PERAN N-ACETYLCYSTEINE MENCEGAH HEPATOTOKSISITAS

commit to user Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS RSUD Dr.Moewardi, 2012 25 akut. 16 Pasien TB yang sedang dalam pengobatan OAT menunjukkan gejala hepatitis akut maka dapat dijadikan acuan diagnosis hepatotoksisitas imbas OAT telah terjadi. 16,27,31 Cidera pada hati baik akut atau kronis akhirnya menghasilkan peningkatan konsentrasi serum aminotransferase. Aspartate aminotransferase AST dan alanine aminotransferase ALT adalah enzim-enzim yang mengkatalisis transfer grup α-amino dari aspartate dan alanine ke grup α-keto dari ketoglutaric acid untuk membentuk oxaloacetic acid dan pyruvic acid, yang memberi kontribusi penting pada siklus citric acid . 19 Kedua aminotransferase terdapat pada konsentrasi tinggi di dalam hati. Aspartate aminotransferase AST juga secara difus digambarkan di dalam jantung, otot skeletal, ginjal, otak, dan sel darah merah, ALT berada dalam konsentrasi rendah di dalam otot skeletal dan ginjal, peningkatan serum ALT lebih spesifik untuk kerusakan hati. Alanine aminotransferase berlokasi hanya di dalam sitoplasma selular di hati, berada di cytosolic 20 dari aktivitas total dan mitokondria 80 dari aktivitas total. 19,35 Clearance aminotransferase dibawa keluar dari hati oleh sel sinusoidal. Waktu paruh ALT di dalam sirkulasi sekitar 47 jam dan untuk AST sekitar 17 jam. 19

