amani, terima kasih atas dukungan kalian semua untuk kebersamaan, pengertian, kisah serta masa-masa indah yang pernah kita jalani bersama sebagai teman seangkatan.

10. Kepada seluruh analis dan pegawai di Instalasi Patologi Klinik RSUP H.Adam Malik Medan, terutama Kak Indart, Kak Siti, Nancy dan Kak Ellis yang telah memberikan bantuan selama melakukan penelitian ini. Terimakasih juga saya ucapkan kepada Ibu Eliyana Ginting, Yanti dan Yoyok, yang banyak membantu dalam urusan administrasi dibagian Patologi Klinik, serta semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, atas bantuan dan kerja sama yang diberikan kepada saya, sejak mulai pendidikan dan selesainya tesis ini.

11. Hormat dan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dan Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan, yang telah memberikan kesempatan dan menerima saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik dan memberikan kemudahan dalam

(8)

menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit dalam menunjang pendidikan keahlian yang saya jalani.

12. Hormat dan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Bapak Walikota Batam dan Bapak Kepala Dinas Kesehatan Kota Batam yang telah memberikan izin tugas belajar kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

13. Terimakasih serta cinta yang tak terhingga saya sampaikan kepada ayahanda MT. Sinabutar (Alm) dan ibunda tercinta Samaria br Malau yang telah membesarkan, mendidik serta mendorong dan memberikan bantuan serta selalu tanpa bosan-bosannya mendoakan dan mendukung saya. Untuk ibunda khususnya yang begitu banyak membantu saya turut merawat cucu-cucunya selama saya mengikuti pendidikan sehingga saya dapat menyelesaikan pendidikan ini. Tidak ada satu kata pun yang dapat mewakili perasaan ananda atas cinta dan kasih sayang kalian selain ucapan terimakasih. Juga untuk mertua saya ibunda Uli br. Siregar terima kasih atas dukungan dan doanya selama saya menjalani pendidikan.

14. Teristimewa kepada suamiku tercinta dr. Romer Simanungkalit saya ucapkan terimakasih yang tidak terhingga karena telah mengijinkan saya mengikuti pendidikan ini, mendampingi dengan penuh pengertian, perhatian, kesetiaan, kesabaran, memberikan motivasi dan semangat selama saya mengikuti pendidikan sampai saya dapat menyelesaikan pendidikan ini. Juga buat kedua malaikat kecilku tersayang Gabriel Nathan Simanungkalit dan Giovan Philbert Simanungkalit, yang menjadi motivasi hidup saya, terimakasih anak-anakku karena kalian begitu pengertian dan maafin mama karena kalian sudah begitu banyak kehilangan waktu dan kasih sayang dari mama terutama dari papa selama mama mengikuti pendidikan ini.

(9)

15. Begitu juga kepada abang saya, Janson Tenri Sinabutar, adik saya Novandi Irwin Sinabutar SE. Abang ipar saya, Ir. Runding Simanungkalit dan keluarga, kakak ipar saya S. Panggabean dan B. Situmorang dan keluarga, tante Lortiana br. Malau, Tulang Eliakim Malau dan Boni Vancius Malau dan keluarga, yang memberikan doa, semangat dan motivasi kepada saya selama masa pendidikan ini.

Semoga Tuhan Yang Maha Kuasa senantias melimpahkan kasih sayang dan karuniaNya kepada kita semua dan segala budi baik yang telah diberikan mendapat balasan yang lebih lagi dariNya

Akhir kata, penulis mengharapkan semoga penelitian dan karya tulis/ tesis ini dapat bermanfaat bagi kita semua. Amin.

Medan, September 2014

Penulis

(10)

DAFTAR ISI

Halaman

Lembar Pengesahan Tesis ………... i

Lembar Penetapan Panitia Penguji ………. ii

Ucapan Terima Kasih ………. iii

Daftar Isi ……….. viii

Daftar Tabel ………...………... xi

Daftar Grafik……….xii

Daftar Gambar ………... xii

Daftar Lampiran …. ..………... xiii

Daftar Singkatan …...………. xiv

Abstrak ... xvi

BAB 1 PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Penelitian ……….……… 1

1.2. Perumusan Masalah ……….. 7

1.3. Hipotesa Penelitian ………. 7

1.4. Tujuan Penelitian 1.4.1. Tujuan Umun ………. 7

1.4.2. Tujuan Khusus ……….. 7

(11)

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Dispepsia

2.1.1. Etiologi ……….………...… 9

2.1.2. Manifestasi Klinis ...10

2.2. Helicobacter pylori...……….. 12

2.2.1. Epidemiologi ………....……… 14

2.2.2. Transmisi...……….. 15

2.2.3 Patogenesis ………...………..……… 17

2.2.4. Infeksi H.pylori dan Disfungsi endotel………. 20

2.2.5. Diagnosis Helicobacter pylori………... ….………… 22

2.3. Dislipidemia……….. 29

2.3.1. Metabolisme Lipid…….………... 31

2.4. Kerangka Konsep…….……….. 34

BAB 3 METODE PENELITIAN 3.1. Desain Penelitian ………. 35

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian ……… 35

3.3. Populasi Penelitian dan Subyek Penelitian 3.3.1. Populasi Penelitian ……….. 35

3.3.2. Subyek Penelitian ………. 36

3.3.3. Kriteria Inklusi ……… 36

3.3.4. Kriteria Eksklusi ………. 36

3.4. Batasan dan Defenisi Operasional………..………… 37

(12)

3.6. Bahan dan Cara Kerja

3.6.1. Bahan dan Pengolahan Sampel………. 39

3.6.2. Pemeriksaan stool antigen Helicobacter………... 39

3.6.3. Pemeriksaan sampel darah….……… 46

3.7. Pemantapan mutu………...………. 48

3.7.1. Kalibrasi pemeriksaan laboratorium… ……… 48

3.7.2. Kontrol Kualitas pemeriksaan laboratorium………… 49

3.8. Analisa Data ……….……….. 51

3.9. Ethical Clearance dan informed Consent .…...……..………. 51

3.10. Kerangka Kerja... ……… 52

BAB 4 HASIL PENELITIAN ……….. 53

BAB 5 PEMBAHASAN ……….. 57

BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN 6.1. Kesimpulan.. ……….. 63

6.2. Saran...………..64

DAFTAR PUSTAKA .……… ………65 LAMPIRAN

(13)

DAFTAR TABEL

Halaman Tabel 2.1. Criteria Rome III pada dispepsia fungsional ……… 12 Tabel 2.2. Test Diagnostic untuk Helicobacter pylori……… 27 Tabel 2.3. Klasifikasi lipoprotein plasma………….……….. 34 Tabel 3.1. Kontrol kualitas pemeriksaan total kolesterol

dan trigliserida……….….. 50 Tabel 3.2. Kontrol kualitas pemeriksaan HDL-c dan LDL-c …… 50 Tabel 4.1. Karakteristik kelompok dengan HpSA (+)

dan HpSA (-) ………...………… 53 Tabel 4.2. Perbedaan Profil Lipid pada pasien dengan HpSA (+)

dan HpSA (-)...……… 55 Tabel 4.3. Perbedaan kadar Profil Lipid pada pasien HpSA (+) dan HpSA (-) ditinjau dari Jenis Kelamin... 56

(14)

DAFTAR GRAFIK

Halaman

Grafik 1. Distribusi profil lipid pada kelompok. HpSA (-)...…………. 54

Grafik 2.Distribusi profil lipid pada kelompok HpSA (+)……… 54

DAFTAR GAMBAR

Halaman Gambar 2.1. Helicobacter pylori ……...……… 13

Gambar 2.2. Scanning mikrograph electron dari H.pylori David Mc carthy photo researches inc……… 13

Gambar 2.3. Mekanisme host terhadap pathogenesis dari infeksi H.pylori………. 21

Gambar 2.4. Urea Breath test...………. 24

Gambar 2.5. Struktur dari Lipoprotein……….……… 32

(15)

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Lembar Penjelasan kepada Calon Subjek Penelitian Lampiran 2 Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan

Lampiran 3 Status Pasien Lampiran 4 Ethical clearance Lampiran 5 Data dasar pasien Lampiran 6 Daftar Riwayat hidup

(16)

DAFTAR SINGKATAN

ABC : ATP Binding Cassete AP-1 : Activity protein 1 Apo : Apolipoprotein ATP : Adenosin Triphospat CE : Cholesterol Ester

CagA : Cytotoxin Associated Antigen A CETP : CE Transfer Protein

cAMP : Cyclic Adenosine Monophosphate cGMP : Cyclic Guanosine Monophosphate

CHOD-PAD : Cholesterol Oxidase-Phenazone anti Peroxidase DNA : Deoxiribonucleic Acid

ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay EDCF : Endothelium Derived Contracting Factor EDRF : Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor FC : Free Cholesterol

GERD : Gastroesofageal Reflux Disease HP : Helicobacter pylori

HDL-c : High Density Lipoprotein Cholesterol HpSA : Helicobacter pylori Stool Antigen HTGL : Hepatic Triglyserida Lipase Ig : Immunoglobulin

IL : Interleukin

(17)

LCAT : Lecithin Cholesterol Acyltransferase LDL-c : Low Density Lipoprotein Cholesterol Lp(a) : Lipoprotein a

LPL : Lipoprotein Lipase LPS : Lipopolisakarida

NCEP AT : National Cholesterol Education Program Adult Panel NEFA : Non Esterified Fatty Acid

NF-κβ : Nuclear Factor-Kappa β

NSAIDs : Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs MHC : Major Histocompability Complex

NO : Nitric Okside

PAI : Plasminogen Activator Inhibitor PCR : Polimerase Chain Reaction PG : Prostaglandin

PL : Phospolipid

PPi : Protein Pump inhibitor SMC : Smooth Muscle Cell

SR-BI : Scavenger Reseptor class BI Th : T helper

TLR : Toll Like receptor

TNF α : Tumor Necrosis Factor α VacA : Vacuolating Cytotoxin A VLDL : Very Low Density Lipoprotein UBT : Urea Breath Tests

(18)

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid

pada Pasien Dispepsia Kronik

Yuliana Sarly Sinabutar1,Ricke Loesnihari1, Juwita Sembiring2 1_{Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera}

Utara, Medan.

2_{Departemen Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera} Utara/ RSUP H. Adam Malik Medan

Abstrak

Latar Belakang : Helicobacter pylori merupakan bakteri penyebab infeksi kronis di saluran cerna. Berbagai studi meneliti dan mencoba membuktikan bahwa infeksi H.pylori juga berperan dalam patogenesa penyakit diluar saluran cerna antara lain penyakit kardiovaskuler. Infeksi oleh H.pylori juga diduga menyebabkan perubahan profil lipid yang menjadi faktor resiko semakin meningkatkan kejadian penyakit kardiovaskuler.

Tujuan : Untuk mengetahui peran infeksi H.pylori terhadap perubahan profil lipid pada pasien dyspepsia Kronik.

Metode : Penelitian ini dilakukan dengan metode observasional analitik dengan pendekatan potong lintang, yang dilakukan di RSUP H.Adam Malik Medan, pada bulan Oktober - Desember 2013. Sampel penelitian adalah pasien yang dinyatakan sebagai dispepsia kronis/berulang yang kemudian diperiksa apakah terinfeksi oleh bakteri H.pylori dengan pemeriksaan antigen bakteri tersebut (HpSA) melalui feses dari penderita. Seluruh pasien kemudian dilakukan pemeriksaan profil lipid.

