1
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Stroke merupakan penyakit saraf yang serius dan paling banyak
dijumpai baik di negara maju maupun di negara berkembang dengan
angka kematian yang cukup tinggi. Di perkirakan 50 dari penderita penyakit saraf yang dirawat diruang perawatan penyakit saraf adalah
stroke Adams et. al., 2001. Di Amerika Serikat sekitar 795.000 orang setiap tahunnya mengalami serangan stroke yang baru atau berulang.
Sekitar 610.000 orang di antara mereka merupakan serangan pertama dan 180.000 orang merupakan serangan ulang. Diperkirakan bahwa
setiap menit ada 1 orang yang menderita stroke dan hampir 20 orang akan meninggal tiap jam Hacke et. al., 2003; Goldstein, 2006. Dari
jumlah tersebut sebanyak 150.000 orang terdiri atas 90.000 orang perempuan dan 60.000 orang laki-laki meninggal akibat stroke. Di China,
kira-kira 1,5 juta penduduk meninggal setiap tahunnya karena stroke Sacco et. al., 2000; Caplan, 2000.
Stroke juga merupakan penyebab kematian ketiga setelah penyakit jantung dan kanker dan juga mengakibatkan disabilitas jangka panjang.
Di Eropah angka kematian penderita stroke adalah antara 63,5 orang sampai 273,4 orang per
100.000 penduduk per tahun. Di United Kingdom angka kematian penderita stroke hemoragik 10 orang per 100.000
Universitas Sumatera Utara
penduduk per tahun serta 5 orang per 100.000 penduduk pada penderita stroke iskemik Hacke et. al.,2003; Zhang et. al.,2012.
Stroke mengenai semua usia. Insidens stroke meningkat dengan meningkatnya usia Hacke et. al.,2003; Zhang et. al., 2012. Stroke
menyebabkan kecacatan yang berat di seluruh dunia. Mayoritas penderita stroke ditemukan pada usia di atas 65 tahun Albala, Sacco, 2002.
Di Indonesia berdasarkan hasil riset kesehatan dasar RISKESDAS - 2008 dilaporkan bahwa proporsi 11 penyakit penyebab kematian stroke
menduduki tempat pertama, yakni 15,4, tuberkulosis 7,5 dan hipertensi 6,8 Riskesdas, 2008.
Kofoed et. al. 2003 menemukan risiko stroke iskemik lebih banyak dijumpai pada pria 2,7 kali lipat dari pada wanita 1,4 kali lipat
dan lebih banyak pada usia muda 5,2 kali lipat dari pada usia menengah 2,9 kali lipat. Data terakhir di Indonesia menunjukkan kecenderungan
peningkatan kasus stroke, baik dalam hal kematian, kejadian, maupun kecacatan. Penderita stroke laki-laki lebih banyak dari pada perempuan
dan segmen usia stroke di bawah 45 tahun adalah sebesar 11,8, usia 45 – 64 tahun 54,2, dan usia di atas 65 tahun sebesar 33,5
Misbach,2011. Dari data rekam medis penderita rawat inap Departemen Neurologi
di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan, selama kurun waktu Januari sampai dengan Desember 2011 diperoleh bahwa dari 390 pasien yang di
diagnosis stroke, 281 orang di antaranya menderita stroke iskemik.
Universitas Sumatera Utara
Penyebab tersering adalah trombus 85 dan emboli 15 Departemen Neurologi, 2011.
Trombosis merupakan obstruksi aliran darah yang terjadi pada proses oklusi pada satu pembuluh darah lokal atau lebih. Aterosklerosis,
suatu penyempitan pada pembuluh darah, merupakan hasil kombinasi abnormalitas metabolism lipoprotein, stress oksidatif, inflamasi kronis dan
dapat menimbulkan untuk terjadinya atherotrombosis. Atherotrombosis memicu terjadinya oklusi lokal dan embolisme di daerah distal. Dengan
manifestasi klinis yang dapat dilihat pada stroke iskemik pada trombosis dijumpai adanya pembentukan clot platelet atau fibrin di dalam pembuluh
darah vena atau arteri. Hal ini menyebabkan iskemia dan nekrosis jaringan lokal Sacco, 2000; Dienner, 2006.
