10
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
Enkapsulasi molekular tersebut akan mempengaruhi sifat-sifat fisikokimia obat, seperti kelarutan dan laju disolusi. Dari berbagai jenis siklodekstrin yang ada,
ukuran rongga ɑ-CD tidak cukup memadai untuk berbagai macam obat sedangkan
ɣ-CD memiliki biaya yang mahal untuk produksi. Diantara siklodekstrin yang ada β-CD lebih sering digunakan karena rendahnya biaya produksi dan ukuran rongga
yang sesuai untuk berbagai macam obat di medium berair Radi, Eissa, 2010.
Gambar 8. Struktur Kimia dan Bentuk Conical Molekul
β-siklodekstrin Rowe et al., 2006
β-CD C42H70O3, memiliki berat molekul yaitu 1135. Pemerian β–CD ini berupa bubuk kristal putih, praktis tidak berbau, memiliki rasa sedikit manis.
β– siklodekstrin memiliki kelarutan dalam 200 bagian propilen glikol, 1 dalam 50
bagian air pada suhu 20°C, 1 dalam 20 bagian air pada 50°C; praktis tidak larut dalam aseton, etanol 95, dan metilen klorida.
β–CD memiliki titik lebur sebesar 255
–265°C dan kandungan kelembaban sebesar 13,0–15,0 ww Rowe et al., 2006.
2.4 Polivinil Pirolidon PVP
Polivinil Pirolidon PVP yang memiliki rumus molekul C
6
H
9
NOn dan berat molekul berkisar 2500
–3 000 000. Pemerian berupa serbuk putih atau krem putih, berbau atau hampir tidak berbau, bersifat higroskopis, inert. Memiliki
kelarutan dalam asam, dalam kloroform, dalam etanol, dalam keton, dalam metanol, dan dalam air. Praktis tidak larut dalam hidrokarbon, dan dalam minyak
mineral. pH sebesar 3,0 –7,0 5 wv larutan dan titik leleh sebesar 150°C Rowe
et al., 2006.
11
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
Gambar 9. Struktur Polivinil Pirolidon Rowe et al., 2006
Penambahan polivinil pirolidon yang berupa polimer-larut air dapat menghasilkan efisiensi kompleksasi yang lebih tinggi dan nyata dalam
meningkatkan kelarutan. Oleh karena itu, penambahan polivinil pirolidon bisa menjadi strategi untuk meningkatkan manfaat dari siklodekstrin Chowdary et al.,
2006.
2.5 Kompleks Inklusi
Komplek inklusi merupakan kompleks di mana komponen tuan rumah β-
CD membentuk rongga atau pada kristal merupakan kisi - kisi kristal yang memiliki ruangan dalam bentuk terowongan atau kanal di mana molekul tamu
obat berada IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 1997. Pada pembuatan kompleks, berbagai jenis pelarut dapat digunakan, tetapi
umumnya air dipilih sebagai pelarut untuk kompleksasi. Rongga siklodekstrin bersifat non-polar dan menyerupai area non-polar molekul tamu. Air memberikan
tekanan untuk pembentukan kompleksasi. Namun, tidak semua molekul tamu larut dalam air. Solubilisasi sempurna dari molekul tamu tidak penting dilakukan
karena hanya sejumlah kecil molekul tamu saja yang harus larut untuk membentuk kompleks. Kadang pelarut yang larut air berguna untuk disolusi tamu
sehingga dapat meningkatkan reaksi kompleksasi. Setelah penambahan molekul tamu ke dalam larutan siklodekstrin, campuran tersebut dapat dilarutkan atau
disuspensikan menjadi bentuk presipitat. Jika sejumlah pelarut berlebih ditambahkan, akan dihasilkan pengurangan gaya pada reaksi kompleksasi dengan
mengurangi perbedaan polaritas antara larutan bulk dan rongga siklodekstrin sehingga didapatkan kelarutan molekul tamu yang baik Aleem et al., 2008.
Beberapa hipotesis ikatan telah ditemukan untuk kompleks inklusi yaitu interaksi van der Waals, interaksi antara bagian hidrofobik dari molekul tamu dan
12
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
rongga siklodekstrin, ikatan hidrogen antara gugus fungsional polar molekul tamu, gugus hidroksil siklodekstrin dan pelepasan
“high energy water” dari rongga siklodekstrin selama proses inklusi. Diantara beberapa ikatan, Interaksi
hidrofobik sering dianggap sebagai pendorong utama untuk kompleksasi dalam media berair antara rongga molekul tamu Loftson et al., 2005; Radi, Eissa,
2010.
