Mekanisme Resistensi Rifampisin RIF

Rifampisin mampu berikatan dengan subunit β RNA polimerase DNA- dependent sehingga menghambat sintesis rantai RNA. Resistensi dapat terjadi di beberapa poin mutasi pada gen rpoB yang merupakan pengkode sub uni t β dari RNA polimerase. Jika terjadi mutasi pada gen ini akan mencegah rifampisin untuk dapat berikatan dengan RNA polimerase Katzung, 2006. Sebagian besar isolat pada M. tuberculosis resisten pada rifampisin dengan cara menunjukan terjadinya mutasi pada gen rpoB yang mengkode subunit β dari RNA polimerase. Hal ini menyebabkan perubahan konformasi ikatan obat yang akan mempengaruhi afinitas dari obat tersebut, sehingga mengakibatkan resistensi menjadi semakin berkembang Telenti et al., 1993; Silva dan Palomina, 2011. Beberapa penelitian lain yang berkaitan dengan resistensi rifampisin menyatakan hampir semua strain yang resisten terhadap rifampisin juga resisten terhadap isoniazid, sehingga resistensi dari rifampisin dapat dikatakan sebagai surrogate marker untuk MDR- TB Traore, 2000; Silva dan Palomina, 2011. Pada resistensi rifampisin, ditemukan lebih dari 95 mutasi pada M. tuberculosis terjadi di daerah 81 pb yang dikenal dengan daerah Rifampicin Resistant Determining Region RRDR. Mutasi ini menandakan bahwa level resistensi tertinggi terjadi pada daerah ini Ramaswamy dan Musser, 1998; Comas et al. , 2012. Wilayah RRDR mencakup kodon 507-533 Ramaswamy dan Musser, 1998; Silva dan Palomina, 2011. Penelitian yang dilakukan oleh Sun et al 2009, menyatakan bahwa terjadi perubahan asam amino pada kodon 526, 531, 516 dan 533 yang berkaitan dengan resistensi rifampisin. Telah dilaporkan bahwa keempat kodon tersebut merupakan titik mutasi mayor yang sering terjadi dengan frekuensi mutasi sebanyak 46,1 pada kodon 526 dan 38,2 pada kodon 531, sedangkan sisanya pada kodon 516 sebanyak 6,9 dan 2,9 pada kodon 533 Yue, 2004. Beberapa penelitian lain juga menemukan kodon yang sering mengalami mutasi dan berkaitan dengan resistensi rifampisin, yaitu kodon 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 521, 524 dan 525 Valim et al., 2000; Mani et al., 2001; Khosravi et al., 2012; Wang et al., 2013; Yasmin et al., 2014. Frekuensi mutasi yang terjadi pada masing-masing kodon tersebut yaitu, pada kodon 511 8,06 merupakan mutasi substitusi Yasmin et al., 2014, kodon 512 6,8 Titov et al., 2006, kodon 513 5 Taniguchi et al., 1996, kodon 514 1,2 yang merupakan mutasi delesi Valim et al., 2000, kodon 515 1,8 Ma et al., 2006, kodon 516 14,2 Hirano et al., 1999, kodon 517 2 yang merupakan mutasi delesi Mani et al., 2001, kodon 518 3,22 yang merupakan mutasi delesi Yasmin et al., 2014; Mani et al., 2001, kodon 519 merupakan mutasi yang baru ditemukan dan termasuk dalam mutasi delesi Wang et al., 2013, kodon 524 1,2 merupakan mutasi titik dan kodon 525 sebanyak 2,2 Titov et al., 2006. Studi yang dilakukan oleh Titov et al 2006 di Belarus melaporkan bahwa jumlah frekuensi mutasi pada kodon 516 lebih kecil dibandingkan dengan studi yang dilakukan oleh Hirano et al 1999 untuk isolat di beberapa negara Asia. Studi yang dilakukan di Belarus didapatkan frekuensi mutasi pada kodon 516 sebanyak 9,1, sedangkan untuk di negara Asia yaitu 14,4. Penelitian ini menyatakan bahwa telah ditemukan mutasi dengan frekuensi tertinggi untuk kodon 516 di beberapa negara di Asia Hirano et al., 1999.