Platelet sangat berperan penting dalam patogenesis aterotrombosis dan berdasarkan hasil penelitian randomized clinical trials dan meta-
analisis menunjukkan adanya peranan terapi antiplatelet dalam pengobatan stroke iskemik. Perbandingan antara beberapa obat
antiplatelet secara statistik menunjukkan adanya perbedaan outcome yang signifikan Shinohara et. al., 2010.
Faktor risiko stroke ada yang tidak dapat dimodifikasi seperti usia Caplan, 2000; Misbach, 2011, ras Goldstein, 2006 dan jenis kelamin
Goldstein, 2006; Chuang et al., 2009; Misbach, 2011. Namun banyak juga faktor risiko yang secara potensial dapat dimodifikasi dan
memerlukan identifikasi dan penatalaksanaan yang segera. Beberapa faktor risiko yang dapat dimodifikasi di antaranya adalah hipertensi
Universitas Sumatera Utara
Sacco, 2000; Goldstein, 2006; Misbach, 2011, diabetes melitus Goldstein, 2006, penyakit jantung Goldstein 2006, TIA Hacke, 2003,
obesitas Goldstein, 2006, hiperagregasi trombosit Goldstein, 2006, alkoholism Goldstein, 2006, merokok Ernst et al, 1987; Goldstein, 2006;
Misbach,2011, hiperkolesterolemia Goldstein, 2006, serta hiperurisemia dan hiperfibrinogenemia Caplan, 2000; Goldstein, 2006; Kelompok Studi
Stroke, 2007. Sampai saat ini belum ditemukan obat khusus untuk menurunkan
kadar fibrinogen plasma. Padahal kadar fibrinogen plasma merupakan komponen penting dalam kaskade koagulasi darah. Di samping itu, juga
merupakan faktor yang menentukan viskositas dan aliran darah. Peningkatan kadar fibrinogen secara epidemiologis berhubungan dengan
penyakit kardiovaskuler, stroke, dan tromboembolism Wilhelmsen et. al., 1984; Escobar et. al., 2002; Debette et. al., 2009; Misbach, 2011. Oleh
karena itu, peningkatan kadar fibrinogen pada usia muda dapat memprediksi timbulnya stroke iskemik di kemudian hari.
Selain faktor konvensional, dikenal pula faktor genetis sebagai faktor resiko stroke. Faktor genetis pada kaskade koagulasi mengkode
sintesis β fibrinogen dimana dapat bermutasi dari fenotipe G menjadi A.
Apabila terjadi mutasi fenotipe G menjadi A pada promoter gen beta fibrinogen -455 GA, mengakibatkan naiknya kadar fibrinogen darah.
Naiknya kadar fibrinogen ini akan meningkatkan viskositas darah dan pembentukan fibrin serta merupakan substrat untuk agregasi platelet dan
Universitas Sumatera Utara
menariknya ke dinding pembuluh darah atau kolagen subendotel Hansen et. al., 1997; Ferdinand et. al., 1999; Martiskainen et. al., 2003.
