UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
set data yang menghasilkan suatu model, dan test set data yang digunakan untuk mengevaluasi kemampuan suatu model untuk
mempresiksi Todeschini, 2009. Ketika suatu model telah divalidasi dan memberikan hasil yang
baik, maka model tersebut dapat digunakan untuk memperkirakan sifat dari molekul baru, mekanisme kerja suatu turunan senyawa, dan struktur
mana dari suatu molekul yang memberikan aktivitas biologis dari suatu molekul. Pada mulanya perhatian hanya untuk mendapatkan model dengan
kemampuan memprediksi yang baik tanpa memperhatikan kemampuan model tersebut untuk diinterpretasikan. Tentu saja model seperti ini
digunakan ketika tujuan penelitian untuk mendapatkan data kimia suatu molekul, hal yang paling penting adalah model yang didapatkan harus
dapat dipercaya, dan tidak memperhatikan mengapa suatu deskriptor dipilih dalam untuk membuat suatu model Todeschini,2009.
Akan tetapi walaupun kemampuan mempresiksi model yang tinggi untuk memprediksi suatu molekul harus berhati-hati karena jika molekul
memiliki chemical space yang jauh dari model maka hasil ekstrapolasi yang didapatkan merupakan prediksi yang tidak dapat dipercaya. Untuk
mengatasi masalah ini maka dilakukan pengeluaran molekul yang tidak relevan Todeschini, 2009.
Sehingga dapat disimpulkan bahwa dalam pengembangan model HKSA memerlukan 3 hal penting yaitu:
1. Penyiapan sekumpulan data set yang telah diketahui aktifitas biologisnya dengan struktur kimia dan aktivitas yang mirip.
2. Pemilihan molecular deskriptor yang paling tepat yang mampu menggambarkan informasi tentang struktur yang akan diteliti.
3. Metode matematika untuk menentukan hubungan antara aktivitas suatu molekul dengan strukturnya.
2.4. Metode Hansch
Hansch 1963, mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan aktifitas biologis log 1C suatu turunan senyawa
dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
fisika kimia dari subsituen yaitu parameter h idrofobik π, elektronik σ,
dan sterik E
s
yang terdapat pada molekul, yang dapat dinyatakan secara matematis sebagai persamaan berikut:
Log A = aΣπ + bΣ σ + cΣ Es + d Model pendekatan ini disebut juga model energy bebas linier
linier free
energy relationship
= LFER
atau pendekatan
ekstratermodinamik. Siswandono, 2008 2.4.1 Parameter Sifat Kimia Fisika dalam HKSA Model Hansch
Parameter sifat kimia fisika yang sering digunakan dalam HKSA model Hansch adalah parameter hidrofobik, elektronik dan sterik. Pada
proses distribusi atau pengangkutan obat, penembusan membrane biologis sangat dipengaruhi oleh kelarutan obat dalam lemakair, suasana pH dan
derajat ionisasi pKa sehingga dalam hubungan kuantitatif struktur dan aktifitas, parameter kimia fisika yang sering dilibatkan adalah parameter
hidrofobik dan elektronik. Pada proses distribusi obat pengaruh sifat hidrofobik pada umumnya lebih besar dibanding sifat elektronik.
1. Parameter hidofobik Parameter hidrofobik lipofilik yang sering digunakan dalam
HKSA antara lain adalah logaritma koefisien partisi log P, logaritma koefisien distribusi log D,
tetapan π Hansch, tetapan fragmentasi f Rekker-Manhold dan tetapan kromatogram Rm.