2.8. PERAN N-ACETYLCYSTEINE MENCEGAH HEPATOTOKSISITAS

Penelitian pada binatang telah menunjukkan bahwa isoniazid dan rifampisin menginduksi cidera oksidatif dapat dicegah dengan N-acetylcysteine NAC yang membantu mekanisme pertahanan antioksidan selular. 5 N-acetyl-cysteine bahan untuk sintesis glutathione, menghambat cidera hati karena isoniazid pada tikus, dengan hubungan yang tidak diketahui pada manusia. 17 Observasi efek hepatoprotektif N- acetylcysteine pada tikus yang diobati dengan isoniazid dan rifampisin lebih mendukung keterlibatan stres oksidatif. Pasien TB dengan antituberculosis drug- induced hepatitis ATDH memiliki penurunan kadar glutathione plasma dan kadar malondialdehid lebih tinggi, yang merupakan parameter dari sebuah stress oksidatif, mungkin sebagai akibat terapi antituberkulosis. 14 commit to user Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS RSUD Dr.Moewardi, 2012 26 Satu penelitian telah melaporkan perbaikan histopatologi hati dan pengurangan stress oksidatif oleh NAC pada non-alcoholic fatty steatosis NASH pada tikus model. Penelitian baru telah melaporkan penurunan signifikan steatosis hati dan fibrosis pada pasien dengan NASH yang mendapat metformin dan NAC. Kemampuan NAC mengeblok perkembangan lipid peroksidase ditunjukkan dalam pencegahan onset non- alcoholic fatty liver disease NAFLD dengan pemberian S-nitroso-N-acetylcysteine pada tikus dan perbaikan histologi hati pada tikus dengan NASH setelah terapi NAC. 25 2.9. N-ACETYLCYSTEINE SEBAGAI PREKURSOR GLUTATHIONE N-acetylcysteine NAC dikenal sebagai antioksidan kimia nontoksik digunakan mengobati berbagai gangguan. 15 N-acetylcysteine adalah bentuk modifikasi dari asam amino cysteine, dengan atom nitrogen dari grup amino ditempelkan ke grup acetyl. Rumus kimianya adalah C 5 H 9 NO 3 S, berat molekul 163,2 gmol. Bentuk N-acetyl dari cysteine mempermudah penyerapan oleh tubuh. Obat bisa diberikan secara oral, intravena, dan melalui nebulizer respiratorik. N-acetylcysteine diserap cepat setelah pemberian secara oral baik pada binatang maupun manusia. Konsentrasi plasma maksimum dicapai 2-3 jam setelah pemberian dan waktu paruh 6,3 jam. 39-41 Metabolisme ekstensif NAC terjadi di hati dan usus kecil tempat terjadi deasetilasi. Deasetilasi adalah proses enzimatik esensial untuk membentuk glutathione. Metabolisme pada manusia terutama dikatalisis oleh enzim acylase I N-acylamino acid amidohydrolase termasuk kelompok enzim acylase, yaitu enzim cytosolic yang mengkatalisis deasetilasi N-acyl-L-amino acids sehingga menghasilkan asam lemak dan asam amino. 42 Setelah dideasetilasi, NAC menjadi L-cysteine, masuk ke dalam sel dan berperan sebagai prekursor sintesis glutathione. Cysteine yang terbentuk bergabung dengan glutamate membentuk glutamylcysteine dikatalisis oleh enzim glutamate- cysteine ligase . Selanjutnya glutamylcysteine bergabung dengan glycine membentuk glutathione GSH dengan dikatalisis enzim glutathione synthase. N-acetylcysteine bermanfaat mencegah deplesi glutathione dan atau meningkatkan tingkat glutathione commit to user Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS RSUD Dr.Moewardi, 2012 27 hepatik. Deasetilasi sangat efisien, dalam sirkulasi vena porta, konsentrasi metabolit 300 - 500 lebih tinggi dibanding obat induk. 42-46 Peran klinis utama NAC adalah pengobatan overdosis acetaminophen. Acetaminophen dimetabolisme oleh hati, menghasilkan N-acetylbenzoquinoneimine NAPQI yang menyebabkan deplesi glutathione hepatik. Pemberian NAC mengisi lagi persediaan glutathione dan mengurangi cidera hati. Pengobatan efektif terutama jika diberikan dalam 10 jam dari overdosis. 41 Kecuali penggunaan NAC untuk keracunan acetaminophen tidak ada antidotum spesifik terhadap setiap obat. 31 Dosis besar NAC biasanya diberikan untuk merespons overdosis acetaminophen yaitu loading dose 140 mgkg dilanjutkan dosis maintenance 70 mgkg tiap 4 jam sampai acetaminophen serum tidak terdeteksi. Dosis tersebut dapat menyebabkan mual, muntah, gangguan gastrointestinal, rash, pruritus, angioedema, bronkospasme, takikardi, hipotensi atau hipertensi, tetapi kejadian-kejadian tersebut jarang. 47,48 Efek antioksidan secara langsung dan tak langsung ditunjukkan oleh NAC. Efek langsung ini adalah interaksi dengan kelompok elektrofilik [radikal hidroksil -OH] reactive oxygen species ROS. Interaksi dengan ROS ini menyebabkan pembentukan intermediate thiol NAC, dengan NAC disulfide sebagai hasil akhir utama. Efek antioksidan tak langsung NAC berhubungan dengan perannya sebagai prekursor glutathione . Glutathione adalah tripeptida yang terbuat dari glutamic acid, cysteine, dan glycine . Pemeliharaan adekuat kadar glutathione intraseluler penting untuk menanggulangi efek buruk zat toksik. 41,43 Glutathione memainkan peran kunci dalam pertahanan seluler melawan kerusakan oksidatif. Glutathione tidak dapat masuk sel hepatik, karena itu harus disintesis in situ dari prekursornya glycine, glutamate, dan cysteine. Komponen cysteine terbatas, dan kelompok sulfhidril cysteine memberikan glutathione kekuatan antioksidan. 41 Ketersediaan asam amino untuk pengaturan sintesis glutathione adalah faktor fundamental. Glutamic acid dan glycine tersedia berlimpah-limpah dalam tingkat seluler, tetapi tidak demikian dengan cysteine, maka sintesis glutathione bergantung pada ketersediaan cysteine. Tidak mungkin memberikan cysteine dalam bentuk aktif commit to user Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS RSUD Dr.Moewardi, 2012 28 yaitu L-cysteine, sebab absorbsi yang rendah di usus, daya larut dalam air yang buruk dan metabolisme hepatik yang cepat. 42,43 Glutathione γ-glutamylcysteinyl glycine diklasifikasikan sebagai tripeptida yang ditemukan di setiap bagian tubuh, khususnya di paru, saluran intestinal, dan hati. Tubuh memproduksi dan menyimpan glutathione paling banyak di dalam hati. Glutathione tersebut digunakan untuk detoksifikasi komponen berbahaya sehingga dapat dikeluarkan dari tubuh melalui empedu. 49,50 Homeostasis glutathione intraseluler memainkan peran utama dalam memelihara lingkungan reduksi—oksidasi redoks intraselular dan mengatur sejumlah fungsi selular penting. Salah satu kejadian awal pada banyak respons inflamasi adalah penurunan glutathione intraselular. 51 Glutathione berimplikasi dalam banyak fungsi selular, termasuk sintesis dan degradasi protein dan deoxyribo nucleic acid DNA. Lingkungan redoks intraselular terutama dikontrol oleh glutathione-redox yang didefinisikan sebagai rasio glutathione tereduksi GSH terhadap glutathione teroksidasi GSSG dan memainkan peran penting dalam memelihara homeostasis selular dan berbagai fungsi fisiologis. 51 Obat, infeksi, dan inflamasi di dalam hati dapat meningkatkan pembentukan ROS danatau menurunkan kadar GSH dan menyebabkan pergeseran status redoks selular hepatosit menjadi lebih teroksidasi. Perubahan keseimbangan redoks normal dapat mengganggu jalur signaling dalam hepatosit dan bisa menjadi mekanisme penting dalam memediasi patogenesis banyak penyakit hati. 51,52 Sel-sel eukariotik mempunyai tiga reservoir utama GSH. Hampir 90 GSH selular berada di dalam sitosol, 10 di dalam mitokondria, dan presentase kecil di dalam retikulum endoplasma RE. Glutathione tereduksi GSH diimplikasikan dalam bentuk ikatan protein disulfide di dalam RE, rasio GSH: GSSG adalah 3:1. Rasio melebihi 10:1 di dalam sitoplasma dan mitokondria. 44-46 Keseimbangan redoks glutathione dalam makrofag penting untuk meningkatkan respons imun alamiah dan juga berimplikasi dalam banyak kondisi patologis, mengindikasikan kemungkinan potensi digunakan sebagai alat terapeutik. 51 commit to user Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS RSUD Dr.Moewardi, 2012 29

2.10. SINTESIS GLUTATHIONE