Fibrinogen merupakan protein fase akut yang kadarnya akan meningkat sebagai respon terhadap terjadinya infeksi, peradangan,
stress, tindakan bedah, trauma dan nekrosis jaringan. Akibat peningkatan kadar fibrinogen ini, akan menyebabkan peningkatan viskositas plasma
dan peningkatan agregasi trombosit, serta agregasi eritrosit Kamath et al.,2003. Kadar fibrinogen yang tinggi berhubungan dengan proses
aterosklerosis. Kadar fibrinogen yang tinggi ini juga terdapat pada pasien dengan coronary hearth disease, peripheral vascular disease, carotid
stenosis, dan merokok Escobar et. al.; 2002; Freeman et. al., 2002, Rothwell et. al., 2004. Beberapa penelitian menunjukkan tingginya kadar
fibrinogen hampir dua kali lipat pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler, serta penelitian secara kohort pada penderita transient
ischemic attack TIA atau stroke iskemik Rothwell et. al., 2004. Penelitian The CardioVascular Disease Risk Factor Two-township Study
CVDFACTS yang dilakukan Chuang et. al. 2009 di Taiwan menemukan bahwa hipertensi, diabetes mellitus, dan fibrinogen merupakan faktor
prediktor terjadinya stroke iskemik. Berdasarkan kajian genetik diketahui bahwa ada hubungan antara
stroke iskemik dan polimorfisme beberapa gen yang mengode protein yang terlibat dalam koagulasi dan reseptor platelet. Fibrinogen dikode
oleh gen yang berbeda pada kluster kromosom 4 lengan q23 – q32. Beberapa polimorf
isme telah diidentifikasi, tetapi sintesis rantai β
Universitas Sumatera Utara
dipikirkan sebagai langkah pembatas dalam sekresi fibrinogen dari hepatosit. Beberapa penelitian difokuskan pada variasi kadar fibrinogen
plasma yang dipengaruhi oleh polimorfisme gen rantai β. Substitusi G oleh
A pada posisi -455 gen β fibrinogen tampaknya paling konsisten
berhubungan dengan perbedaan kadar fibrinogen plasma. Secara genetik biosintesis fibrinogen dikendalikan oleh interaksi tiga gen fibrinogen, yaitu
gen fibrinogen FGA, FGB, dan FGG. Arah transkripsi gen fibrinogen berlawanan dengan kedua gen fibrinogen yang lain. Gen ini
diduga mengontrol atau mengatur aktivitas kedua gen tersebut sehingga kadar fibrinogen darah tidak meningkat Redman et. al., 1999, Kamath et
al., 2003; Mosesson,2005. Beberapa penelitian lain diketahui sebagai polimorfisme gen
fibrinogen yang sudah dikenal antara lain: -854GA, -455GA, -148CT, +1689TG, dan Bcl I. Polimorfisme gen fibrinogen yang sudah banyak
diketahui berhubungan dengan peningkatan kadar fibrinogen plasma adalah polimorfisme -455GA Hansen et. al.,1997; Lam et. al.,1999;
Kamath et al., 2003; Martiskainen et. al., 2003. Peneliti Van’t Hooft et. al. dari Swedia 1999 menunjukkan bahwa genotip -854 GA dengan
konsentrasi fibrinogen plasma pada usia pertengahan laki-laki perokok dan tanpa perokok adalah 2,73 + 0,46 gL. Genotip -854 GA ini
berhubungan dengan stroke p 0,0001 dan genotip -455 GA dengan konsentrasi fibrinogen plasma pada usia pertengahan laki-laki perokok
dan tanpa perokok yaitu 2,70 + 0,43 gL. Genotip -455 GA ini berhubungan dengan stroke p 0,001. Pada penelitian ini dijumpai
Universitas Sumatera Utara
persentase fenotip GGGG yang terbanyak yaitu 37,1. Lam et. al. 1999 pada 264 pasien Diabetes Mellitus tipe II dengan kontrol pada 182 pasien
nondiabetes. Penelitian ini dengan menggunakan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 GA, dimana dijumpainya hubungan yang bermakna
antara penderita Diabetes Mellitus tipe II dengan genotip GG atau GA p 0,03. Selain itu, dijumpai juga meningkatnya kadar fibrinogen pasien
Diabetes Mellitus tipe II dibandingkan kontrol p 0,0001. Liang et. al. 2005 yang melakukan sembilan kajian polimorfisme
pada alpha Taq I dan Beta Bcl I, Hinf I AC, 448 GA, beta Bsm I GC, + 1689 TG, -148 CT, -249 CT dan -455 GA pada 238 penduduk Hainan
Han, menjumpai peningkatan kadar fibrinogen plasma pada group genotip -455 GA, -148 CT dan alpha Taq I p=0,001, 0,023 dan 0,003. Chao et.