a. Log P koefisien partisi Koefisien partisi oktanolair yang dinyatakan dalam log P
merupakan standar kuantitas untuk menentukan sifat hidrofobikhidrofilik suatu molekul. Parameter hidrofobikhidrofilik adalah sifat yang sangat
penting dalam aplikasi biomedis. Sebagai contoh aplikasinya adalah untuk memperkirakan distribusi obat dalam tubuh. Obat-obat yang bersifat
hidrofobik dengan koefisien partisi tinggi akan terdistribusi pada kompartemen yang bersifat hidrofobik pula, misalnya lapisan lemak,
sedangkan obat-obat yang bersifat hidrofilik dengan koefisien partisi rendah akan terdistribusi pada kompartemen hidrofilik, misalnya serum
darah Fitri, 2008
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
Nilai log P dalam oktanolair merupakan rasio logaritma konsentrasi zat terlarut dalam oktanol dengan konsentrasi zat terlarut
dalam air. Secara matematis dituliskan dalam persamaan dibawah
b. Log D koefisien distribusi Dalam ilmu fisika koefisien partisi P dan koefisien distribusi D
adalah perbandingan konsentrasi suatu senyawa dalam dua fase yang tidak dapat saling bersatu dalam kesetimbangan. Koefisien disini tidak sama
dengan kelarutan suatu senyawa dalam dua fase tersebut Leo, dkk. 1971. Biasanya salah satu fasenya merupakan air dan fase yang lainnya bersifat
hidrofobik yaitu oktanol Sangster, 1997. Koefisien distribusi adalah rasio seluruh bentuk konsentrasi suatu
senyawa terion dan tak terion pada dua fase oktanol dan air. Untuk menghitung koefisien distribusi suatu senyawa fase air dari pelarut
diberikan buffer agar dapat ditentukan nilai koefisien distribusi suatu senyawa pada pH tertentu. Logaritma dari koefisien distribusi disebut juga
dengan Log D
2. Parameter elektronik Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan dalam HKSA model
Hansch, yaitu: 1. Pengaruh berbagai substituent terhadap reaktifitas bagian molekul
yang tidak mengalami perubahan. 2. Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi pKa dan
berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak terionkan dari suatu senyawa pada pH tertentu.
3. Sifat oksidasi-reduksi atau reaktifitas senyawa. Parameter elektronik yang digunakan pada penelitian ini
adalahCPSA Charged Partial Surface Area. CPSA telah dikembangkan
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
sejak tahun 1990 sebagai percobaan untuk menggambarkan informasi struktur dari suatu molekul yang membantu menjelaskan interaksi polar
intermolekul. Perhitungan CPSA mempertimbangkan muatan dari setiap atom dan juga interaksi tiap atom pada pelarut. Konsep dari perhitungan
ini adalah bahwa interaksi polar terjadi karena adanya perbedaan muatan antar molekul, dan interaksi ini akan dipengaruhi oleh atom-atom lain
yang berikatan dengan molekul tersebut. Apabila suatu set deskriptor mampu menjelaskan jenis interaksi dari suatu molekul maka akurasi dari
prediksi suatu model HKSA dapat meningkat. 25 deskriptor telah di perkenalkan dan menjelaskan muatan dan permukaan pada suatu molekul
dengan berbagai cara Staton, dkk. 2002. Semenjak diperkenalkan CPSA telah banyak dipergunakan dalam
berbagai pemodelan HKSA dalam berbagai aktivitas biologi. Kemampuan dari deskriptor inilah yang membuatnya menjadi sangat menarik. Ketika
deskriptor lain hanya mampu mengambarkan interaksi polar CPSA juga mampu menggambarkan interaksi hidrofobik yang penting dengan baik
pada suatu molekul Staton, dkk. 2002. a. PPSA
Merupakan total dari seluruh muatan positif pada permukaan atom yang berinteraksi dengan pelarut
b. PNSA Merupakan total dari seluruh muatan negative pada permukaan
atom yang berinteraksi dengan pelarut
3. Parameter sterik Tetapan sterik substituent dapat diukur berdasarkan sifat meruah
gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor yang berdekatan. Siswandono, 2008. Parameter strerik yang digunakan pada
penelitian ini adalah indeks topologi
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
Pada hampir setiap kasus, para kimiawan lebih memilih untuk menggunakan indeks topologi sebagai deskriptor molekular untuk
melakukan evaluasi terhadap toksisitas dan untuk memprediksi aktivitas biologi. Hal ini karena indeks topologi menawarkan cara yang mudah
dalam pengukuran cabang molekul, bentuk, ukuran, siklisitas, simetri, sentrisitas, dan kompleksitas Devillers, 1997
Indeks topologi menjelaskan bahwa suatu struktur kimia, disebut sebagai grafik kimia, yaitu suatu model kimia yang digunakan untuk
menjelaskan sifat interaksi antara obyek-obyek kimia atom, ikatan, gugusan atom, molekul, pasangan molekul, dan sebagainya Fitri, 2008.
