commit to user
Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS RSUD Dr.Moewardi, 2012
8 Tabel 1: Definisi hepatotoksisitas menurut WHO
Derajat hepatotoksisitas menurut WHO Grade 1 ringan 2,5 kali ULN ALT 51 – 125 UL
Grade 2 ringan 2,5 – 5 kali ULN ALT 126 – 250 UL Grade 3 sedang 5 – 10 kali ULN ALT 251 – 500 UL
Grade 4 berat 10 kali ULN ALT 500 UL Keterangan: ALT: Alanine Aminotransferase;
ULN: Upper Limit of Normal yaitu 50 UL Dikutip dari 14
Kenaikan progresif ALT dan kadar bilirubin jauh lebih berbahaya. Beberapa penulis menyarankan menghentikan obat-obatan hepatotoksik jika tingkat ALT
meningkat tiga kali atau lebih dibandingkan dengan normal, sementara yang lain merekomendasikan lima kali. Drug-Induced Hepatitis dapat diklasifikasikan
berdasarkan potensi masing-masing OAT yang menyebabkan hepatotoksisitas.
10
2.3. METABOLISME OBAT
Sebagian besar obat masuk melalui saluran cerna. Hati terletak diantara permukaan absorbtif saluran cerna dan organ target obat, hati berperan sentral dalam
metabolisme obat. Hepatotoksisitas imbas obat merupakan komplikasi potensial yang hampir selalu ada pada setiap obat yang diberikan, karena hati merupakan pusat
disposisi metabolik dari semua obat dan bahan-bahan asing yang masuk tubuh.
28
Setelah pemberian obat secara oral banyak obat diserap secara utuh oleh usus kecil dan dibawa melalui sistem portal ke hati, tempat obat mengalami metabolisme
ekstensif.
29
Hati memetabolisme hampir setiap obat atau racun yang masuk ke dalam tubuh. Sebagian besar obat bersifat lipofilik sehingga mampu menembus membran sel
intestinal. Obat kemudian diubah menjadi hidrofilik melalui proses biokimiawi dalam hepatosit, sehingga lebih larut air dan diekskresi dalam urin atau empedu.
commit to user
Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS RSUD Dr.Moewardi, 2012
9 Biotransformasi hepatik ini melibatkan jalur oksidatif terutama melalui sistem enzim
sitokrom P-450. Jalur klasik metabolisme obat terjadi dalam dua fase. Fase pertama biasanya melibatkan transfer molekular oksigen terjadi reaksi oksidasi, reduksi atau
hidroksilasi, tidak semua obat menjalani langkah ini, dan beberapa obat dapat langsung menjalani fase kedua.
28,30,31
Sitokrom P-450 mengkatalisis reaksi pada fase pertama terletak dalam retikulum endoplasma halus hati. Reaksi ini dapat mengakibatkan pembentukan
metabolit yang jauh lebih beracun dibanding substrat induk dan dapat mengakibatkan cidera pada hati. Sebagian besar produk bersifat sementara dan sangat reaktif. Sebagai
contoh metabolit paracetamol yaitu N-acetyl-p-benzoquinone NAPQI adalah toksik terhadap hati.
28,30,31
Fase kedua meliputi jalur glukoronidasi, sulfasi, asetilasi, dan konjugasi glutathione
sehingga akan meningkatkan kelarutan obat untuk membentuk senyawabahan yang siap dikeluarkan dari tubuh. Jalur protein transporter seluler
memfasilitasi pengeluaran senyawabahan tersebut ke dalam empedu atau sistem sirkulasi. Obat dengan berat molekul tinggi akan dikeluarkan dalam empedu dan ginjal
mengeluarkan obat dengan molekul yang lebih kecil. Aktivitas transporter dan enzim dipengaruhi oleh faktor-faktor endogen seperti irama sirkadian, hormon, sitokin, status
penyakit, faktor genetik, jenis kelamin, etnis, umur, dan status nutrisi, begitu juga oleh obat-obatan atau bahan kimia eksogen.
17,30,32
2.4. MEKANISME HEPATOTOKSISITAS