Hasil : Pada penelitian ini didapat hasil adanya perbedaan yang signifikan pada nilai kolesterol total antara HpSA+ (198,25±33,52) dan HpSA– (176,71±33,63) dan nilai Trigliseria antara HpSA+ (159,96±59,21) dan HpSA- (117,71±46,09) dengan p<0,05 sedangkan untuk nilai LDL kolesterol antara HpSA+ (138,50±33,86) dan HpSA- (122,32±34,30) dan nilai HDL-kolesterol antara HpSA+(45,61±17,60) dan HpSA- (46,32±13,89) dengan p>0,05 tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan .

Kesimpulan : Terdapat perbedaan nilai Kolesterol total dan Trigliserida yang signifikan antara pasien dispepsia kronik yang positif terinfeksi H.pylori dengan yang tidak terinfeksi. Sedangkan nilai LDL dan HDL kolesterol tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan.

(19)

The Role of Helicobacter pylori Infection on Lipid Profile in

Chronic Dyspepsia Patients

Yuliana Sarly Sinabutar

1_{Department of Clinical Pathology, Medical School of Sumatera Utara} University / H.Adam Malik Hospital, Medan.

1_{, Ricke Loesnihari}1_{, Juwita Sembiring}2

2 _{Department of Internal Medicine, Medical School of Sumatera Utara} University / H.Adam Malik Hospital, Medan

ABSTRACT

Background : Helicobacter pylori cause of chronic infections in the gastrointestinal tract. Various studies researching to prove that H. pylori infection also play a role in the pathogenesis of disease outside of the gastrointestinal tract such as cardiovascular disease. Infection by H. pylori is thought to cause changes in serum level of lipid which will further increase the incidence of cardiovascular disease

Objective: To find out the role of H. pylori infection on changes in lipid profiles in patients with chronic dyspepsia

Method : This analitical cross sectional study was conducted in H. Adam Malik Hospital Medan in October – December 2013. The samples were chronic dyspepsia patients then examined whether infected by H. pylori bacteria with bacterial antigen test (HpSA) in the feces of patients. All patients were then examined the lipid profiles

Result : In this study, there are significant differences in Total cholesterol level between HpSA+ (198,25±33,52) and HpSA-(176,71±33,63) and Triglyserides level between HpSA+ (159,96±59,21) and HpSA - (117,71±46,09) with p <0.05, while LDL level between HpSA+ (138,50±33,86) and HpSA-(122,32±34,30) and HDL level between HpSA + (45,61±17,60) and HpSA - (46,32±13,89) with P >0.05 did not show significant differences.

Conclusion : There are significant differences in Total cholesterol and Triglyserides, between chronic dyspeptic patients infected H.pylori compared with uninfected. Found an increases in Total cholesterol and Triglyserides value in patients with chronic dyspepsia are infected with H.pylori than those not infected, whereas LDL and HDL value did not show significant differences

(20)

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid

pada Pasien Dispepsia Kronik

Yuliana Sarly Sinabutar1,Ricke Loesnihari1, Juwita Sembiring2 1_{Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera}

Utara, Medan.

2_{Departemen Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera} Utara/ RSUP H. Adam Malik Medan

Abstrak

Tujuan : Untuk mengetahui peran infeksi H.pylori terhadap perubahan profil lipid pada pasien dyspepsia Kronik.

(21)

The Role of Helicobacter pylori Infection on Lipid Profile in

Chronic Dyspepsia Patients

Yuliana Sarly Sinabutar

1_{Department of Clinical Pathology, Medical School of Sumatera Utara} University / H.Adam Malik Hospital, Medan.

1_{, Ricke Loesnihari}1_{, Juwita Sembiring}2

2 _{Department of Internal Medicine, Medical School of Sumatera Utara} University / H.Adam Malik Hospital, Medan

ABSTRACT

Objective: To find out the role of H. pylori infection on changes in lipid profiles in patients with chronic dyspepsia

(22)

BAB 1 PENDAHULUAN

1.1. LATAR BELAKANG PENELITIAN

Infeksi Helicobacter pylori (H.pylori) merupakan salah satu penyakit infeksi yang paling sering dijumpai di dunia, dan bertanggung jawab terhadap sejumlah besar penderita yang mengalami sakit karena terinfeksi oleh bakteri ini, lebih separuh dari penduduk dunia diperkirakan pernah terinfeksi oleh H.pylori, penemuan H.pylori oleh Barry Marshal dan Robin Waren adalah titik awal dari era baru management terhadap gangguan di gastrointestinal. H.pylori diduga merupakan salah satu penyebab infeksi yang paling sering menyerang manusia. Bila bakteri ini menginfeksi tubuh manusia, infeksi akan bertahan di perut bertahun-tahun dan akan menyebabkan gangguan di saluran cerna. Infeksi oleh H.pylori merupakan faktor resiko utama dari penyakit kronis di saluran cerna yang sangat luas seperti gastritis kronis, ulkus peptik, adenokarsinoma lambung, penyakit-penyakit ini sering menyebabkan keluhan berupa sindrom dispepsia. 1,2,3

Pada studi di Iran oleh Mohamad Hosein Aarabi et al (2010), dari 400 orang relawan yang diperiksa di pusat kesehatan Kashan,Iran didapati bahwa 79,8% diantaranya seropositif terhadap H.pylori. Kemudian diperiksa profil lipidnya dan didapat hasil kadar trigliserida dan

(23)

ratio total kolesterol dan HDL kolesterol (HDL-c) signifikan lebih tinggi pada pasien yang seropositif H.pylori dibanding dengan yang negatif H.pylori (162.03 mg/dl vs 143.88 mg/dl, p< 0,05 dan 4,27 vs 3,91, p<0,05) dan disimpulkan adanya eksistensi dan hubungan yang cukup antara infeksi H.pylori dan perubahan tinggi-rendahnya kadar lipid.7

Dispepsia merupakan suatu kumpulan gejala yang paling sering timbul dalam saluran pencernaan pada umumnya, sering dokter umum memberi diagnosis “gastritis” pada penderitanya, meskipun belum terbukti. Dispepsi berarti “pencernaan salah” dan dinyatakan sebagai kumpulan gejala berupa nyeri epigastrium, rasa tidak nyaman di perut, rasa penuh setelah makan, cepat kenyang termasuk juga kembung, mual, muntah, sendawa dan regurgitasi.4,5

Dispepsia terbagi dalam dua jenis besar yaitu dispepsia organik dan dispepsia fungsional. Pada kebanyakan studi di Asia, dispepsia fungsional merupakan diagnosa yang paling sering digunakan pada pasien-pasien yang melakukan endoskopi pada saluran cerna atas. Di China studi pada 782 pasien dengan dispepsia 69% dinyatakan sebagai dispepsia fungsional dan sisanya sebesar 31% didiagnosa sebagai dispepsia organik. Pada sebuah studi multisenter di Asia dengan menggunakan Rome II kriteria dan melibatkan 9 negara (China, Hongkong, Indonesia, Korea, Malaysia, Singapura, Taiwan, Thailand dan Vietnam) dari 1.115 pasien dispepsia, di akhir investigasi didapat hasil 43% merupakan dispepsia fungsional. Pada studi di Malaysia dari 210

(24)

pasien muda yang dinyatakan dispepsia, 62% didiagnosa sebagai dispepsia fungsional. Studi di Singapura mendapatkan 988 orang dari 5.066 pasien dengan dispepsia merupakan dispepsia organik dan sisanya sebesar 79,5% merupakan dispepsia fungsional.4,5,6.

Beberapa studi menyatakan bahwa infeksi oleh H.pylori terlibat dalam patogenesa dari beberapa gangguan diluar saluran pencernaan, dan penyakit kardiovaskular merupakan salah satunya. Ada banyak hipotesa-hipotesa yang dibuat untuk menjelaskan hubungannya baik secara langsung maupun tidak lansung. H.pylori adalah bakteri yang mempunyai efek terhadap injuri di endothelium, proliferasi dan proses inflamasi di dinding pembuluh darah. Bakteri ini juga mempunyai efek tidak langsung sebagai proinflamatori prokoagulan, dan aksinya bersifat atherogenic sehingga ini dapat merubah faktor-faktor resiko seperti profil lipid, faktor koagulasi, kadar metabolik oksidatif dan sebagainya.7,8,9,10

Kowalski et al (2006) dalam jurnal fisiologi dan farmakologi menyimpulkan peran infeksi H.pylori dan perkembangan penyakit arteri koroner/Coronary Artery Disease (CAD), bahwa : proses inflamasi kronis berperan terhadap patogenesis dan progresifitas dari CAD. Proses infeksi lambung oleh H.pylori akan menginduksi sintesis dari protein fase akut/Acute Phase Reactan (APR) dan mengaktifkan mekanisme sistem imun innate sebagai proses inflamasi karena adanya reaksi antibodi terhadap H.pylori dan Heat shock protein dengan endotel. Proses infeksi dan inflamasi yang menginduksi APR ini dihubungkan juga

(25)

dengan perubahan pada lipoprotein, beberapa bukti memperkirakan bahwa HDL-c adalah bagian yang sangat penting pada proses APR dimana selama proses inflamasi ini terjadi penurunan kadar beberapa protein plasma yang terlibat dalam HDL-mediated reverse cholesterol transport dan inhibisi dari plasma lipid oksidasi. Ditemukannya H.pylori spesifik DNA pada plak atheroma di arteri koroner pada pasien CAD yang sedang dilakukan pemasangan ring (CABG) pada beberapa penelitian, dan terjadinya penurunan restenosis dari pembuluh darah koroner setelah dilakukan eradikasi terhadap H.pylori merupakan dasar/bukti keterlibatan langsung dari bakteri ini terhadap pembentukan plak di arteri koroner. Infeksi H.pylori diperkirakan mempengaruhi perkembangan aterosklerosis di arteri koroner melalui beberapa produk yang dihasilkannya berupa sitokin, endotoksin, sitotoxin dan faktor virulensi pada endotel koroner.12

Hiroki Satoh et al (2010) dalam studinya di Jepang memeriksa antibodi terhadap H.pylori dan profil lipid 6.289 orang berumur antara 21-64 tahun dan mendapatkan prevalensi H.pylori seropositif 46,8 % pada laki-laki dan 39,6% pada perempuan. Kadar LDL kolesterol (LDL-c) signifikan lebih tinggi pada subjek laki-laki yang seropositif H.pylori dibanding dengan subjek yang negatif (129.0 ± 0.8 vs 125.3 ± 0.7 mg/dl, p<0.001) sedangkan HDL-c signifikan lebih rendah pada subjek laki-laki yang seropositif H.pylori dibanding subjek yang negatif ( 54.6 ± 0.3 vs 56.6 ± 0.3 mg/dl, p<0.01), tapi hal ini tidak signifikan pada perempuan,

(26)

dan disimpulkan bahwa infeksi H.pylori mempunyai hubungan yang signifikan terhadap tingginya LDL-c dan rendahnya HD-c pada subjek laki-laki di Jepang.8

