Tingginya kadar antibodi terhadap protein VEB pada orang sehat yyang kemudian menderita KNF, dan pada penderita dengan tumor primer ataupun
yang mengalami kekambuhan menunjukkan adanya hubungan yang kuat antara VEB dengan KNF. Adanya infeksi VEB yang laten pada sel-sel KNF dan tidak
didapatkan pada epitel yang normal, memperkuat dugaan adanya hubungan yang kuat antara VEB dan KNF Liebowitz et al., 1994; Pathmanathan et al.,
1995; Murray et al., 2001.
2.4 Latent Membrane Protein 1 LMP1
Latent membrane protein 1 LMP1 salah satu antigen dari VEB yang diekspresikan pada fase laten dari VEB. Infeksi VEB telah diduga sebagai
penyebab dari KNF dan LMP1 memegang peranan penting dalam aktifitas transformasi VEB pada KNF. Sheen et al., 1999; Lo et al., 2003.
LMP1 merupakan protein membran dengan berat molekul ± 60-66 kDa, berasal dari transkripsi BNLF1. Protein ini terdiri dari 25 amino acid
intracytoplasmis N-terminus yang mengandung sedikit peptida berfungsi untuk sebagai sinyal dan merupakan tempat ikatan dengan vimentin protein dari
matriks seluler Hu, 1996.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.4 Struktur Onkoprotein LMP1 Zhang et al., 2005
LMP 1 merupakan protein membran integral dengan struktur molekul yang kompleks yang terdiri dari enam segmen membran hidrofobik yang
terbentuk dari 3 tiga lengkung eksternal dan 2 dua lengkung internal serta 200 amino acid intracytoplasmic C terminus yang kaya residu asam Hu, 1995;
Korcum et al., 2006. Ada empat jalur sinyal yang diindikasikan sebagai fungsi dari LMP 1 yaitu
Nuclear Factor - NF- ĸB, JNK c-Jun N Terminal KinaseAP-1 Activator Protein-
1, p38MAPK Mitogen-activated Protein Kinase dan JAKJanus KinaseSTAT Signal Transducer and Activator of Transcription Xu et al., 2000.
Di dalam gugus C terminal dari LMP 1 mempunyai dua daerah yang aktif yaitu disebut dengan CTAR-1 dan CTAR-2 C-terminal activating region 1 dan
2. CTAR-1 berlokasi di daerah proksimal dari membran asam amino 186-231 dan penting sebagai mediator VEB untuk transformasi primer di dalam sel B.
Universitas Sumatera Utara
CTAR-2 asam amino 351-386 berlokasi di daerah ekstrim C terminal dari LMP 1 dan dibutuhkan untuk pertumbuhan VEB di dalam sel dalam waktu yang lama
Xu et al., 2000. Aktivasi dari transkripsi faktor NF-
ĸB merupakan indikasi pertama yang penting bagi penyimpangan sinyal sel dari LMP 1. CTAR-1 dan CTAR-2 dapat
mengaktifkan NF- ĸB secara independen. Sekitar 70-80 dari CTAR-2 dari LMP
1 merupakan mediator yang mengaktifkan NF- ĸB melalui interaksinya dengan
Tumor Nekrosis Factor Receptor TRAFs - associated death domain protein TRADD. Sedangkan sisanya 20-30 dari LMP 1 sebagai mediator aktivasi
NF- ĸB dicapai melalui CTAR-1 yang berinteraksi dengan beberapa TNFR
associated factor TRAFs Damania, 2004. LMP1 oleh 3 C-terminal activation region 1,2,3 CTAR1, CTAR2,CTAR3.
