walaupun aliran darah uterus tinggi Guyton dan Hall, 2008. Sekitar 50 volume plasma meningkat dalam darah dan sel darah merah meningkat sekitar 18. Pada
trimester pertama volume darah meningkat secara bertahap dan pada trimester kedua merupakan terjadinya peningkatan terbesar. Peningkatan aliran darah ginjal
dan laju filtrasi glomerulus tampak meningkat sekitar 40 McPhee dan Hammer, 2010.
Pada trimester kedua dan ketiga terjadi peningkatan jumlah sel darah merah Wylie, 2011. Dibandingkan dengan peningkatan sel darah merah,
peningkatan volume plasma lebih besar, puncaknya pada usia kehamilan 32 minggu. Oleh karena itu, hal ini menyebabkan hemodilusi, yang tampak sebagai
anemia anemia fisiologis. Dapat pula terjadi penurunan jumlah trombosit secara progresif trombositopenia gestasional. Walaupun demikian, akibat dari
peningkatan kadar fibrinogen, stasis darah vena di dalam tungkai dan penurunan protein S, maka sebenarnya ibu hamil berada dalam keadaan hiperkoagulabel Tao
dan Kendall, 2013.
2.2. Eritropoesis dan Aspek Umum Anemia
Proses produksi eritrosit digambarkan dengan istilah eritropoesis. Diferensiasi dari sel induk hematopoetik menjadi eritrosit matang merupakan
proses eritropoesis. Untuk mengefektifkan kapasitas fungsionalnya, prekursor eritrosit harus memiliki organel yang memproduksi banyak Hb, hingga sekitar
95 protein sel total tercapai Kiswari, 2014. Kemampuan dari sel darah merah eritrosit mengangkut oksigen dan
kebutuhan jaringan atas oksigen akan mempengaruhi dan mengatur produksi sel darah merah tersebut. Kekurangan oksigen atau hipoksia jaringan akan
menstimulasi untuk memproduksi eritrosit, hal ini akan memicu terbentuknya dan terlepasnya hormon eritropoetin Kowalak et al., 2012.
Fungsi khusus dari eritrosit mengangkut oksigen ke jaringan-jaringan tubuh dan membantu proses pembuangan karbon dioksida dan proton-proton yang
merupakan hasil dari metabolisme jaringan tubuh. Sel darah merah merupakan sel terbanyak dalam tubuh dengan struktur sederhana dibandingkan dengan
trombosit, leukosit dan struktur sel tubuh lainnya. Metabolisme aktif dilakukan
Universitas Sumatera Utara
oleh eritrosit tetapi proses ini tidak bergantung pada hormon insulin untuk memasukkan glukosa ke dalam sel, berbeda dengan sel adiposa dan sel otot yang
sangat bergantung pada hormon insulin Sofro, 2012. Proses eritropoesis yang kompleks dan diatur dengan baik setiap harinya
akan menghasilkan sekitar 10
12
eritrosit. Melalui sel progenitor ���
����
Colony-forming unit granulocyte, erithroid, monocyte, and megakaryocyte unit pembentuk koloni granulosit, eritroid, monosit, dan megakaryosit,
���
�
Burst- forming unit erythroid unit pembentukan letusan eritroid dan
���
�
CFU Eritroid, eritropoesis berjalan dari sel induk menjadi prekursor eritroid yang
dikenali pertama kali di sumsum tulang belakang, yang disebut pronomoblas. Pronomoblas merupakan sel yang besar yang memiliki inti ditengah dan
nukleoli, sitoplasma berwarna biru tua, dan kromatin yang sedikit menggumpal. Setelah pronomoblas terjadi serangkaian normoblas yang semakin kecil dan
melalui beberapa pembelahan sel normoblas ini mengandung sel Hb yang semakin banyak berwarna merah muda dalam sitoplasma, hilangnya RNA dan
aparatus yang mensintesis protein, menyebabkan warna sitoplasma menjadi semakin berwarna biru pucat dan kromatin menjadi lebih padat.