Penelitian oleh Hack-Lyoung Kim et all di Korea (2011) terhadap 462 orang (rata-rata usia 66.2 ± 7.6 thn, 84% laki-laki) didapatkan bahwa adanya infeksi H.pylori signifikan dihubungkan dengan meningkatnya kadar LDL-c (p<0.05), namun infeksi H.pylori tidak berhubungan dengan kadar trigliserida dan kadar HDL-c (p>0,05) dan hasil dari studi ini menunjukkan bahwa infeksi H.pylori berhubungan dengan meningkatnya kadar serum LDL-c pada manula di Korea mendukung hipotesis bahwa H.pylori memainkan peran pada proses aterosklerosis dengan mengubah metabolisme lipid.9

Dalam sebuah riset terhadap pasien gastritis di Turky oleh Mohammad Hassan Khadem et all (2010) berdasarkan data-data penelitian sebelumnya bahwa ada hubungan antara infeksi kronis oleh H.pylori pada pasien gastritis yang menyebabkan perubahan pada kadar serum lipid, lipoprotein (Lp a) dan apolipoprotein ( Apo-A1, Apo-B), perubahan ini akan menyebabkan terjadinya trombogenesis dan penyakit kardiovaskular lainnya. Dari 40 orang pasien gastritis yang seropositif H.pylori yang dijadikan pasien (20 laki-laki dan 20 perempuan) dan 26 orang pasien gastritis yang negative terinfeksi H.pylori didapat hasil rata-rata ratio total LDL-c/HDL-c pada pasien gastritis yang seropositif H.pylori signifikan meningkat dibandingkan dengan kontrol group, sedangkan

(27)

kadar HDL-c dan Apo-A1 signifikan menurun pada pasien grup dibanding kontrol grup. Sehingga dapat diambil kesimpulan infeksi H.pylori dapat menyebabkan gangguan pada metabolism lipid yang dapat berperan sebagai faktor resiko untuk terjadinya penyakit-penyakit kardiovaskuler.10

Pada penelitian di Fakultas Kedokteran di RS. Universitas Akdeniz pada tahun 2009, Halide S. Akbas et all meneliti pasien-pasien yang datang dengan keluhan dispepsia yang kemudian diperiksa adanya infeksi terhadap H.pylori. Penelitian ini mengidentifikasi 30 orang yang terinfeksi H.pylori (14 laki-laki dan 16 perempuan) dibandingkan dengan 31 orang sehat yang tidak terinfeksi H.pylori, dengan menyeragamkan umur dan jenis kelamin. Didapat hasil kadar serum trigliserida signifikan lebih tinggi pada subjek yang seropositif H.pylori dibanding negatif subjek (p = 0.014). Namun tidak didapat perbedaan yang signifikan pada serum HDL-c, LDL-c, kadar total kolesterol dan ratio total kolesterol/HDL-c diantara kedua grup. Penelitiam ini mengindikasikan bahwa H.pylori mungkin mempunyai peran pada proses aterosklerosis namun studi yang lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi mekanisme yang lebih jelas.11

Sehubungan dengan latar belakang, data-data, dan hasil penelitian diatas, peneliti ingin membandingkan perbedaan kadar profil lipid pada pasien pasien dispepsia yang positif terinfeksi H.pylori dengan yang tidak terinfeksi

(28)

1.2. Perumusan Masalah

Berdasarkan uraian di atas, maka dapatlah dirumuskan permasalahannya sebagai berikut:

Apakah ada pengaruh infeksi H.pylori terhadap perubahan profil lipid dari penderita dispepsia

1.3. Hipotesa Penelitian

Terdapat perbedaan profil lipid yaitu peningkatan LDL, trigliserida dan total kolesterol dan penurunan HDL kolesterol pada pasien dispepsia yang positif terinfeksi dengan H.pylori jika dibandingkan dengan pasien dispepsia yang tidak terinfeksi H.pylori.

1.4. Tujuan Penelitian 1.4.1. Tujuan Umum

Untuk melihat adakah pengaruh infeksi Helicobacter dalam metabolisme lipid pada pasien dispepsia yang positif terinfeksi H.pylori dibandingkan dengan pasien dispepsia yang tidak terinfeksi dengan H.pylori.

1.4.2. Tujuan Khusus

1. Untuk mengetahui perbandingan kadar profil lipid pada pasien dispepsia yang positif terinfeksi H.pylori dan yang tidak terinfeksi H.pylori.

2. Untuk mengetahui adakah peran infeksi H.pylori terhadap perubahan profil lipid pada pasien dispepsia

(29)

3. Untuk mengetahui perbedaan kadar profil lipid antara pasien dispepsia laki-laki dan perempuan yang seropositif H.pylori dibanding dengan kontrol grup

1.5. Manfaat Penelitian

Dari hasil penelitian ini dapat diketahui adanya peran infeksi H.pylori dengan profil lipid pada pasien dispepsia, sehingga penelitian ini dapat memberi informasi kepada klinisi pentingnya dilakukan pemeriksaan profil lipid pada pasien dispepsia yang terinfeksi H.pylori.

Hasil penelitian ini juga diharapkan dapat memberikan informasi dan pengetahuan terutama dalam pemahaman patogenesis serta perjalanan infeksi akibat H.pylori

(30)

BAB 2

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1. DISPEPSIA

Dispepsia ditujukan kepada nyeri berulang, bersifat kronik dan rasa tidak nyaman di daerah perut atas yang dapat berupa mual, muntah, rasa penuh di perut terutama setelah makan, cepat kenyang, sendawa, dan kadang beberapa klinisi menyatakan disertai rasa terbakar/tidak nyaman didaerah retrosternal yang terasa sampai ke leher (heartburn). Istilah dispepsia berasal dari bahasa Yunani yang terdiri dari dua kata yaitu “dys” (jelek) dan “peptein” (pencernaan). Dispepsia merupakan suatu symptom bukan diagnosis. (5,8,15,29)

2.1.1. Etiologi

Penyebab dispepsia dapat diklasifikasikan sebagai organik dan fungsional. Pada dispepsia yang organik, ada 3 penyebab yang paling sering menyebabkan dispepsia adalah ulkus lambung/duodeni, refluks gastro-esofagus/Gastroesofageal Reflux Disease (GERD), dan kanker lambung (keganasan). Penyebab lain dari dispepsia organik ini sangat jarang, obat-obatan tertentu seperti NSAIDs, calcium channel blockers, methylxanthine, alendronate, orlistat, supplement pottassium, acarbose, dan antibiotik tertentu seperti erytromisin and metronidazole dapat

(31)

menyebabkan dispepsia. Hampir 60% pasien yang mengalami dispepsia tidak diketahui penyebabnya, dan dinyatakan sebagai dispepsia fungsional (idiopatik) , dan sering juga disebut dispepsia nonulkus. Dispepsia fungsional dikatakan bila dijumpai setidaknya 3 bulan gejala-gejala dispepsia tapi tidak dijumpai kelainan organik ataupun sistemik yang bisa menjelaskan penyebab dari gejala tersebut. Patofisiologi dari dispepsia fungsional ini masih belum jelas. Beberapa penyakit di luar sistem gastrointestinal dapat pula bermanifestasi dalam bentuk sindrom dispepsia, seperti gangguan kardiak ( iskemia inferior, / infark miokard ), penyakit tiroid dan sebagainya (5,8,15,29)

2.1.2. Manifestasi klinis

Ada tiga pola manifestasi klinis yang sering dijumpai pada dispepsia: (Kriteria dari consensus Rome II)

1. Ulkus like dispepsia, gejala khas berupa rasa terbakar, nyeri di epigastrik yang terlokalisasi dan akan berkurang dengan pemberian antasida

2. Dysmotility like dispepsia, gejala didominasi rasa mual, muntah, rasa penuh terutama setelah makan dan cepat kenyang.

3. Dispepsia non spesifik (campuran) karena tidak ada gejala yang khas.

Sindroma dispepsia dapat bersifat ringan, sedang, dan berat, serta dapat akut atau kronis sesuai dengan perjalanan penyakitnya. Pembagian

(32)

akut dan kronik berdasarkan atas jangka waktu tiga bulan. Nyeri dan rasa tidak nyaman pada perut atas atau dada mungkin disertai dengan sendawa dan suara usus yang keras. Pada beberapa penderita, makan dapat memperburuk nyeri, pada penderita yang lain, makan bisa mengurangi nyerinya. Gejala lain meliputi nafsu makan yang menurun, mual, sembelit, diare dan flatulensi (perut kembung).

Pada konsensus Rome III, dinyatakan gejala dispepsia fungsional terdiri dari 4 gejala spesifik yang berasal dari gastroduodenal yaitu :

- Rasa penuh setelah makan - Cepat kenyang

- Nyeri uluhati

- Rasa terbakar di uluhati

Setidaknya satu dari gejala ini harus muncul dalam 3 bulan terakhir dan dalam 6 bulan setelah didiagnosis. Gejala lain bisa ada atau tidak seperti bloating, mual, muntah, belching, rasa terbakar. Banyak penelitian yang menemukan bahwa ada hubungan antara infeksi H.pylori dan dispepsia fungsional, namun tidak ditemukan perbedaan yang signifikan antara prevalensi dan beratnya gejala dispepsia yang ditemukan antara pasien-pasien yang positif terinfeksi H.pylori dengan pasien-pasien dispepsia yang tidak terinfeksi H.pylori.

(33)

Tabel 2.1 : Criteria Rome III pada dispepsia fungsional

2.2. Helicobacter pylori

H.pylori adalah bakteri gram negatif berbentuk spiral sedikit melengkung dengan 2-6 unipolar flagella. Bakteri ini ujungnya bulat tumpul dengan panjang sekitar 2,5 - 4,0 µm dan lebar 0,5 – 1,0 µm. Dinding selnya halus terdiri dari glycocalyx dengan tebal 40 nm, bakteri

(34)

ini kadang mengandung bakteriophage. Panjang flagella 2,5 µm dan tebal diameter 30nm (1,2,3)

Gbr. 2.1 Helicobacter pylori

(35)

2.2.1. Epidemiologi

Studi epidemiologi terhadap H.pylori yang dilakukan di wilayah Asia Pasifik, mendapatkan bahwa ada variasi yang sangat luas dari prevalensi infeksi H.pylori diantara negara, berbagai suku didalam suatu negara. Secara umum laju prevalensi ini lebih tinggi di negara-negara kurang berkembang. Prevalensi infeksi dari H.pylori ini berhubungan kuat dengan kondisi sosio-ekonomi. Prevalensi pada dewasa pertengahan mencapai 80% di negara-negara berkembang, bila dibanding dengan negara-negara industri yang berkisar 20-50%. Di Iran prevalensi infeksi oleh H.pylori sekitar 71%, (dari anak-anak sampai dewasa), di India sekitar 79%, di Vietnam sekitar 75%. Sedangkan di negara maju seperti Australia lebih rendah hanya sekitar 15%. Diantara negara-negara di Asia tenggara dilaporkan prevalensi ini sekitar 36% di Malasya, 31% di Singapura,dan 57% di Thailand. Secara umum dapat dikatakan, negara-negara dengan prevalensi infeksi H.pylori yang tinggi mempunyai resiko yang tinggi pula untuk perkembangan kanker lambung. Phenomena ini mungkin karena perbedaan dalam faktor genetik dari host atau faktor virulensi dari strain H.pylori di masing-masing wilayah. Di setiap negara dilihat adanya perbedaan laju prevalensi diantara daerah yang berbeda geografinya juga diantara suku-suku yang berbeda.(1,3,23,24)

Walaupun secara umum sudah disepakati bahwa infeksi oleh HP telah menurun, tapi data-data yang mensuport pernyataan ini masih