2.4 Strategi Terapi Pasien dengan Resistensi Rifampisin

Implikasi klinis dari resisten pada obat-obat TB bergantung pada agen yang menginfeksi strain tersebut. Resistensi rifampisin terkait dengan hasil klinis yang lebih buruk dan membutuhkan peningkatan durasi terapi dari 6 bulan menjadi 9 bulan, namun beberapa para ahli menyarankan durasi penggunaan obat dilakukan selama 12 bulan. Kehadiran resitensi rifampisin merupakan penanda untuk MDR- TB dengan mayoritas dari beberapa isolat tersebut juga resisten terhadap isoniazid bahkan pada agen lainnya. Selain itu isolat yang resisten dengan rifampisin biasanya juga resisten terhadap rifamycins lainnya seperti rifabutin dan rifapentin Nachega dan Chaisson, 2003; Sharma dan Mohan, 2004. Resistensi rifampisin ditemukan lebih dari 95 mutasi terjadi pada area inti 81 pb yang dikenal sebagai daerah RRDR. Daerah ini mencakup kodon 507-533, mutasi yang terjadi pada kodon tersebut menandakan bahwa level resistensi tertinggi pada daerah ini Ramaswamy dan Musser, 1998; Silva dan Palomina, 2011; Comas et al., 2012. Terjadinya mutasi pada kodon di dalam area ini 81 pb merupakan mekanisme utama terjadinya resistensi rifampisin sebanyak 90- 95 pada strain M. tuberculosis Ahmad et al., 2012. Selain itu 90 penderita TB yang resisten terhadap rifampisin juga resisten terhadap isoniazid, maka dari itu resistensi rifampisin dapat dikatakan sebagai surrogate marker untuk MDR- TB Lewis et al., 2002; Syaifudin dkk., 2007; Silva dan Palomina, 2011. Terapi obat untuk pasien dengan MDR-TB lebih kompleks dibandingkan dengan pasien TB tanpa resistensi. Terapi penggunaan OAT pasien MDR-TB yang ditetapkan oleh Kementerian Kesehatan RI 2014 dapat dilihat pada Tabel 2.1 Tabel 2.1 Terapi Penggunaan OAT Pasien dengan MDR-TB Jenis Sifat Efek Samping Golongan 1: OAT Lini Pertama Oral Pirazinamid Z Etambutol E Bakterisidal Bakteriostatik Gangguan gastrointestinal, gangguan fungsi hati, gout artritis Gangguan penghliatan, buta warna, neuritis perifer Golongan 2: OAT Suntikan Kanamycin Km Amikacin Am Capreomycin Cm Bakterisidal Bakterisidal Bakterisidal Km, Am, Cm memberikan efek samping yang serupa seperti pada penggunaan Streptomisin Golongan 3: Fluorokuinolon Levofloksasin Lfx Moksifloksasin Mfx Bakterisidal Bakterisidal Mual, muntah, sakit kepala, pusing, sulit tidur, ruptur tendon jarang Mual, muntah, diare, sakit kepala, pusing, nyeri sendi, ruptur tendon jarang Golongan 4: OAT Lini Kedua Oral Para-aminosalicylic acid PAS Bakteriostatik Gangguan gastrointestinal, gangguan fungsi hati dan pembekuan darah jarang, hipotiroidisme yang reversible Cycloserine Cs Ethionamide Etio Bakteriostatik Bakterisidal Gangguan sistem saraf pusat: sulit konsentrasi dan lemah, depresi, bunuh diri, psikosis. Gangguan lain adalah neuropati perifer, Stevens Johnson syndrome Gangguan gastrointestinal, anoreksia, gangguan fungsi hati, jerawatan, rambut rontok, ginekomasti, impotensi, gangguan siklus menstruasi, hipotiroidisme yang reversible Golongan 5: Obat yang masih belum jelas manfaatnya dalam pengobatan TB resisten obat. Clofazimine Cfz, Linezolid Lzd, AmoxicillinClavulanate AmxClv, Thioacetazone Thz, ImipenemCilastatin lpmCln, Isoniazid dosis tinggi H, Clarithromycin Clr, Bedaquilin Bdq Kementerian Kesehatan RI, 2014