al. 2007 yang meneliti sebelas kajian polimorfisme gen beta fibrinogen pada -148 CT secara meta analisis terhadap 1223 pasien dan 1433
kontrol pada populasi China, menjumpai bahwa rerata plasma fibrinogen allel T 0,42 gL 95 CI 0,29 – 0,54, p 0,001 lebih tinggi dibandingkan
dengan homozigot -148 CC. Martiskainen et. al. 2003 pada Helsinki Stroke Aging Memory
yang melakukan penelitian secara kohort terhadap 486 pasien yang berumur 55 sampai dengan 85 tahun. Penelitian ini dengan menggunakan
polimorfisme gen beta fibrinogen -455 GA, dijumpainya frekuensi A allel 19,2 dari B fibrinogen polymorphism yang mempunyai hubungan yang
kuat pada hipertensi p=0,004 dan perokok p=0,03. Dengan demikian pada penelitian ini diduga bahwa A allel pada polimorfisme gen beta
Universitas Sumatera Utara
fibrinogen promoter -455 adalah sebagai predisposisi terjadinya aterotrombosis pada cerebrovascular circulation. Kesler et. al. 1997
penelitian kasus – kontrol terhadap 227 pasien stroke yang berusia 60 – 76 tahun menyatakan bahwa polimorfisme gen beta fibrinogen -455 GA
tidak menemukan adanya hubungan secara keseluruhan antara genotipe dan stroke, tetapi heterozigot untuk allel A berhubungan dengan large
vessel ischemic stroke p=0,045. Chen et. al. 2007 pada penelitiannya di China secara meta-analisis dengan menggunakan polimorfisme gen
beta fibrinogen -455 GA pada 1405 pasien stroke dan 1600 kontrol menjumpai bahwa polimorfisme gen beta fibrinogen -455 GA allel A
konsentrasi plasma fibrinogen adalah sebesar 0,29 gL yang berhubungan dengan stroke iskemik 95 CI 0,14 - 0,44, p=0,0002. Lee et. al. 2008
dengan menggunakan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 GA pada penduduk Korea penderita stroke iskemik akut kurang dari 7 hari
menjumpai fenotip GG yang terbanyak pada 188 70,4 pasien stroke iskemik dengan usia 64,39 + 11,6 dan tidak dijumpai hubungan yang
bermakna antara genotip dan usia p=0,646 serta dijumpai hubungan yang bermakna dengan peningkatan kadar fibrinogen plasma pada Large
Artery Atherosclerosis dan Small Vessel Occlusion dengan genotip -455 GA p=0,001.
Sebaliknya El-Tarras et. al. 2012 pada penelitiannya terhadap 200 orang populasi Saudi Arabia dengan menggunakan faktor koagulasi darah
faktor XIII gen V34L dan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 GA yang berumur 55 sampai 60 tahun menjumpai frekuensi faktor XIII V23L allel
Universitas Sumatera Utara
VG 0,98 dan allel LT 0,02 serta gen -455 GA dijumpainya frekuensi G allel 0,825 dan A allel 0,175. Dengan demikian pada
penelitian ini dijumpai faktor XIII Val 34 Leu berhubungan dengan menurunnya miokard infark dan venous thromboembolism, serta
meningkatnya risiko perdarahan intraserebral. Rantai gen beta fibrinogen telah banyak diteliti karena rantai beta berperan untuk menghasilkan
fibrinogen yang matur Sechnal et. al.,2002. Pada stroke iskemik akut, pemberian aspirin dapat bermanfaat
dalam mengurangi mikroagregasi dari platelet dan thromboxane A2 Wilterdink et .al., 2001. Pengurangan kejadian vaskuler dengan
menggunakan aspirin berdasarkan hasil meta-analisis adalah dengan dosis 500- 1500 mg per hari sebanyak 19, dosis 160- 325 mg per hari
sebanyak 26, dosis 75- 150 mg per hari sebanyak 6 dan dosis kurang dari 75 mg per hari sebanyak 13 Antithrombotic Trialists
Collaboration, 2002. Ajjan et. al 2009 pada penelitian Chinese Hamster Ovary cell
dengan menggunakan
mikroskop elektron
menjumpai aspirin
berhubungan secara langsung pada formasi penggumpalan dengan serabut yang tebal dan lubang yang lebih besar. Pada penelitian ini dosis
terapeutik aspirin 0 mgl dibandingkan dengan 100 mgl pada fibrinogen yang dipresipitasi ammonium sulfat, serta penilaian affinitasnya
menggunakan chromatography dengan antibody IF-1. Goodman et.al.2008 mengatakan polimorfisme yang berhubungan
dengan kejadian resistensi aspirin sampai saat ini yang sudah diketahui
Universitas Sumatera Utara
melibatkan gen yang berperan pada enzim COX-I C22T,C50T A842G, G128A, C644A, C714A, C10427A, G1446A, enzim COX-2 G765C,
reseptor GPIa C807T, reseptor GP1bα C5T, reseptor GPIIIa T196C, reseptor GP VI T13254C, faktor XIII G34T, reseptor P2Y1 C893T,
A1622G, dan reseptor P2Y12 H1H2. Lisman et.al.2005 mengatakan Fibrinogen dan vWFVon
Willebrand Factor secara tradisional dianggap menjadi dua protein yang paling penting mampu merangsang aggregasi platelet. Kedua molekul di
atas dapat mengikat alpha IIb beta 3, sehingga terjadi interaksi diantara platelet.