(36)

sangat terbatas. Pada penelitian di profinsi Guangzhou di China, secara umum didapat infeksi HP ini menurun dari 62,5% tahun 1993 menjadi 47% pada tahun 2003. Di Australia prevalensi pada anak usia 1-4 tahun sekitar 4% dan meningkat menjadi 23% pada orang berusia 50-59 tahun.(25,26)

Pada penelitian di New Delhi, India ada peningkatan prevalensi seiring bertambahnya usia. Bukti baru-baru ini mengindikasikan bahwa pada kebanyakan negara di Asia, laju infeksi H.pylori ini menurun pada dekade tahun terakhir. Ini karena adanya perhatian besar yang diberikan, penentuan diagnosa yang tepat dari H.pylori dan peningkatan penggunaan terapi eradikasi. Penurunan prevalensi H.pylori ini dihubungkan dengan tingkat sosial ekonomi yang semakin baik di Asia. Sehingga konsekuensinya, infeksi oleh H.pylori pada masa kanak-kanak yang berkurang, akan mengurangi juga prevalensi pada generasi muda dan selanjutnya menurunkan prevalensi pada seluruh penduduk. (1,3,16,24)

2.2.2. Transmisi

Transmisi dari H.pylori dapat terjadi melalui cara :

1. Rute person to person

Manusia diketahui merupakan satu-satunya reservoir bagi H. pylori, kontak person to person dipercaya merupakan rute transmisi yang paling utama bagi penularan infeksi H.pylori. Kontak personal yang dekat antara orang tua ke anaknya, saudara

(37)

sekandung, suami dengan istri merupakan faktor resiko untuk transmisi infeksi ini. Brenner et al.(2006) mendapati prevalensi infeksi lebih tinggi pada wanita yang suaminya positif terinfeksi HP dibandingkan pada wanita yang suaminya tidak rerinfeksi. Person to person transmisi ini dapat terjadi melalui berbagai cara yaitu, lewat feces, muntah.

2. Rute oral-oral

DNA dari H.pylori dapat dideteksi pada saliva penderita yang positif terinfeksi H.pylori dengan PCR. Juga telah terdeteksi pada plak gigi pasien yang terinfeksi H.pylori.

3. Rute fecal-oral

Bakteri H.pylori telah dideteksi pada kultur feces orang yang terinfeksi dan DNA nya dengan PCR. Parsonet et al (1999) mendokumentasikan kemungkinan peran feses pada penyebaran dari H.pylori ke lingkungannya.

4. Waterborne transmisi

Penelitian pada penduduk China dan Amerika latin menemukan bahwa sumber air yang digunakan untuk mandi dan kebutuhan sehari-hari bisa dihubungkan dengan infeksi H.pylori.

(38)

5. Transmisi iatrogenic

Penggunaan endoscopy pada saluran pencernaan atas dapat menjadi sumber infeksi iatrogenik karena proses desinfeksi yang tidak benar.(1,3,30)

2.2.3. Pathogenesis

Pada kondisi normal, mukosa lambung terlindung dengan baik dari infeksi bakteri. Satu gambaran yang menakjubkan dari H.pylori ini kemampuannya untuk bertahan dan membentuk kolonisasi di suasana lambung yang sangat asam dengan pH antara 4 - 6,5. H.pylori membutuhkan suatu mekanisme untuk melindungi dirinya pada keadaan yang sangat asam (acute acid shock) dengan mekanisme yang unik sehingga dapat tetap hidup dan berkembang pada pH sekitar 5,5. Bakteri H.pylori mempunyai sifat adaptasi yang sangat tinggi terhadap kondisi ini, dengan bentuk tubuhnya yg unik yang memungkinkan memasuki mukosa lambung, kemudian berenang dan menetap di mukosa lambung, selanjutnya melekatkan diri ke sel-sel epitel lambung dan menghindar dari sistem respon imun tubuh dan kemudian terjadi persisten kolonisasi di lambung sampai kemudian menyebar. Gen dari H.pylori dapat berubah-ubah terus menerus selama proses kolonisasi pada host dengan cara mengimport sepotong kecil DNA asing dari H.pylori strain lain selama proses infeksi persisten berlangsung. Setelah dicerna, bakteri tersebut harus menghindar dari kerja lambung untuk menghancurkannya dan kemudian memasuki lapisan mukosa lambung.

(39)

Urease yang dihasilkan oleh H.pylori dan daya motilitasnya sangat penting pada tahap infeksi ini, dimana urease ini akan menghidrolisa urea menjadi karbon dioksida dan ammonia, dan dengan cara inilah bakteri ini dapat bertahan pada lingkungan lambung yang asam. Aktifitas enzim ini diatur oleh suatu pintu masuk pH-urea channel yang khas yaitu “Ure I” yang akan terbuka pada pH rendah dan menutup saat masuknya urea pada kondisi netral. Sedangkan motility penting pada kolonisasi dimana flagella dari bakteri bisa beradaptasi terhadap suasana lambung.(23,24)

Mayoritas strain dari H.pylori mensekresi exotoxin yang disebut vacuolating cytotoxin VacA. Toxin ini dengan sendirinya masuk kedalam membrane dari sel epitel lambung dan membentuk sebuah “hexameric anion selectif”. VacA ini juga menyerang membrane mitokondria yang menyebabkan lepasnya cytochrome “c” dan menginduksi apoptosis. Analisa tentang VacA toxin ini masih diperdebatkan, perannya dalam menimbulkan penyakit sangat rumit. Di negara-negara barat varian dari VacA gen tertentu dihubungkan dengan penyakit yang lebih berat.

Infeksi oleh H.pylori ini akan menyebabkan inflamasi di lambung yang berlangsung terus menerus . Respon inflamasi ini pada awalnya terdiri dari rekruitmen neutrofil, selanjutnya limfosit T dan B, sel plasma, dan makrofag teraktifasi, dan diikuti kerusakan dari sel-sel epitel lambung. Sejak H.pylori menginvasi mukosa lambung, respon imun host teraktivasi saat bakteri melekat ke sel-sel epitel ini. Bakteri kemudian

(40)

berikatan dengan molekul MHC kelas II pada permukaan sel epitel ini dan menginduksi apoptosis. Perubahan yang lebih jauh pada sel-sel epitel ini tergantung pada protein yang dikode pada cytotoxin associated antigen A (CagA) kedalam sel epitel lambung. CagA protein ini merupakan suatu immunoprotein yang di kode oleh cag gen yang dimiliki oleh hampir 50-70% dari strain H.pylori, dan merupakan suatu marker munculnya PAI genomic. Strain yang membawa Cag-PAI disebut sebagai CagA+ strain, dan sering teridentifikasi pada pasien karena kemampuannya untuk menginduksi suatu titer antibodi yang cukup bermakna untuk melawan CagA marker protein. Epitel lambung dari orang yang sudah terinfeksi dengan H.pylori akan menyebabkan naiknya kadar dari IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8 dan TNF α. Diantaranya, IL-8 mempunyai peran yang nyata sebagai suatu neutrofil activating chemokine yang diekspresikan oleh sel epitel lambung. Respon ini tergantung dari aktifitas dari nuclear factor-κβ (NF-κβ) dan respon awal faktor transkripsi dari activity protein 1 ( AP-1). (3,23,24)

Infeksi H.pylori menginduksi suatu sistemik respon imun humoral dari mukosa. Antibodi yang dihasilkan tidak dapat mengeradikasi infeksi yang terjadi, malah berperan dalam kerusakan jaringan lambung. Diketahui beberapa pasien yang terinfeksi H.pylori memiliki respon autoantobodi yang secara langsung melawan H+/ K+-ATP ase dari sel-sel parietal lambung yang berhubungan dengan meningkatnya atropi dari korpus lambung. Selama proses respon imun, subgroup dari sel-sel T

(41)

yang berbeda muncul, sel- T ini berperan dalam melindungi mukosa dan membantu membedakan bakteri patogen dan komensal. Sel-sel Immature T helper (Th) mengekspresikan CD4 dapat berdiferensiasi kedalam 2 subtipe fungsional, yaitu Th1: mensekresikan IL-2 dan interferon γ, Th2: mensekresi IL-4, IL-5, IL-10. Th2 sel menstimulasi respon sel B terhadap ekstraseluler patogen, sedangkan Th1 sebagian besar terinduksi sebagai respon terhadap intraselular pathogen.(3,23,24)

Kerusakan pada sel-sel epitel lambung juga disebabkan reaktif oksigen dan spesies nitrogen yang dihasilkan oleh neutrofil yang teraktifasi. Inflamasi kronis juga meningkatkan sel-sel epitel turn-over dan apoptosis yang mungkin karena efek gabungan dari kontak langsung Fas yang dimediasi antara epitel dan Th1 dan interferon-γ.

2.2.4 Infeksi HP dan disfungsi endotel

Ada beberapa kemungkinan teori yang dikemukakan bagaimana mekanisme yang mendasari peran kausal infeksi H.pylori dan disfungsi endotel. Bakteri ini dapat memiliki efek langsung pada struktur dan fungsi sel endotel vaskular. Ekstrak dari H.pylori dilaporkan dapat menginduksi gangguan proliferasi dan apoptosis dan menurunkan viabilitas dari kultur vaskular sel endotel. Kemungkinan berikutnya adalah pengaruh infeksi H.pylori terhadap gizi. Infeksi dari H.pylori dapat menyebabkan malabsorpsi folat, vitamin B6, dan vitamin B12. Gangguan pada absorbsi nutrisi ini bisa mengakibatkan kegagalan metilasi oleh

(42)

5-metil-tetrahydrofolic asam sehingga terjadi keadaan yang disebut hyperhomocysteinanemia, yang merupakan keadaan yang toksik bagi sel endotel.(17,18,21)

Gbr. 2.3. Mekanisme host terhadap pathogenesis dari infeksi HP ( from : N Engl Journal Med 2002) 2

(43)

Menurut O’Connor,S (2001) produk mikroorganisme yang berupa endotoksin bersifat virulen pada host, endotoksin ini jika masuk kedalam sirkulasi darah akan menimbulkan suatu “echo” suatu keadaan teraktifasinya sel-sel yang berhubungan dengan ateroma dan terjadi pelepasan sitokin seperti IL-1 dan TNF-α. Sitokin ini juga akan merangsang keluarnya protein fase akut seperti fibrinogen. H.pylori merupakan bakteri yang mempunyai endotoksin berupa lipopolisakarida (LPS) yang mengandung fucosilated oligosaccharide antigen, dan diduga LPS ini berhubungan dengan patogenesitas dari strain H.pylori karena merupakan antigen yang dapat dikenali oleh sistem imun spesifik dan non spesifik dan melibatkan sistem toll-like reseptor (TLR-4). Antigen dari bakteri ini (lewis antigen) memperlihatkan variasi antigen yang nyata yang diperkirakan berperan dalam immun evasion (19,20,24).