LMP1 CTAR1 menginduksi NIKIKKs dan fosforilase I
К
B α, yang akan
mengekspresikan p65 dan p50 kemudian mengaktivasi NF-
К
B melalui TRAF1, TRAF2 dan TRAF3, yang juga menginduksi jaras PI3K yang akan mengaktivasi
Akt protein kinase B, PKB sementara CTAR2 mengaktivasi NF-
К
B melalui TRADD, dan TRAF2. NF-
К
B aktif menginduksi immortalisasi sel melalui peningkatan regulasi aktivitas telomerase melalui translokasi ikatan protein
hTERT ke NF-
К
B, menghambat apoptosis sel melaui peningkatan regulasi aktivitas survivin, dan merangsang proliferasi sel melalui regulasi survivin,
Cycline D1 dan EGFR dan lain-lain. Juga, LMP1 dapat meningkatkan tingkat fosforilasi serine dari Annexin A2 oleh aktivasi jaras penandaan PKC yang dapat
merangsang proliferasi sel. LMP1 CTAR2 memicu AP-1 dengan mengaktifkan ERK, P38 dan c-Jun N-Terminal kinase JNKs, anggota stress activated group
dari MAP kinase, melalui pengikatan dengan kompleks TRADDTRAF2. AP-1 aktif meningkatkan regulasi ekspresi MMP9 dan memediasi invasi dan
metastasis sel KNF. LMP1 CTAR3 antara CTAR1 dan CTAR2 memicu jaras
Universitas Sumatera Utara
JAK3STAT yang akan meningkatkan transkripsi dan ekspresi VEGF, dengan demikian meningkatkan invasi dan metastasis sel KNF Zheng et al., 2007.
LMP1 dapat menginduksi antigen CD70 TNF family pada sel epitel in vitro. Observasi ini relevan oleh karena banyak dari WHO tipe 2 KNF terdapat
CD70 positif walaupun ekspresi CD70 tidak berhubungan dengan KNF LMP1 positif. Sebagai tambahan, CD 8086 telah dideteksi pada sel-sel epitel dari
WHO tipe 2 KNF, tetapi hanya muncul terbatas pada kasus-kasus KNF dengan LMP1 positif Niedobitek, 2000.
Gambar 2.5 Jaras LMP1 pada karsinogenesis KNF Zheng et al, 2007 LMP1 mendapat perhatian yang besar dari para peneliti oleh karena
LMP1 menghambat differensiasi keratin in vivo dengan adanya perubahan morfologi sel dan mengubah fibroblas dan sel-sel epitel pada penelitian in vitro
Dawson et al., 1990; Hu et al.,1995. LMP1 mengubah sel-sel limfoid yang diekspresikan oleh aktivasi antigen sel B, molekul adhesi, reseptor transferrin,
dan sensitifitas terhadap TGF-beta, yang mana hal ini akan menghambat apoptosis dengan meningkatnya level Bcl-2 Lo et al., 2003.
Universitas Sumatera Utara
LMP1 mempunyai kemampuan dalam menginduksi EGFR epidermal growth factor receptor yang merupakan suatu reseptor tyrosine kinase yang
dijumpai di permukaan sel, yang mengaktifkan CTAR-1 berinteraksi dengan TRAFs pada sel-sel epitel. Aktivasi ini akan mengakibatkan terbentuknya sel
kanker atau adanya suatu proses malignansi dari epitel Sheen et al., 1999. LMP1 dapat mengakibatkan terjadinya angiogenesis melalui induksi
COX-2 yang di mediasi oleh NF- ĸB melalui CTAR-1 dan CTAR-2 pada sel epitel
nasofaring. Yang mana induksi dari COX-2 ini akan meningkatkan produksi dari VEGF Vascular Endhotelial Growth Factor pada LMP1 Murono et al., 2001
dan juga akan menyebabkan akumulasi p53 dan menginduksi tertahannya fase G2M pada KNF Chou et al., 2008.
Pada sel epitel, LMP1 akan menghambat p53-mediated apoptosis melalui induksi dari ekspresi A20. LMP1 akan menginduksi ekspresi dari CD40
dan IL6 Interleukin 6 serta menurunkan ekspresi citokeratin dan E-chaderin Tsao et al., 2002. LMP1 juga menginduksi matrix metalloproteinase-9 MMP-9
dan meningkatkan ekspresi ITG α6 dan LAMC2 yang akan mengakibatkan
metastase dari sel-sel tumor Lo et al., 2003. Beberapa penelitian terhadap LMP1 telah dilaporkan di Indonesia dan
juga luar negeri dengan hasil yang bervariasi. Tabel 1.1 Prevalensi ekspresi LMP1 pada karsinoma nasofaring
NAMA TAHUN
LMP1 + KETERANGAN
Sempere et al. Spanyol
1996 78,4 40 dari 50
kasus Sheen et al.
Taiwan 1999
68,3 41 dari 60 kasus
LMP1 berhubungan signifikan dengan EGFR
Universitas Sumatera Utara
NAMA TAHUN
LMP1 + KETERANGAN
Gondhowiarjo Indonesia
2000 50 86 dari 172 kasus
Berhubungan signifikan dengan derajat tumor dan kelenjar getah
bening leher Murono et al.