Penelitian Ischemic Stroke Genetic Study ISGS protokol menyatakan bahwa polimorfisme dikendalikan oleh tiga platelet
glikoprotein yakni glycoprotein GP receptors IaIIa, IbIXV, dan IIbIIa, berperan dalam adhesi dan mungkin juga menjadi kandidat resiko stroke
Meschia et. al., 2003. Pemberian aspirin pada penelitian preliminari studi dengan
menggunakan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 GA dilakukan terhadap 20 penderita stroke iskemik akut terdiri dari 10 usia muda; 4
laki-laki, 6 perempuan dan 10 usia tua; 6 laki-laki, 4 perempuan di RSUP Haji Adam Malik beserta jejaringnya pada bulan Januari 2013 sampai
dengan Maret 2013. Berdasarkan distribusi genotipe dijumpai 10 genotip AA, 25 genotip GA, dan 65 genotip GG. Kadar fibrinogen
plasma 375 mgdl dijumpai pada Allel A walaupun secara statistik tidak
Universitas Sumatera Utara
dijumpai perbedaan yang signifikan p0,05. Skor Barthel Indeks menurun pada Allel A 36 dibandingkan dengan Allel G 41.
Variabilitas outcome pasien stroke yang besar memicu berbagai penelitian yang berupaya untuk mengidentifikasi luaran faktor-faktor
prediktor. Sejumlah prediktor untuk luaran fungsional telah diteliti pada berbagai studi sebelumnya mencakup usia, skor NIHSS National Institute
of Health Stroke Scale awal, tipe stroke, riwayat stroke dan disabilitas sebelumnya, penyakit jantung, hiperglikemia, dan variabel imajing
Johnston et. al., 2002, Kwon et. al., 2004; Yong et. al., 2008. Peneliti Weimar et. al. 2002 mengatakan bahwa penilaian fungsional stroke 100
hari dan 1 tahun, secara mRS lebih sensitif dibandingkan dengan BI. Modified Rankin Scale mRS mengukur tingkat ketergantungan, baik
mental maupun adaptasi fisik. Nilai mRS 0-2 dikategorikan sebagai luaran klinis baik dan nilai mRS 3-6 dikategorikan sebagai luaran klinis buruk.
Skor Barthel Indeks BI merupakan skor yang menilai 10 aktivitas dasar dalam mengurus diri sendiri dan mobilitas. Nilai BI 60 dikategorikan
sebagai luaran klinis baik dan nilai BI 60 dikategorikan sebagai luaran klinis buruk Weimar et al., 2002; Milan et al., 2007
Berdasarkan latar belakang yang sudah diuraikan di atas, maka penelitian ini ingin mengungkap seberapa jauh pengaruh polimorfisme gen
beta fibrinogen -455 GA pada pemberian aspirin dan efeknya terhadap skor Barthel Indeks dan Modified Rankin Scale penderita stroke iskemik
berdasarkan kelompok usia.
Universitas Sumatera Utara
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang masalah yang sudah diuraikan diatas dapat dirumuskan penelitian sebagai berikut:
1. Apakah ada pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen -455 GA terhadap skor Barthel Indeks dan modified Rankin Scale stroke
iskemik yang mendapat terapi aspirin? 2. Apakah ada peran usia terhadap skor Barthel Indeks dan modified
Rankin Scale stroke iskemik pasca pemberian aspirin?