2.2.5. Diagnosis Helicobacter pylori

Pemeriksaan diagnostik untuk memastikan adanya infeksi oleh H.pylori penting dilakukan karena tindakan eradikasi dapat mencegah terjadinya komplikasi seperti keganasan lambung. Ada beberapa metode diagnostik untuk mendeteksi adanya infeksi H.pylori yang telah berkembang saat ini. Secara mendasar pemeriksaan diagnostik dibedakan atas penggunaan biopsi melalui endoskopik (metode invasif) dan tanpa endoskopik (non invasif)

(44)

a. Metode non invasif

Tes serologi merupakan tehnik non invasif pertama yang dipakai

untuk mendeteksi anti H. pylori IgG pada serum penderita. Infeksi H.pylori pada mukosa lambung akan menyebabkan respon imun baik lokal maupun sistemik. Pada awalnya IgM antibodi titer yang meningkat sementara, kemudian diikuti meningkatnya IgA dan IgG yang akan bertahan sepanjang infeksi berlangsung. Antibodi ini dapat di deteksi dengan ELISA atau secara latex aglutinasi . Test serologi ini murah, cepat, mudah untuk dikerjakan. Test serologi ini tidak dapat digunakan untuk memantau hasil terapi eradikasi, karena titer antibodi H.pylori akan menurun setelah 12 bulan. Penggunaan NSAIDs juga dilaporkan akan mengurangi akurasi dari ELISA. Ada 2 faktor dari bakteri ini yang telah diidentifikasi sebagai pathogenic marker yang dihubungkan dengan ulkus peptik yaitu : Cag A dan VacA.(29,31,32) Sensitifity dari tes serologi cukup tinggi sekitar 90-100, namun spesifisitinya bervariasi antara 76-96%, khususnya bila prevalensi dari H.pylori rendah.(33)

Urea Breath Test (UBT) merupakan metode yang paling sensitif

dan spesifik untuk mendeteksi H.pylori dan memantau hasil eradikasi. Prinsip C urea breath test didasarkan pada prinsip urea yang sudah dilabel dengan carbon 13 (13C) atau carbon 14 (14C ), dimana karbon ini akan segera dihidrolisa seluruhnya oleh enzim urease yang dihasilkan bakteri, karbon dioksida yang berlabel ini kemudian akan diabsorbsi sepanjang mukosa lambung dan selanjutnya melalui sirkulasi sistemik

(45)

diekskresikan sebagai CO2 pada ekspirasi pernafasan. False positif jarang terjadi, mungkin terjai karena tehnik menelan yang salah dari pasien, gagal menelan isotop dengan cepat sehingga urea dihidrolisis oleh bakteri di oroparingeal. Obat-obatan yang diketahui dapat menginhibisi infeksi dari H.pylori merupakan penyebab hasil yang false-negatif atau equifocal termasuk didalamnya antibiotik, bismuth, proton pump inhibitor (PPi), dan dosis tinggi dari H2 reseptor antagonis, dan pasien disarankan untuk tidak mengkonsumsi obat-obatan tersebut selama 4 minggu sebelum dilakukan urea breath test.(5,29,32)

Gbr 2.4 : The urea breath test (Sleisinger and Fordtran’s :Gastrointestinal and liver Disease, ninth edition)

Helicobacter pylori stool antigen (HpSA) merupakan suatu

immunoassay untuk mendeteksi adanya antigen yang lepas di feses pasien yang terinfeksi oleh H.pylori. HpSA merupakan tes noninvasif,

(46)

simple, dan biayanya murah. HpSA kurang sensitif bila dibandingkan dengan UBT, namun test ini sangat ideal dikerjakan bila UBT tidak dapat dilakukan. Beberapa penelitian melaporkan sensitifity dan spesifisity dari HpSA ini mirip dengan UBT (>90%), test ini banyak dilakukan pada studi epidemiologikal untuk mendeteksi infeksi H.pylori pada anak-anak.(5,31,32) Sensitifitas tes HpSA ini dipengaruhi PPIs, Bismuth, dan antibiotik, obat-obatan ini dapat menurunkan bacterial load. Sehingga penggunaan obat-obatan tersebut harus diperhatikan saat akan dilakukan tes HpSA ini. Untuk mengurangi hasil yang negative palsu sebaiknya penggunaan obat PPi sebaiknya dihentikan 1 – 2 minggu sebelum tes, dan antibiotik dan bismuth 4 minggu sebelum tes. (16,33,34)

Keterbatasan dari test ini karena merupakan suatu test kualitatif untuk mendeteksi adanya antigen dari H.pylori pada feses, bukan merupakan suatu tes untuk mendeteksi adanya antigen secara kuantitatif, sehingga tes ini juga tidak dapat digunakan untuk menilai tingkat keparahan dari penyakit gastritis. Hasil test yang negatif tidak menyingkirkan kemungkinan adanya infeksi H.pylori pada orang tersebut, karena test ini mempunyai sensitifitas 91-98% dan spesifisitas 94-99%. Diperlukan test diagnostik lain untuk hasil yang masih meragukan.(53) Deteksi antigen dari H.pylori pada feses dilakukan untuk diagnosis adanya infeksi H.pylori dan untuk memantau terapi eradikasi.(34,36) Prinsip dari test ini dengan menggunakan polyclonal atau monoconal anti- H.pylori menangkap antibodi yang diserab ke sumur-sumur yang tersedia.

(47)

Sebaiknya menunggu paling tidak 4 minggu atau lebih setelah pengobatan eradikasi selesai untuk melihat apakah pengobatan berhasil dan pasien sudah benar-benar sembuh.(16)

b. Metode Invasif

Bakteri H.pylori dapat dideteksi dari hasil biopsi endoskopi dengan cara:

Histologi : Pemeriksaan histologi dari biopsi endoskopi antral lambung yang sering digunakan untuk mendeteksi H.pylori. Cara ini memerlukan biaya yang besar, butuh keahlian dan hasilnya juga tidak dapat segera diketahui. Akurasi dari hasil pemeriksaan histologi ini juga sangat bergantung dari pengalaman pemeriksa.(29,36) Hasil biopsi ini biasanya diwarnai dengan pewarnaan hematoxylin atau dengan eosin saja, namun pewarnaan tambahan seperti Giemsa, Genta, Gimenez, Warthin-Starry Silver, Creosyl violet diperlukan untuk mendeteksi infeksi yang minimal dimana bakteri H.pylori tidak ditemukan dan untuk melihat morfologi yang khas dari H.pylori. Keunggulan yang penting dari pemeriksaan histologi ini, bila catatan riwayat penyakit tersedia, bahan biopsi bisa dilakukan kapan saja. Spesimen biopsi dari bagian lain dari lambung juga bisa diawetkan dengan formalin untuk kemudian diperiksa hanya jika antral histologi tidak meyakinkan.(16,31,32,)

(48)

Table 2.2 Diagnostic tests for Helicobacter pylori. (16)

Pemeriksaan histologi dianggap sebagai baku emas untuk identifikasi adanya infeksi dengan sensitifity dan spesifisity yang mendekati 95% bahkan hampir 98%. Direkomendasikan untuk mendapatkan dua spesimen biopsy dari bagian antrum, dua dari bagian fundus, dan satu bagian dari incisura lambung untuk meningkatkan sensitifitasnya (33,34)

Urease tes adalah tes kualitatif untuk mendeteksi infeksi H.pylori, yang didasarkan pada prinsip adanya urease dari H.pylori akan menghidrolisa urea sehingga pH akan meningkat dan terjadi perubahan warna pada pH indikator. Hasil yang positif dapat diinterpretasikan dalam 1 – 2 jam (disimpan pada suhu 37oC atau diatas suhu ruangan) dan harus dilaporkan negatif setelah 24 jam. Hasil yang positif palsu dapat terjadi setelah 24 jam karena urease lain yang dihasilkan oleh organisme dalam lambung.(29,31) Keuntungan dari cara ini simpel, cepat, dan caranya mudah

(49)

dikerjakan. Saat ini banyak kit komersial yang tersedia dimana sensitifitas dan spesifitasnya hampir sama jika dikerjakan dengan tepat sesuai instruksi dari pabrik. Selain itu, sensitifitas dari tes ini juga tidak dipengaruhi oleh ukuran dari spesimen jika ukuran yang didapat tidak memadai.(29) Spesifisitas dari tes ini antara 95-100% dan positif palsu jarang terjadi, sedangkan sensitifitasnya dilaporkan sekitar 90-95% tapi akurasinya bisa terganggu oleh adanya darah dalam lambung, dan dalam penggunaan obat-obatan seperti antibiotik, bismuth, dam PPIs. (33)

Kultur terhadap bakteri H.pylori dari spesimen biopsi mempunyai

spesifisitas hampir 100% jika hasilnya positif, namun hal ini tidak rutin dilakukan. Sebab kultur sangat sulit dilakukan, biayanya mahal, dan biasanya dilakukan penentuan kepekaan antibiotik terhadap pasien yang gagal dan tidak berespon pada pengobatan eradikasi lini kedua.(16) Kultur mikrobiologi dari H.pylori walau sangat spesifik tapi juga paling tidak sensitif karena organisme ini membutuhkan persyaratan yang rumit untuk tumbuh. Spesimen harus disimpan dan dikirim dalam dalam larutan garam fisiologis, atau dalam medium semi solid (mis: Stuart’s medium pada suhu -4oC ) bila penyimpanan lebih dari 24 jam kemudian ditumbuhkan pada agar darah menggunakan selektif dan non selektif medium pada suasana mikroaerofilik. Kultur membutuhkan waktu dan pengalaman serta dedikasi untuk persiapan spesimen. Setidaknya kultur ini berperan penting dalam penentuan sensitifitas antibiotik sebelum memulai pengobatan ataupun pada pengobatan yang gagal.(29,33)

(50)

Polymerase Chain Reaction (PCR) merupakan metode sensitif untuk mendeteksi H.pylori dari biopsi mukosa lambung, namun ini tidak dikerjakan rutin untuk diagnosa klinik. Biasanya PCR dilakukan pada riset yang bertujuan untuk mengidentifikasi bakteri bila kultur yang biasa susah dilakukan, juga saat mendeteksi feses atau air minum pada suatu daerah untuk menentukan jenis organisme pada suatu studi epidemiologi, juga untuk testing kepekaan antibiotik di jaringan.(33,36)

2.3. DISLIPIDEMIA

Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan peningkatan maupun penurunan fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang paling utama adalah peningkatan kadar kolesterol total, LDL-c terutama jenis LDL kecil padat (small dense LDL), dan trigliserida serta penurunan kadar HDL-c. Dislipidemia merupakan salah satu faktor resiko utama untuk terjadinya penyakit kardiovaskular ataupun aterosklerosis. Penyakit kardiovaskular merupakan masalah global penyebab mortalitas dan morbiditas yang penting di negara-negara maju bahkan di Indonesia. Kelainan dasarnya adalah terjadinya disfungsi endotel berlanjut menjadi aterosklerosis dengan pembentukan plak pada arteri. (37)

Pada penelitiannya Damjanov SK et all menyatakan bagaimana mekanisme infeksi H.pylori berperan pada proses atherogenesis , infeksi

(51)

H.pylori memproduksi proinflamasi faktor dalam jumlah berlebihan, seperti interleukin-6 (IL-6) ,tumor necrosis faktor alpha (TNF-a) dan akut fase reaktan (misalnya fibrinogen dan C reaktif protein), cross-mimikri antara H.pylori dan protein host, menyebabkan terjadinya kerusakan vaskular yang dimediasi proses imun dan disfungsi endotel dan modifikasi serum profil lipid, infeksi H.pylori juga meyebabkan oksidasi dari LDL-c, kelainan pada hemostasis, invasi bakteri langsung pada plak aterosklerosis.(22) IL-6 diketahui dapat meningkatkan glukoneogenesis di hati dan sintesis dari trigliserida, TNF-a dapat menghambat lipoprotein lipase dan merangsang aktifitas lipogenesis di hati menyebabkan mobilisasi lipid dari jaringan dan peningkatan serum trigliserida dan menurunkan konsentrasi HDL-cl, bagaimana hal ini terjadi masih belum jelas, kemungkinan karena mediasi sitokin tertentu yang dapat memodulasi aktivitas enzim dan reseptor ekspresi dan menginduksi stres oksidatif, yang mempengaruhi metabolism kolesterol tapi hypotesis ini membutuhkan penjelasan lebih lanjut. (22)