Jepang 2001
71,41 10 dari 14 kasus
Horikawa et al. Jepang
2001 61,5 24 dari 39
kasus Berhubungan signifikan dengan
metastase kelenjar getah bening leher p=0,0172
Xia et al., Cina 2002
86,36 19 dari 22 kasus
LMP1 positif pada penderita KNF dengan metastase
Xia et al., Cina 2003
61,29 16 dari 31 kasus
Dietz et al. Jerman
2004 75 33 dari 44 kasus
Jeon et al. Korea
2004 61 36 dari 50 kasus
Insiden tertinggi pada umur 50 tahun dan usia muda.
Berhubungan dengan status N dan MMP9
Kadkhoda Swedia
2007 33
Tinggi ditemukan pada penderita KNF
≤50 tahun, berhubungan signifikan dengan status N
Muhtadi AI Indonesia
2007 75 36 dari 48 kasus
Ekspresi LMP1 ditemukan lebih tinggi pada usia 30 tahun dan
berhubungan dengan status N dan WHO tipe 3 KNF
Punagi Indonesia
2007 42,1
LMP1 berhubungan dengan WHO tipe 2 dan VEGFR
Murtono et al. Indonesia
2009 66,7
Universitas Sumatera Utara
Khabir et al. dari penelitiannya mendapatkan bahwa ekspresi LMP1 ditemukan lebih tinggi pada usia muda.
Pathmanathan et al. melaporkan ditemukannya ekspresi LMP1 pada lesi preinvasif nasofaring, seperti pada displasia dan karsinoma insitu nasofaring,
yang menandakan bahwa VEB menginfeksi sel nasofaring sejak dari tahap inisial terjadinya KNF.
Horikawa et al. melaporkan hasil penelitiannya di Taiwan, bahwa LMP1 VEB pada KNF menginduksi protoonkogen c-Met, sebuah reseptor faktor
pertumbuhan hepatosit berafinitas tinggi, yang berperan dalam motilitas dan invasi sel, serta berhubungan dalam proses metastasis atau progresifitas
berbagai karsinoma. Dan ekspresi c-Met yang diinduksi oleh LMP1 mempunyai hubungan korelasi positif dengan metastasis KGB pada KNF.
Hu et al. melaporkan dari penelitiannya tahun 1995 dan 2000 bahwa tingkat ekspresi LMP1 pada KNF berkisar 65, disimpulkan bahwa KNF dengan
LMP1 positif mempunyai imunogenesitas yang buruk, sedangkgan LMP1 negatif KNF mempunyai imunogenesitas yang lebih baik.
Pada penelitian kilnis KNF menunjukkan bahwa tumor dengan LMP1 positif lebih progresif perkembangannya menginvasi kelenjar limfe daripada
tumor dengan LMP1 negatif Lo et al., 2003. Tumor dengan LMP1 positif dilaporkan lebih sering mengalami perluasan ke luar nasofaring dibandingkan
dengan LMP1 negatif Korcum et al., 2006. Penelitian di Jerman melaporkan pasien dengan LMP1 yang negatif pada
pulasan imunohistokimia konvensional menunjukkan angka ketahanan hidup 5 tahun yang lebih baik dibandingkan dengan pasien yang mempunyai LMP1
positif Dietz et al., 2004
Universitas Sumatera Utara
Wakisaka et al. dan Kondo et al. menemukan bahwa LMP1 VEB dapat mengaktivasi Hypoxia-inducible factor 1
α HIF 1α mengalami up-regulasi pada sebagian besar malignansi. Up-regulasi HIF 1
α oleh LMP1 VEB ditemukan pada KNF dengan jenis histopatologi WHO tipe II dan III, sehingga HIF 1
α juga berperan dalam tumorigenesis pada keganasan yang disebabkan oleh VEB.
Horikawa et al. menemukan bahwa LMP1 VEB pada KNF dapat menginduksi transisi epitel mesenkim epithelial-mesenchymal transitionEMT
melalui Twist sebuah regulator utama transkripsi pada embriogenesis dan memberikan kontribusi kepada karakter KNF yang mempunyai sifat metastasis
yang tinggi.
2.5. Penatalaksanaan