Normoblas mengeluarkan inti akhirnya berlanjut di dalam sumsum tulang dan stadium retikulosit dihasilkan yang masih mengandung sedikit RNA ribosom
dan Hb masih mampu disintesis. Sel ini berukuran lebih besar daripada eritrosit matur, selama 1-2 hari berada dalam sumsum tulang dan beredar selama 1-2 hari
di darah tepi sebelum menjadi matur, terutama berada di limpa ketika RNA telah hilang seluruhnya. Warna merah muda dan cakram bikonkaf tak berinti
menunjukkan sel eritrosi telah matur. Sekitar 16 eritrosit matur biasanya dihasilkan oleh satu pronomoblas Hoffbrand et al., 2005. Proses eritropoesis
dapat terjadi diluar sumsum tulang apabila sumsum tulang mengalami kelainan, misalnya fibrosis. Pada keadaan ini eritropoesis terjadi di lien dan hati, maka
proses ini disebut eritropoesis ekstrameduler Bakta, 2012. Proses eritropoesis secara singkat tertera pada gambar 2.1. dibawah ini.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.1. Eritropoiesis Sumber :
Br J Pharmacol. Jun 2008; 1543: 529–541. Sel darah merah yang berbentuk bikonkaf menjadikannya cukup fleksibel
untuk melewati pembuluh darah kapiler yang kecil dan sirkulasi limfa, serta memudahkan penghantarkan oksigen ke jaringan tubuh. Setelah sumsum tulang
mengeluarkan eritrosit, seiring dengan pekembangan usia, enzim yang terdapat di sitoplasma dikatabolisme, peningkatan kekakuan membran, dan terjadilah
kehancuran sel eritrosit. Sel eritrosit dapat bertahan sekitar 120 hari sebelum dikeluarkan dari sirkulasi melalui limfa.
Hemoglobin yang terkandung dalam sel darah merah dapat membawa oksigen dan karbon dioksida. Empat rantai globin polipeptida dengan molekul
hem yang mengandung besi merupakan bagian dari Hb. Pada masa fetal ini terdapat Hb embrionik, hingga masa fetal akhir, Hb fetal Hb F dominan. Pada
bulan ketiga sampai keenam terjadi pergantian dalam periode neonatal menjadi Hb dewasa normal HbA. Afinitas oksigen yang dimiliki HbF lebih tinggi
daripada HbA Mehta dan Hoffbrand, 2006. Struktur tetramer terdiri atas sepasang globin α dan sepasang globin non-α
terdapat pada orang dewasa. Sebagian besar Hb dewasa HbA terdiri dari sepasang rantai globin α dan sepasang rantai globin β α2β2. Selain itu juga
terdapat sebagian kecil Hb fetus Hb F dengan sepasang rantai globin α dan
rantai globin γ α2γ2, serta Hb minor HbA2 yang terdiri dari sepasang rantai globin
α dan sepasang rantai globin δ α2δ2. Secara kuantitatif, pada bayi baru
Universitas Sumatera Utara
lahir di dominasi oleh jumlah HbF diikuti oleh HbA dan HbA2. Sebaliknya pada orang dewasa, jumlah Hb di dominasi oleh HbA diikuti oleh HbF dan HbA2
Sofro, 2012. Banyak zat penting yang dibutuhkan untuk memproduksi Hb dalam
eritrosit normal. Asam amino protein, vitamin B12, vitamin B6, asam folat vitamin kompleks B2, besi, mineral cobalt Co, dan nikel Ni merupakan zat
penting yang dibutuhkan tubuh untuk memproduksi Hb yang baik. Pada orang dewasa, produksi ertrosit sehari mencapai lebih dari 200 milyar yang
membutuhkan 20 mg asupan besi. Sebagian pasokan besi didapat dari hasil daur ulang yang merupakan hasil dari eritrosit tua yang di fagosit oleh makrofag sel
mononuklear. Sekitar 1-2 mg besi yang berasal dari penyerapan usus, yang pada saat kondisi stabil menggantikan besi yang telah dieksresikan oleh tubuh
Kiswari, 2014. Besi yang diserap di dalam duodenum dan yeyenum apabila berlebihan
akan di simpan sementara di dalam sel-sel retikuloendotel yang terdapat di hati. Zat yang tersimpan di dalam sel retikoloendotel sebagai feritin dan hemosiderin
dibebaskan untuk digunakan oleh sumsum tulang bagi pembentukan sel darah baru Kowalak et al., 2012. Defisiensi salah satu zat yang dibutuhkan akan
menyebabkan eritropoesis menjadi abnormal. Anemia disebabkan oleh eritropoesis yang tidak normal, jenis dari anemianya tergantung dari unsur zat
mana yang mengalami defisiensi anemia defisiensi besi, defisiensi B12, atau defisiensi asam folat Kiswari, 2014.