Pada keadaan fisiologis, lapisan endotel merupakan barier antara faktor-faktor yang ada pada sirkulasi dan sel-sel lapisan intima dan lapisan media arteri. Lapisan endotel bersifat antikoagulan dan fibrinolitik karena menghasilkan plasminogen aktivator yang bekerja menghambat efek faktor koagulasi seperti fibrinogen dan Plasminogen Activator Inhibitor (PAI-1). Lapisan endotel juga menghasilkan Nitric Okside (NO) yang bersifat vasodilator dan mencegah terjadinya migrasi dan proliferasi

(52)

smooth muscle cell (SMC). Adanya peningkatan asam lemak bebas dan lipoprotein dapat menyebabkan kerusakan pada lapisan endotel ini. (38). Kerusakan endotel menyebabkan menghilangnya fungsi sawar sebagai pengatur masuknya berbagai zat, dan mengakibatkan perubahan dalam katabolisme dan mobilisasi lemak dalam dinding arteri. Dalam hal ini makrofag berperan dalam absorbsi dan merombak lipoprotein plasma. Pengikatan makromolekul lemak dan protein dalam sel menyebabkan permeabilitas sel berkurang sehingga terjadi penumpukan kompleks lemak secara progresif. Penimbunan lemak ini merupakan salah satu mekanisme terbentuknya sel busa (foam cell) sebagai mekanisme terbentuknya aterosklerosis. (39)

2.3.1 Metabolisme Lipid

Lemak bersifat insolubel dalam darah karenanya diperlukan suatu transport untuk mengangkutnya berupa suatu kompleks makromolekuler yang disebut lipoprotein. Lipoprotein berupa lipid yang bersifat hidrofobik (trigliserida dan kolesterol ester) di bagian inti dan lipid yang lebih polar (fosfolipid dan kolesterol bebas) pada bagian luar serta protein khusus yang bersifat amfipatik yaitu apolipoprotein pada permukaannya.(37,38)

(53)

Gambar 2.5: Struktur dari lipoprotein. Lipoprotein berbentuk spheris dengan inti yang hidrofobik dan permukaan yang amphiphilik.

Lipoprotein dapat dibedakan berdasarkan densitas, komposisi, ukuran partikel dan mobilitas elektroforesisnya. Sifat fisik dari lipoprotein berbeda pada kandungan protein, trigliserida dan kolesterol dan merefleksikan perannya masing-masing dalam metabolisme lipid. Densitas dari partikel-partikel dalam lipoprotein ditentukan oleh kandungan dari protein dan trigliserida didalamnya. Ada 4 jenis lipoprotein utama yang telah terindentifikasi kilomikron, VLDL, LDL, dan HDL. Lipoprotein dengan kandungan tinggi trigliserida dan rendah protein (kilomikron dan VLDL) lebih padat dibanding lipoprotein yang mengandung tinggi protein dan rendah trigliserida (HDL). Apolipoprotein disintesa terutama di sel-sel hepatosit dan enterosit. Lipoprotein terlibat membawa lipid kedalam jaringan untuk disimpan atau digunakan sebagai

(54)

sumber energi. Kilomikron dibentuk di usus dari diet lemak yang kita makan, VLDL dibentuk di hati kaya akan trigliserida yang dimetabolisme setelah masuk ke sirkulasi. Melalui kerja dari lipoprotein lipase (LPL) partikel ini akan merontokkan trigliserida dan kolesterol ester dan diubah menjadi lipoprotein yang lebih padat dengan persentase kolesterol yang tinggi. Interaksi dengan LPL, menyebabkan kilomikron dan VLDL kehilangan trigliserida, lebih padat, protein relative kaya akan kolesterol dan kadar kilomikron remnant dan LDL akan meningkat. Partikel ini kemudian dimetabolisme di dalam sel, kilomikron di hati dan sumsum tulang, dan LDL oleh sel-sel hati. LDL bertugas sebagai sumber kolesterol utama di jaringan.38

(55)

2.4 Kerangka Konsep

Infeksi kronis Helicobacter pylori

Gangguan di saluran cerna dapat berupa

gastritis kronis, ulkus peptikum, ulkus Gangguan diluar saluran cerna

Respon imun terhadap inflamasi kronis akan memproduksi proinflamasi faktor yang

berlebihan seperti (IL-6, TNF-α, APR)

Disfungsi endotel dan

perubahan/modifikasi serum profil lipid

(56)

BAB 3

METODE PENELITIAN

3.1. Desain Penelitian

Penelitian ini adalah penelitian observasional analitik, pengumpulan data dilakukan secara cross sectional (potong lintang) dimana terhadap sampel yang diteliti tidak diberikan perlakuan dan pengukuran terhadap sampel hanya dengan sekali pengukuran. Pengambilan sampel dilakukan dengan cara consecutive sampling.

3.2. Waktu dan Tempat Penelitian

Penelitian dilakukan di Departemen Patologi Klinik RSUP H. Adam Malik Medan bekerja sama dengan Divisi Gastroenterologi Departemen Penyakit Dalam FK-USU RSUP H. Adam Malik Medan.

Penelitian dilakukan mulai bulan Oktober 2013 sampai dengan Januari 2014. Penelitian dihentikan bila jumlah sampel minimal tercapai atau pengambilan sampel telah mencapai empat bulan.

3.3. Populasi Penelitian dan Subyek Penelitian 3.3.1. Populasi penelitian

Populasi penelitian adalah pasien yang berobat ke bagian Gastroenterologi Penyakit Dalam di RSUP H.Adam Malik Medan.

(57)

3.3.2. Subjek penelitian

Subjek pada penelitian ini adalah penderita yang dinyatakan sebagai dispepsia kronis/berulang yang datang ke bagian Gastroenterologi Penyakit Dalam di RSUP H.Adam Malik dimana kelompok kasus adalah penderita dispepsia kronis yang dinyatakan positif terinfeksi H. pylori dengan pemeriksaan stool antigen test (dari feses) dan sebagai kelompok pembanding/kontrol adalah penderita dispepsia kronis yang tidak terinfeksi H.pylori.

Seluruh peserta yang ikut dalam penelitian ini diberikan informed-consent dan telah mendapat penjelasan tentang prosedur penelitian dan kemungkinan efek yang kurang menyenangkan yang mungkin timbul meskipun kecil

3.3.3. Kriteria Inklusi

1. Pasien dewasa (usia>17thn) yang datang ke bagian gastroenterologi dan dinyatakan sebagai penderita dispepsia yang kronis/berulang (mengalami gejala ini setidaknya 3 bulan terakhir). 2. Bersedia ikut dalam penelitian

3.3.4. Kriteria Eksklusi

Penderita akan dikeluarkan dari penelitian jika:

1. Penderita-penderita dengan penyakit DM, riwayat keluarga dengan penyakit kardiovaskuler,

(58)

2. Pasien dispepsia yang sedang menggunakan obat-obatan dislipidemia.

3.4. Batasan dan Definisi Operasional

a. Dispepsia

Yang dimaksud dengan penderita dispepsia ditujukan kepada penderita yang mengalami nyeri berulang, bersifat kronik dan rasa tidak nyaman di daerah perut atas yang dapat berupa mual, muntah, rasa penuh di perut terutama setelah makan, cepat kenyang, sendawa, dan kadang beberapa klinisi menyatakan disertai rasa terbakar/tidak nyaman didaerah retrosternal yang terasa sampai ke leher (heartburn).

b. Dislipidemia

Dislipidemia ditentukan berdasarkan hasil pemeriksaan profil lipid penderita dengan merujuk pada klasifikasi menurut NCEP AT III ( National Cholesterol Education Program Adult Panel III) 2001, yaitu bila dijumpai salah satu dari kadar kolesterol total ≥ 200mg/dl, trigliserida ≥ 200mg/dl, LDL ≥ 130 mg/dl, HDL ≤ 55mg / dl (pria) dan HDL ≤ 45 mg / dl (perempuan).(33)

c. Helicobacter pylori positif (+)

Pasien dengan H.pylori positif ditentukan dengan pemeriksaan antigen H.pylori dengan memakai sampel feses dari penderita dispepsia.

(59)

Identifikasi variabel :

 Variabel bebas /independent : infeksi H.pylori

 Variabel terikat/ dependent : profil lipid

3.5. Perkiraan Besar Sampel

Sampel dipilih secara cross sectional dengan perkiraan besar sampel minimum dan subjek yang diteliti dipakai rumus :

n1 = n2 =

dimana :

- Z 1 - α / 2 = deviat baku alpha yang ditentukan dengan

table z, untuk α = 0,05 Z1 - α / 2 = 1,96

- Z1 – β = deviat baku beta yang ditentukan dengan table z, untuk β = 0,10 Z 1 – β = 1,282

- P = P1 + P2 2

- P = proporsi penderita dispepsia yang HP + = 0,1

- P1 – P2 = beda proporsi yang bermakna, ditetapkan besarnya = 0,35

Z 1 - α/2 √2.P (1 – P) + Z1 – β √P1( 1 – P1) +P2 (1 – P2) (P1 –P2)2

(60)

- P2 = Perkiraan besar proporsi penderita dispepsia yang diteliti = 0,45

Dan di dapat besar sampel minimal untuk masing – masing kelompok adalah 28 orang.

3.6. Bahan dan Cara kerja

3.6.1. Bahan dan pengolahan sampel

Dalam penelitian ini ada dua bahan yang akan diperiksa, yaitu untuk pemeriksaan H.pylori, sampel yang dipakai adalah feses dan akan dijelaskan di bawah. Untuk pemeriksaan lainnya, sampel yang dipakai adalah darah vena pasien yang sebelumnya dipuasakan minimal 12 jam.

3.6.2. Pemeriksaan stool antigen helicobacter

Sampel yang dipakai adalah feses. Persiapan sebelum dilakukan pemeriksaan :

- Diet sehari-hari seperti biasa.

- Feses yang diambil adalah feses pagi atau feses pertama. - Tidak boleh menggunakan laxatif.

- Feses diletakan di dalam container yang telah disediakan. - Feses yang diambil dari kloset harus bagian atas dari feses.

- Feses tidak boleh terkena urin karena akan menyebabkan kontaminasi.

(61)

Prinsip kerja:

 H.pylori antigen rapid test ini menggunakan tehnik immunocromatografi.

 Feses diencerkan dan dimasukkan ke sumur dari kaset test. Sampel akan mengalir melalui lembaran label yang mengandung antibodi H.pylori yang berikatan dengan koloid emas. Jika sampel mengandung antigen H.pylori, antigen akan berikatan dengan antibodi yang melapisi partikel koloid emas dan membentuk kompleks antigen-antibodi-emas. Kompleks ini akan bergerak di atas membran nitroselulosa dengan cara kapileri menuju garis test. Jika kompleks tadi mencapai garis test, mereka akan berikatan dengan antibodi pada membran dan membentuk garis ungu. Jika antigen H.pylori tidak ada dalam sampel, atau kadarnya sangat rendah, di bawah limit deteksi, maka yang muncul garis kontrol.

