KERANGKA KONSEP TINJAUAN PUSTAKA

commit to user Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS RSUD Dr.Moewardi, 2012 34 dibentuk oleh pelepasan glysine oleh hidrolisis dan penambahan asetat. Mercapturic kemudian diekskresikan ke urine oleh filtrasi dan sekresi. 49,51,.52 Reaksi kedua dalam pembentukan mercapturic acid setelah penghilangan γ- glutamyl GSH adalah hidrolisis cysteinylglycine atau S-derivative-nya. Hal ini dilengkapi oleh peptidase yang berlokasi di intraseluler atau berikatan dengan membran plasma. Langkah akhir meliputi asetilasi dari S-substituted cysteines. Mercapturic acid dibentuk di hati dan di ginjal. 49,51,52

2.13. KERANGKA KONSEP

Berdasar tinjauan pustaka di atas dapat diketahui bahwa reaksi obat diklasifikasikan sebagai reaksi yang dapat diduga intrinsik dan yang tidak dapat diduga idiosinkratik. Reaksi intrinsik dapat terjadi pada semua orang yang mengalami akumulasi obat pada jumlah tertentu. Cidera hati dapat disebabkan oleh obat itu sendiri atau metabolit obat. Idiosinkratik metabolik adalah tipe reaksi yang terjadi melalui reaksi tak langsung metabolit obat. Toksisitas isoniazid dan antituberkulosis lainnya dipertimbangkan masuk dalam kelompok ini. 27,32 N-acetylcysteine adalah bentuk modifikasi dari asam amino cysteine, dengan atom nitrogen dari grup amino ditempelkan ke grup acetyl. 40,41 Metabolisme ekstensif NAC terjadi di hati dan usus kecil tempat terjadi deasetilasi. Deasetilasi adalah proses enzimatik esensial untuk membentuk glutathione. Metabolisme pada manusia terutama dikatalisis oleh enzim acylase I. Setelah dideasetilasi, NAC menjadi L-cysteine, masuk ke dalam sel dan berperan sebagai prekursor sintesis glutathione. Cysteine yang terbentuk bergabung dengan glutamate membentuk glutamylcysteine dikatalisis oleh enzim glutamate-cysteine ligase. Selanjutnya glutamylcysteine bergabung dengan glycine membentuk glutathione GSH dengan dikatalisis enzim glutathione synthase . 42-45 Glutathione tersebut digunakan untuk detoksifikasi komponen berbahaya sehingga dapat dikeluarkan dari tubuh melalui empedu. 46,49 Homeostasis glutathione intraseluler memainkan peran utama dalam memelihara lingkungan reduksi—oksidasi redoks intraselular dan mengatur sejumlah fungsi selular penting. 51 commit to user Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS RSUD Dr.Moewardi, 2012 35 Pergeseran rasio GSHGSSG mempengaruhi aktivasi faktor transkripsi NF- κB. Stress oksidatif atau penurunan GSH dan peningkatan GSSG sebagai respons terhadap stress oksidatif menyebabkan ubiquination dan fosforilasi cepat yang kemudian diikuti degradasi inhibitor NF- κB yaitu IκB, hal ini adalah langkah penting aktivasi NF-κB. Ekspresi banyak gen yang terlibat dalam inflamasi diregulasi oleh NF- κB yang menghasilkan mediator respons inflamasi seperti inducible nitric oxide synthase iNOS, sitokin proinflamasi interleukin IL- 1β, TNF-α, dan IL-6, kemokin IL-8. 54 Tumor necrosis factor dan FasL berikatan ke death receptors intraseluler, dan TNFFas receptor-associated death domain proteins TRADDFADD akan mengaktivasi inisiator caspase 8. Aktivasi death-receptor complex juga disebut death- inducing signaling complex DISC. Inisiator caspase 8 dapat memulai apoptosis melalui aktivasi langsung efektor caspase 3, 6 dan 7, tetapi jalur langsung ini terlalu lemah di dalam hepatosit untuk memediasi apoptosis. Oleh karena itu diperlukan mekanisme amplifikasi yaitu caspase 8 mengaktivasi protein pro-apoptotik Bcl-2 misal Bid, hal ini menyebabkan MPT. 35 Mitochondrial permeability transition menyebabkan nekrosis atau apoptosis bergantung pada availabilitas ATP. 35 Cidera hati baik akut atau kronis menghasilkan peningkatan konsentrasi serum aminotransferase, aspartate aminotransferase AST dan alanine aminotransferase ALT. Kedua aminotransferase terdapat pada konsentrasi tinggi di dalam hati. 39 commit to user Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS RSUD Dr.Moewardi, 2012 36 hepatosit netralisasidetoksifikasi NF κB GSH GSSG rasio aktivasi GSH Gen proinflamasi IL- 1β, IL-8, iNOS, TNFα TRADDFADD Aktivasi Caspase8 Amplifikasi Bid, ceramide Deplesi ATP masif Deplesi ATP tdk masif Apoptosome nekrosis sel hati ALT AST aktivasi Caspase 9 efektor caspase 3,6,7 apoptosis sel hati Keterangan: MPT: mitochondrial permeability transition; TRADDFADD: TNF, Fas receptor-associated death domain GSHglutathione Hydrazine Rifampisindeasetil rifampisin? Pyrazinamidepyrazinoic acid? MPT ATP citochrome C apaf 1 Tanpa penambahan NAC NAC L-cysteine hepatosit L-glutamate + L-cysteine + ATP ƴ glutamyl-L-cysteine + ADP Ƴ-glutamyl-L-cysteine + glycine + ATP GSH + ADP netralisasidetoksifikasi GSH tetap GSH GSSG rasio aktivasi NF κB Enzim Acylase I enzimGlutamyl CyseineSynthase Enzim GSH synthetase GSHglutathione Hydrazine Rifampisindeasetil rifampisin? Pyrazinamidepyrazinoic acid? Dengan penambahan NAC Keterangan: tidak terjadi aktivasi NF κB, tidak terjadi nekrosis sel hati commit to user Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS RSUD Dr.Moewardi, 2012 37

2.14. HIPOTESIS PENELITIAN