Eritropoetin adalah hormon yang dibutuhkan dalam proses pembentukan sel darah merah Longo et al., 2012. Produksi retikulosit dan pelepasan
retikulosit dari sumsum tulang di tingkatkan oleh eritropoetin. Eritropoetin Epo matur adalah protein yang terglikosilasi tinggi yang mengandung 165 asam
amino. Protein akan berinteraksi dengan reseptor eritropoetin EpoR yang homolog dengan reseptor pertumbuhan yang lainnya. Ikatan antara eritropoerin
dengan reseptornya akan menghasilkan internalisasi reseptor dan menimbukan kejadian berikutnya seperti masuknya kalsium dan fosforilasi tirosin. Reseptor
akan diekspresikan pada sel progenitor eritroid awal dan jumlah ekspresinya
Universitas Sumatera Utara
meningkat pada perkembangan sel darah merah. Kematian sel apoptotik disebabkan oleh pelepasan eritropoetin dari prekursornya.
Ginjal adalah lokasi utama pembentukan hormon eritropoetin pada orang dewasa. Sel hepatosit dan sel fibroblastoid di hati juga menghasilkan sebagian
kecil eritropoetin. Pada fetus dan neonatus hari merupakan tempat memproduksi hormon eritropoetin utama. Pada ginjal, sel fibroblastoid tipe 1 pada interstisium
peritubular pada korteks dan medula bagian luar menghasilkan hormon eritropoetin. Ginjal akan memproduksi hormon eritroportin dalam jumlah yang
sedikit, namun jumlah produksi akan meningkat pada anemia atau penurunan ��
2
arteri, keadaan dimana yang dapat menyebabkan hipoksia jaringan. Awalanya, hipoksia merangsang sintesis mRNA eritropoetin pada sel di
korteks bagian dalam, apabila hipoksia berlanjut, sel yang terletak di superfisial juga akan memproduksi hormon eritropoetin. Kadar oksigen rendah menyebabkan
protein faktor transkripsi H1F1α hypoxia inducible factor 1α berikatan dengan gen eritropoetin dan terjadi peningkatan ekspresinya. Pada saar kadar oksigen
normal, enzim propyl hydroxylase dopamine PHD yang bersifat oxygen- dependent
menambah gugus hidroksil ke residu prolin pada protein H1F1α kemudian hidroksi prolin akan dikenali oleh protein VHL Von Hipple-Lindau
yang berbentuk kompleks dengan protein lain, dan dapat melekatkan H1F1α dengan gugus ubiquitin, serta memicu hancurnya oleh proteasom. Jadi, ketika
kadar oksigen rendah di dalam darah, hidroksilasi prolin tidak terjadi, H1F1 α
menjadi stabil dan gen eritropoetin dapat teraktivasi O’callaghan, 2009.
2.3. Anemia Secara Umum