 Antigen rapid test kit ini memiliki 2 garis hasil yaitu “T” ( H. Pylori Ag Test Line) dan “C” (Control Line), dimana keduanya tidak akan terlihat sebelum sampel dibubuhkan.

 Control line digunakan sebagai prosedur kontrol dan akan muncul bila prosedur pemakaian test dilakukan dengan benar..

Bahan-bahan yang ada di SD H.pylori antigen :

1. H.pylory Ag kit terdiri dari: assay diluent (25ml/vial), sample collection tube, sample collection swab, disposable dropper.

(62)

2. Zat aktif yang terdiri dari :

- Alat tes mengandung : mouse monoclonal anti Helicobacter pylori-gold conjugate (0,12 ± 0,024µg), Test line (mouse monoclonal anti H.pylori (0,64 ± 0,128µg), Control line (Goat anti-mause IgG (0,64 ± 0,128µg)

- Buffer assay mengandung : phosphate buffer (20mM), Bovine serum albumin (1%), Sodium azide (0,01%), Sodium chloride (0,1M), Tween 20 (0,1%)

Stabilitas dan penyimpanan rapid test kit

- Sebaiknya disimpan pada suhu 1 - 30ºC

- Test ini sensitif terhadap kelembapan dan panas

- Segera gunakan test setelah dikeluarkan dari foil pouch - Jangan digunakan bila sudah kadaluarsa

- Jangan disimpan dikulkas, jangan dibekukan

Pengumpulan dan penyimpanan sampel:

 Ambil sekitar 50mg feses, dengan memasukkan swab/kapas yang steril ke feses, kemudian masukkan swab kedalam sample collection tube yang mengandung assay diluent.

 Putar swab setidaknya 10 kali sampai sample larut kedalam diluents dan buang swab sambil memeras swab melawan dinding tube dan tutup.

(63)

 Sampel sebaiknya segera diperiksa , jangan menggunakan segala jenis media transport untuk menyimpan atau membawa sampel.

 Sampel feses boleh disimpan dalam kulkas pada suhu 2 – 8 ºC selama 72 jam, jika diperlukan penyimpanan lebih lama dapat dibekukan pada suhu -20ºC.

 Sampel feses yang akan segera diperiksa sebaiknya dimasukkan kedalam container yang tidak mengandung bahan pengawet karena dapat mempengaruhi hasil tes.

Prosedur pelaksanaan tes :

1. Biarkan test dan sampel yang akan diperiksa dalam suhu ruangan 2. Ambil assay diluents sampai garis batas dan pindahkan ke sample

collection tube, lakukan 2x.

3. Ambil kira-kira 50mg feses dengan menggunakan sample collection swab.

4. Masukkan swab tadi kedalam sample collection tube yang berisi assay diluents

5. Putar-putar swab setidaknya 10x sampai sample larut kedalam assay diluents dan keluarkan swab sambil mengoles berlawanan dengan dinding tube.

6. Biarkan selama 5 menit

(64)

8. Keluarkan test dari foil pouch dan letakkan di tempat yang kering dan datar

9. Masukkan 3 tetes (±100µl) kedalam sumur sampel, kemudian akan terlihat warna ungu bergerak sepanjang garis hasil di tengah tes 10. Interpretasi hasil tes dalam 10 – 15 menit. (tidak boleh lebih dari 15

menit)

Interpretasi dari tes :

• Sebuah pita/band berwarna ungu akan muncul di sebelah kiri dari jendela hasil yang menunjukkan bahwa tes dilakukan dengan tepat. Pita ini adalah Control band.

• Sisi kanan dari jendela hasil adalah hasil tes, jika pita berwarna ungu muncul di sebelah kanan pita ini adalah Tes band.

• Hasil Negatif ( - ) : jika yang muncul hanya control band (C).

• Hasil Positif ( + ) : jika muncul dua garis/band berwarna ungu yaitu tes band (T) dan control band (C), tidak menjadi masalah garis mana yang muncul lebih dahulu.

• Hasil invalid : jika control band (C) tidak terlihat setelah sampel dibubuhkan. Terjadinya hasil yang invalid karena tidak mengikuti petunjuk dengan benar atau test kit rusak karena lewat masa kadaluarsa.

(65)

Quality kontrol tes kit :

SD Bioline H.pylori Ag tes kit ini memiliki “ Tes line” dan “Control line”pada permukaan kaset. Keduanya tidak akan terlihat sebelum kita membubuhkan sampel kedalamnya. “Control line’ dipakai sebagai prosedur kontrol. Control line akan selalu muncul jika test dikerjakan sesuai prosedur dengan tepat dan reagen test dari control line bekerja baik. Pabrik juga menyediakan sampel kontrol positif dan negatif untuk memastikan kit yang kita gunakan masih dalam keadaan baik.

(66)

(67)

3.6.3. Pemeriksaan sampel darah

Pasien sebelumnya dipuasakan sekitar 12 jam, kemudian darah diambil menggunakan venoject dari vena mediana cubiti tanpa stasis vena yang berlebihan. Tempat punksi harus dibersihkan terlebih dahulu dengan alkohol 70% dan dibiarkan kering. Kemudian punksi dilakukan dengan menggunakan spuit disposibel sebanyak 3 ml, dimasukkan ke dalam tabung tanpa antikoagulan untuk pemeriksaan. Sampel darah dibiarkan membeku selama 20 menit dalam suhu ruangan, kemudian disentrifugasi dengan kecepatan 3000 rpm selama 20 menit, serum dipisahkan dan dimasukkan ke dalam aliquot/mikro tube kemudian disimpan dalam freezer pada suhu -200 c sampai terkumpul sejumlah sampel tertentu dan serentak dilakukan pemeriksaan profil lipid.

Pemeriksaan Profil lipid.

Pemeriksaan ini dilakukan dengan metoda enzimatik kolorimetrik dengan Automatic Cobass 6000 C 501. Bahan sampel adalah serum. Prinsip pemeriksaan masing-masing sebagai berikut :

1. Pemeriksaan Trigliserida

Menggunakan alat Cobas 6000 C 501 Analyzer dengan metode enzimatik kolorimetrik, dengan reaksi :

(68)

Gliserol + ATP Gliserolkinase Gliserol-3-pospat + ADP

Gliserol-3-pospat + O2 Gliserol pospat oxidase Dihidroksiaseton pospat + H2O2

2H2O2 + 4-aminophenazon + 4-kloropenol Peroxidase quinoneimine dye + 4H2O

Absorbsi warna merah quinoneimine dye diukur pada panjang gelombang 512 nm.

2. Pemeriksaan Cholesterol total

Menggunakan alat Cobas 6000 C 501 analyzer dengan metode enzimatik kolorimetrik, dengan reaksi :

Cholesterol ester + H2O cholesterol esterase kolesterol + asam lemak Cholesterol + O2 cholesterol oksidase cholest- 4- ene-3-one + 4 H2O2 2 H2O2 + 4-Amino Antipyrine peroksidase quinoneimine dye + 4 H2O Absorbs warna merah diukur pada panjang gelombang 520 nm

3. Pemeriksaan HDL-C

Menggunakan alat Cobas 6000 C 501 analyzer dengan metode enzimatik kolorimetrik, dengan reaksi :

HDL-C ester + H2O detergent cholesterol esterase kolesterol + Asam lemak bebas HDL-C + O2 Cholesterol oxidase ∆4-cholestenone + H2O2

2H2O2 + 4-aminoantipyrine + HSDA + H+ + H2O Peroxidase Purple blue pigment + 5H2O

Absorbsi warna Purple blue pigment diukur pada panjang gelombang 583 nm.

(69)

4. Pemeriksaan LDL-C

Menggunakan alat Cobas 6000 C 501 analyzer dengan metode enzimatik kolorimetrik, dengan reaksi :

LDL-C ester + H2O detergent cholesterol esterase kolesterol + Asam lemak bebas LDL-C + O2 Cholesterol oxidase ∆4-cholestenone + H2O2

2H2O2 + 4-aminoantipyrine + HSDA + H+ + H2O Peroxidase Purple blue pigment + 5H2O

Absorbsi warna Purple blue pigment diukur pada panjang gelombang 583 nm.

3.7. Pemantapan mutu

Pemantapan mutu dilakukan setiap kali pada saat awal dilakukan pemeriksaan untuk menjamin ketepatan hasil pemeriksaan yang dikerjakan, sehingga hasil dari suatu pemeriksaan laboratorium berkualitas baik. Sebelum dilakukan pemeriksaan perlu diperhatikan hal-hal seperti diantaranya adalah : prosedur pemeriksaan, penggunaan alat-alat yang harus sesuai dengan petunjuk, ataupun reagensia yang digunakan.

3.7.1. Kalibrasi pemeriksaan laboratorium

Pemantapan kualitas dilakukan dengan cara mengerjakan sampel penelitian bersama-sama dengan assayed control untuk profil lipid dan diharapkan mencapai nilai target. Bila hasil pemeriksaan assayed control

(70)

untuk profil lipid tidak masuk dalam nilai target, maka dilakukan kalibrasi. Kalibrasi dilakukan dengan menggunakan control sera assay C.f.a.s. .(calibrator for automated system) untuk alat Cobas Integra 800 Analyzer. C.f.a.s. untuk Trigliserida dan Cholesterol digunakan Cat. No. 10759350, Lot. 175192. Untuk pemeriksaan HDL-c dan LDL-c digunakan C.f.a.s lipids Cat. No. 12172623 122. Kalibrator diencerkan dalam 3 mL aquabidest dan dihomogenkan dengan cara membalik-balikan botolnya sekitar 10 kali dengan lembut agar tidak terbentuk gelembung udara di dalam botol, dan dibiarkan selama 30 menit, kemudian lakukan kalibrasi.

3.7.2. Kontrol kualitas pemeriksaan laboratorium

Sebelum dilakukan pemeriksaan profil lipid, dilakukan pemantapan kualitas menggunakan assay control PreciControl ClinChem Multi 1. Kontrol kualitas pemeriksaan TG dan Cholesterol digunakan precinorm U Cat. No. 16663300. Sedangkan untuk pemeriksaan HDL-C dan LDL-C digunakan Precinorm Lipid Cat. No. 16663300

Hasil pemeriksaan assay control pada saat pengerjaan sampel masuk dalam nilai target, maka alat dianggap terkontrol. Setelah itu dilakukan pemeriksaan profil lipid pada sampel penderita dan sampel kontrol. Selama penelitian, kontrol kualitas pemeriksaan profil lipid dilakukan sebanyak 5 kali bersamaan dengan pemeriksaan sampel, dan semua assay kontrol masuk ke dalam nilai target.