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum
Penelitian ini membuktikan adanya pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen -455 GA terhadap skor Barthel Indeks dan modified Rankin
Scale pasien stroke iskemik yang mendapat terapi aspirin. 1.3.2 Tujuan Khusus
1. Membuktikan bahwa ada perbedaan polimorfisme menurut usia 2. Membuktikan bahwa ada perbedaan kadar fibrinogen menurut
polimorfisme 3. Membuktikan bahwa ada perbedaan kadar fibrinogen menurut
usia 4. Membuktikan bahwa ada perbedaan nilai Barthel Indeks
modified Rankin Scale pre dan pascaaspirin menurut polimorfisme
Universitas Sumatera Utara
5. Membuktikan bahwa ada perbedaan nilai Barthel Indeks modified Rankin Scale pre dan pascaaspirin menurut usia
6. Membuktikan bahwa ada perbedaan nilai Barthel Indeks modified Rankin Scale pre dan pascaaspirin menurut kadar
fibrinogen
1.4. Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat Teoritis 1. Hasil penelitian diharapkan menambah teori adanya pengaruh
polimorfisme gen beta fibrinogen -455 GA terhadap terapi antiplatelet aspirin dan efeknya pada outcome pasien stroke
iskemik berdasarkan kelompok usia. 2. Memberikan pemahaman tentang pentingnya pemeriksaan
kadar fibrinogen plasma sebagai salah satu faktor risiko dan prediktor pada stroke iskemik.
1.4.2 Manfaat Aplikatif 1. Manfaat bagi praktisi
Membuka pemikiran dan penelitian biomolekuler dan genetik lebih lanjut terhadap peningkatan kadar fibrinogen pada stroke
iskemik usia muda 2. Manfaat bagi masyarakat
Memberikan penyuluhan kepada masyarakat bahwa salah satu cara untuk pencegahan stroke iskemik adalah mengawasi
faktor-faktor risiko
terjadinya stroke
dengan cara
Universitas Sumatera Utara
memperkirakan faktor genetik dan pemeriksaan kadar fibrinogen.
1.5 Orisinalitas
Berdasarkan penelusuran secara kepustakaan, peneliti belum menemukan penelitian polimorfisme gen beta fibrinogen -455 GA pada
penderita stroke iskemik akut usia muda pada pemberian obat aspirin dengan modified Rankin Scale dan Barthel Indeks di Indonesia khususnya
daerah Sumatera Utara. Yang telah diteliti di Indonesia adalah polimorfisme gen beta fibrinogen C148T dan hubungannya dengan kadar
fibrinogen plasma pada populasi penderita stroke iskemik.
1.6 Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual HAKI.
1. Adanya pengaruh lokasi genetik gen beta fibrinogen -455 GA dengan peningkatan kadar fibrinogen plasma pada pemberian
obat aspirin 2. Polimorfisme gen beta fibrinogen -455 GA berhubungan
dengan hiperfibrinogenemia pasien stroke iskemik usia muda. 3. Adanya pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen – 455 GA
pada pemberian obat aspirin dan efeknya pada skor Barthel Indeks dan modified Rankin Scale penderita stroke iskemik.
Universitas Sumatera Utara
1.7. Publikasi Internasional dan Penyajian Ilmiah Tabel 1.1 Publikasi Internasional dan Penyajian Ilmiah
No Judul Artikel
Jurnal Penyajian tanggal
Oral Presentation 1
Effect of FGB gene polymorphism -455 GA
on outcome of ischemic stroke patients treated
with aspirin by age group
13
th
Asia Pasific Federation for Clinical
Biochemistry and Laboratory Medicine
Congress, Bali, 27-30 Oktober 2013
2. Polymorphism Beta Fibrinogen gene -455 G
to A in Ischemic Stroke: Association with Barthel
Index Indian Journal
of Medical Research and
Pharmaceutical Science
September 2014.14: 10-14
ISSN: 2349-5340
3 Pharmacogenetic
Determinants of Response Gene Beta
Fibrinogen - 455 GA to Aspirin in Patients with
Severity Ischemic Stroke
The 8
th
Congress Of Asia Pacific Society
Of Thrombosis And Haemostasis. October
10 – 11, 2014. Hanoi Vietnam.
Universitas Sumatera Utara
16
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
Kategori