Suatu grafik G = GV,E, oleh Ivanciuc dan Balaban 1998 dijelaskan sebagai pasangan terurut yang terdiri dari dua buah himpunan V
= VG dan E = EG. Unsur-unsur pada himpunan VG disebut vertices puncak dan unsur-unsur pada himpunan EG, termasuk hubungan biner
antara puncak-puncak disebut edges tepi. Jumlah puncak N menggambarkan jumlah unsur-unsur pada VG, N = |VG| dan jumlah
tepi M menggambarkan jumlah unsur-unsur pada EG, M = |EG|. Puncak-
puncak suatu grafik diberi nama dari 1 sampai N, EG = ν1, ν2, ..., νN, dan tepi yang menghubungkan puncak-puncak νi dan νj disebut
eij. Dua buah puncak νi dan νj pada grafik G disebut berdekatan atau
berbatasan bila terdapat tepi eij yang menyertainya. a. Indeks Harary
Indeks Harary yang dinyatakan dengan H diturunkan dari hubungan timbal balik resiprokal matriks jarak dan memiliki sejumlah
sifat-sifat yang menarik. Indeks ini berdasarkan pada dugaan para kimiawan bahwa situs-situs yang terletak berjauhan dalam suatu struktur
seharusnya memiliki pengaruh yang lebih kecil antara satu dengan lainnya daripada situs-situs yang letaknya berdekatan.
Indeks Harary H = HG pada grafik molekular G dengan puncak N didefinisikan sebagai setengah dari jumlah diagonal unsur-unsur pada
matriks jarak resiprokal Dr = DrG yang dituliskan pada persamaan dibawah
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
Matriks jarak resiprokal D
r
diperoleh dengan mengganti semua diagonal unsur-unsur [D
ij
] menjadi bentuk kebalikannya ditunjukkan pada persamaan dibawah
sehingga untuk diagonal D
r ii
bernilai nol Lucic dkk., 2002
b. Indeks Randic Indeks Randic atau indeks konektivitas molekular Randic sangat
mirip dengan indeks Zagreb, namun lebih dapat diterima dan digunakan secara luas. Secara matematis dituliskan pada persamaan dibawah
Sesuai dengan definisi yang diberikan, maka semakin rapat grafik, maka akan semakin rendah harga χ Ivanciuc dan Balaban, 1998
c. Indeks Wiener Indeks Wiener atau Wiener number adalah indeks topologi suatu
molekul yang dihitung berdasarkan total jarak terpendek dari suatu molekul yang mewakili atom selain hydrogen Rouvray, 2002. Indeks
Wiener merupakan indeks topologi tertua yang digunakan dalam memperhitungan percabangan suatu molekul Todeschini, 2009.
Berdasarkan kesuksesan dari indeks Wiener ini dalam grafik kimia maka dikembangkanlah indek- indeks topologi baru Rouvray, 2002.
2.5.Deskriptor
Molekuler deskriptor adalah hasil dari logika dan matematika yang mengubah informasi yang dikodekan dalam suatu molekul kemudian
direpresentasikan kedalam angka-angka yang berguna bagi penelitian berikutnya, baik sebagai pengetahuan tentang molekul tersebut maupun
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
sebagai model untuk mempresiksi molekul lain. Molekuler deskriptor diumpamakan sebagai naga dalam mitologi Babylon Istar yang sebenarnya
merupakan pencampuran beberapa hewan, masing-masing memiliki peran sebagai bagian dari tubuh naga. Demikian halnya dengan molekuler
deskriptor memiliki beberapa arti yang berbeda tergantung pada titik pandangnya Todeschini, 2009.
2.6.Marvin Sketch
Marvin Sketch adalah sebuah aplikasi kimia untuk menggambar struktur kimia, dan reaksi kimia serta menyimpannya dalam berbagai
format MRV, CDX, SKC, SDF, RDF V2000V3000, RXN, MOL, MOL2, SMILES, SMARTS, InChi, CML, FASTA, dll.. Marvin Sketch
mampu mengoreksi struktur kimia yang digambar baik secara 3D maupun 2D. Marvin Sketch merupakan aplikasi buatan ChemAxon dan
dikembangkan dengan java sehingga memerlukan Java Runtime Environment JRE untuk berjalan. ChemAxon 2015
2.7. SPSS Statistikal Package and Service Solution