(71)

Tabel 3.1. Hasil kontrol kualitas pemeriksaan Total Kolesterol, Trigliserida dengan menggunakan precinorm U Cat. Lot. 172688

N Hasil

(mg/dL) target (mg/dL) N Hasil (mg/dL) target (mg/dL)

1 30/10/13 14 93.4 80.6-108.8 14 106.5 89 -119 2 15/11/13 16 89.3 80.6-108.8 16 110.9 89 -119 3 27/11/13 10 90.9 80.6-108.8 10 113.6 89 -119 4 16/12/13 9 91.5 80.6-108.8 9 107.4 89 -119 5 28/12/13 10 88.1 80.6-108.8 10 112.2 89 -119

Jenis pemeriksaan

Total Kolesterol Trigliserida

No. Tanggal pemeriks

aan

Tabel 3.2 Hasil kontrol kualitas pemeriksaan HDL-c, LDL-c dengan Precinorm

Lipid Cat. Lot. 172688

N Hasil

(mg/dL) target (mg/dL) N Hasil (mg/dL) target (mg/dL)

1 30/10/13 14 60.5 45.1-73.9 14 29.9 24.3-39.3 2 15/11/13 16 59.3 45.1-73.9 16 33.7 24.3-39.3 3 27/11/13 10 58.7 45.1-73.9 10 35.5 24.3-39.3 4 16/12/13 9 61.5 45.1-73.9 9 34.7 24.3-39.3 5 28/12/13 10 61.9 45.1-73.9 10 30.8 24.3-39.3

Jenis pemeriksaan

LDL-c HDL-c

No. Tanggal pemeriks

(1)

45 Ny. NT 553297 55 2 5/12/1958 140/80 61 164 90 198 133 39 299 (+)

46 Ny. ST 554534 40 2 8/10/1973 110/70 61 159 97 183 130 44 130 (+)

47 Tn. BM 462323 42 1 2/4/1971 110/70 65 162 100 236 156 86 71 (+)

48 Tn A 529869 57 1 12/31/1956 140/80 69 170 106 205 145 54 132 (+)

49 Tn KS 438708 59 1 8/25/1954 120/85 71 171 96 214 162 34 195 (+)

50 Ny. KM 556297 40 2 12/11/1973 110/70 58 160 95 119 49 15 177 (+)

51 Ny. FD 556698 39 2 5/24/1974 120/70 55 160 76 242 185 42 166 (+)

52 Ny. M 546782 50 2 7/9/1963 120/70 51 158 89 191 130 43 118 (+)

53 Ny. A 455169 53 2 12/4/1960 130/80 58 156 93 264 212 40 221 (+)

54 Tn. MM 490235 62 1 11/8/1950 130/85 70 168 98 225 176 66 126 (+)

55 Ny. MH 578472 33 2 20/8/1980 120/70 57 156 87 171 127 18 130 (+)

56 Tn, SN 431139 35 1 31/12/1977 120/85 63 161 90 181 148 33 184 (+)

57 Tn. SOS 584092 37 1 4/4/1976 130/85 70 165 93 232 159 53 163 (+)

58 Tn. MN 530766 52 1 1/2/1961 135/80 64 163 91 190 125 25 271 (+)

(2)

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

I. IDENTITAS

Nama : dr. Yuliana Sarly Sinabutar

Tempat/Tgl. Lahir : Medan/ 14 Juli 1976 Suku/Bangsa : Batak/ Indonesia

Agama : Kristen Protestan

Alamat : Jl. Mesjid Taufiq No. 107 Medan.

II. KELUARGA

Nama Bapak : MT. Sinabutar (Alm.)

Nama Ibu : Samaria br. Malau

Suami : dr. Romer Simanungkalit

Anak : 1. Gabriel Nathan Simanungkalit 2. Giovan Philbert Simanungkalit

III. PENDIDIKAN

1. SD Swasta GKPS Bersubsidi Medan : Tahun 1985

2. SMP Negeri 9 Medan : Tahun 1991

3. SMAN 3 Medan : Tahun 1994

4. Fak. Kedokteran Universitas Sumatera Utara : Tahun 2000 5. Mengikuti Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP. H. Adam Malik

(3)

IV. RIWAYAT PEKERJAAN

Dokter PTT di Kab. Simalungun, Sumut : 2001 - 2004 Dokter PNS di Dinas Kesehatan Kota Batam : 2005 – sekarang

V. ORGANISASI

1. Anggota IDI (Ikatan Dokter Indonesia)

2. Anggota PDS PATKLIN (Perkumpulan Dokter Spesialis Patologi Klinik)

V. PARTISIPASI DALAM KEGIATAN ILMIAH :

-VI. PELATIHAN/WORKSHOP

1. Symposium New Prevention and Therapeutic based on Evidence Based Medicine and Evidence Based Practice Dalam rangka HUT FK-USU ke 58, 17-18 Juli 2010

2. Symposium: A Paradigm Change In The Hematology Laboratory Testing, 27 Juli 2010

3. Workshop Biomolekuler: Pemeriksaan Biomolekuler dengan Teknik Lightcycler Realtime PCR, 09 Agustus 2010

4. Seminar: Disseminated Intra-Vascular Coagulation and Anemia, 11 Desember 2010

5. Seminar: Bridging The Clinical Pathology Sciences After 35 Years of Being The Education Center in Indonesia, 01 Maret 2011

6. Seminar Update, Dalam angka HUT-FK USU ke 59, 30 Juli 2011 7. Seminar: Clinical Chemistry and Haematology Hemostasis Update,

17 September 2011.

8. The 7th PHTDI - Workshop: Hemophilia and Supportive Treatment in Cancer, 7 Oktober 2011

(4)

9. The 7th PHTDI - Workshop: Thalassemia and Blood Transfusion, , 7 Oktober 2011

10. The 7th National Convention of the Indonesian Society of

Haematology and Blood Transfusion (PHTDI) : “The Malacca Strait Haematology-Oncology Symposia 08-09 Oktober 2011

11. Workshop : Hemostasis.PKB Patologi Klinik - Regional Sumbagut, 14 Mei 2012

12. Simposium : PKB Patologi Klinik - Regional Sumbagut, 15-16 Mei 2012

13. Symposium and workshop: (Dies Natalis 60thn FK USU) Update on Diagnosis & Management of Common Clinical Problems, 12-14 September 2012.

14. Workshop and Simposium : Gastroentero-Hepatologi Update X, (Workshop Hepatitis B dan C), 4-6 Oktober 2012.

15. JeanneLatu conference 2012 Workshop : Managing Diabetes Melitus From A toZ, 2 Maret 2013.

16. Simposium : PKB Patologi Klinik - Regional Sumbagut, Padang 15-16 April 2013.

17. PIT/KONAS PDS Patologi klinik, Yogyakarta, 26-29 September 2013

18. 13th APFCB (Asia-Pasific Federation for Clinical Biochemistry and Laboratory Medicine ) Congress 2013, Nusa Dua Bali, 26-30 Oktober 2013.

VII. JOURNAL ILMIAH YANG DIPRESENTASIKAN SELAMA MENJALANI PENDIDIKAN.

1. Role of iron deficiency anemia in the propagation of B thalasemia gene

2. Implementation of the TLA method for diagnosis of smear negative tuberculosis in a setting with high prevalence HIV in Homa Bay

(5)

3. Risk factor for arterial and venous thrombosis in WHO defined essential thrombocythemia an international study of 891 patients 4. Serum Alkaline Phosphatase levels, and Mortality Of Chronic

Hemodialisis Patients

5. Diagnostik value of urine Microscopy for Differential Diagnosis of Acute Kidney Injury in Hospitalized Patients

6. The role of Broth Enrichment in S. aureus cultivation and transmition the throat to newborn infant

VIII. TULISAN ILMIAH YANG DIBUAT SELAMA MENJALANI PENDIDIKAN

1. Haptoglobin

2. Pola sensitifitas bakteri terhadap antibiotik pada kultur sputum di RSUP-HAM Medan periode Januari s/d Juni 2011

3. Kelainan sitogenetik pada Myelodisplastik Sindrom 4. Gagal Ginjal Kronis Pada anak

5. Staphylococcus aureus sebagai Penyebab Bakteriuria pada DM typeI

(6)

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil

Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik

TESIS

YULIANA SARLY SINABUTAR

107111006/PK

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid

pada Pasien Dispepsia Kronik

YULIANA SARLY SINABUTAR

107111006/PK

UCAPAN TERIMA KASIH

DAFTAR ISI

DAFTAR TABEL

DAFTAR GRAFIK

Halaman

DAFTAR GAMBAR

DAFTAR LAMPIRAN

DAFTAR SINGKATAN

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid

pada Pasien Dispepsia Kronik

The Role of Helicobacter pylori Infection on Lipid Profile in

Chronic Dyspepsia Patients

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid

pada Pasien Dispepsia Kronik

The Role of Helicobacter pylori Infection on Lipid Profile in

Chronic Dyspepsia Patients

Parts

Dokumen yang terkait

Kadar hs-CRP pada Pasien Dispepsia dengan Infeksi Helicobacter pylori Dibandingkan dengan tanpa nfeksi Helicobacter pyorii

Kadar hs-CRP pada Pasien Dispepsia dengan Infeksi Helicobacter pylori Dibandingkan dengan tanpa nfeksi Helicobacter pyorii

Kadar hs-CRP pada Pasien Dispepsia dengan Infeksi Helicobacter pylori Dibandingkan dengan tanpa nfeksi Helicobacter pyorii

Kadar hs-CRP pada Pasien Dispepsia dengan Infeksi Helicobacter pylori Dibandingkan dengan tanpa nfeksi Helicobacter pyorii

Kadar hs-CRP pada Pasien Dispepsia dengan Infeksi Helicobacter pylori Dibandingkan dengan tanpa nfeksi Helicobacter pyorii

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik

BAB 2 TINJAUAN KEPUSTAKAAN 2.1. DISPEPSIA - Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik

BAB 1 PENDAHULUAN 1.1. LATAR BELAKANG PENELITIAN - Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik

Dukungan

Links

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil

Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik

TESIS

YULIANA SARLY SINABUTAR

107111006/PK

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid

pada Pasien Dispepsia Kronik

YULIANA SARLY SINABUTAR

107111006/PK

UCAPAN TERIMA KASIH

DAFTAR ISI

DAFTAR TABEL

DAFTAR GRAFIK

Halaman

DAFTAR GAMBAR

DAFTAR LAMPIRAN

DAFTAR SINGKATAN

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid

pada Pasien Dispepsia Kronik

The Role of Helicobacter pylori Infection on Lipid Profile in

Chronic Dyspepsia Patients

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid

pada Pasien Dispepsia Kronik

The Role of Helicobacter pylori Infection on Lipid Profile in

Chronic Dyspepsia Patients

Parts

Dokumen yang terkait

Kadar hs-CRP pada Pasien Dispepsia dengan Infeksi Helicobacter pylori Dibandingkan dengan tanpa nfeksi Helicobacter pyorii

Kadar hs-CRP pada Pasien Dispepsia dengan Infeksi Helicobacter pylori Dibandingkan dengan tanpa nfeksi Helicobacter pyorii

Kadar hs-CRP pada Pasien Dispepsia dengan Infeksi Helicobacter pylori Dibandingkan dengan tanpa nfeksi Helicobacter pyorii

Kadar hs-CRP pada Pasien Dispepsia dengan Infeksi Helicobacter pylori Dibandingkan dengan tanpa nfeksi Helicobacter pyorii

Kadar hs-CRP pada Pasien Dispepsia dengan Infeksi Helicobacter pylori Dibandingkan dengan tanpa nfeksi Helicobacter pyorii

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik

BAB 2 TINJAUAN KEPUSTAKAAN 2.1. DISPEPSIA - Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik

BAB 1 PENDAHULUAN 1.1. LATAR BELAKANG PENELITIAN - Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik

Peran Infeksi Helicobacter pylori Terhadap Profil Lipid pada Pasien Dispepsia Kronik

Dokumen yang Anda mencari sudah siap untuk unduhkan