Gambar 10. Skema interaksi siklodekstrin dan molekul tamu
Agrawal, Gupta., 2012 Ada empat interaksi yang menguntungkan antara siklodekstrin dan molekul
tamu yang menggeser kesetimbangan ke arah pembentukan kompleks inklusi Gambar-5 Agrawal, Gupta, 2012 :
1. Perpindahan molekul air dari sebuah rongga siklodekstrin. 2. Peningkatan jumlah ikatan hidrogen yang terbentuk sebagai hasil air yang
dipindahkan ke kelompok yang lebih besar, 3. Penurunan interaksi berlawanan antara obat aktif yang bersifat hidrofobik
dengan lingkungan berair, 4. Peningkatan interaksi hidrofobik antara sisipan obat aktif itu sendiri ke
dalam rongga siklodekstrin. Faktor-faktor yang mempengaruhi pembentukan kompleks :
1. Tipe siklodekstrin dapat mempengaruhi pembentukan dan penampilan kompleks
obat-siklodekstrin. Untuk
kompleksasi, ukuran
rongga siklodekstrin sebaiknya sesuai untuk mengakomodasi molekul obat ukuran
tertentu. 2. Perubahan temperatur dapat mempengaruhi kompleksasi obat-siklodekstrin.
Pada banyak kasus, peningkatan temperatur menurunkan besarnya konstanta
13
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
stabilitas kompleks obat-siklodekstrin dan efeknya dilaporkan merupakan hasil dari penurunan kekuatan interaksi obat-siklodekstrin, seperti ikatan van
der Waals dan hidrofobik akibat peningkatan temperatur. 3. Metode pembuatan, seperti co-grinding, kneading, dispersi padat, evaporasi
pelarut, co-presipitasi, spray drying dan freeze drying dapat mempengaruhi kompleksasi obat-siklodekstrin. Efektifitas metode tergantung pada sifat obat
dan siklodekstrin Challa et al., 2005. Beberapa teknologi telah diadopsi untuk membuat kompleks inklusi antara
obat yang memiliki kelarutan yang rendah dalam air dengan siklodekstrin, di antaranya :
1. Pembentukan kompleks dalam bentuk larutan Cara yang paling umum yaitu dengan pengadukan molekul obat dalam
larutan siklodekstrin pada keadaan panas atau dingin, netral, asam atau basa tergantung pada sifat molekul tamu yang akan diinklusi.
2. Pembentukan kompleks dalam bentuk suspensi Siklodekstrin tidak perlu larut sempurna. Siklodekstrin dibuat menjadi
suspensi kemudian molekul tamu diaduk dalam suspensi siklodekstrin. 3. Pembentukan kompleks dalam bentuk padatan.
a. Metode Pencampuran Fisik Siklodekstrin dan zat aktif secara fisik dicampur kemudian digiling
menggunakan mass rapid granulator Agrawal, Gupta, 2012. Dalam skala laboratorium siklodekstrin dan obat dicampur bersama secara
menyeluruh oleh triturasi dalam mortar dan melewati saringan yang tepat untuk mendapatkan ukuran partikel yang diinginkan dalam produk akhir
Patil et al., 2010. b. Metode Kneading
Metode Kneading secara harfiah adalah pencampuran melalui pengadukan. Siklodekstrin dengan penambahan air atau larutan hidro-
alkohol diaduk sampai terbentuk pasta kemudian obat ditambahkan kedalam pasta yang terbentuk sampai waktu yang cukup. Campuran
kemudian dikeringkan dan dilewatkan melalui ukuran saringan yang sesuai Agrawal, Gupta, 2012. Parik et al telah melaporkan peningkatan
14
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
kelarutan Nimesulide menggunakan metode kompleksasi. Dalam skala laboratorium, metode kneading dapat dicapai dengan menggunakan
mortar dan alu. Dalam skala besar adonan bisa dilakukan dengan memanfaatkan pengekstrusi dan mesin lain. Metode yang digunakan
untuk mempersiapkan kompleks inklusi ini merupakan yang paling umum dan sederhana dengan biaya yang relatif murah dalam produksi
Patil et al., 2010. c. Teknik Co-grinding
Sebuah senyawa biner inklusi padat dapat dibuat dengan grinding dan penggilingan obat-siklodekstrin dengan bantuan perangkat mekanis. Obat
dan siklodekstrin dicampur dan campuran fisik dimasukkan dalam penggilingan oscillatory dan digiling untuk waktu yang sesuai Patil et
al., 2010. d. Teknik Co-presipitat
Siklodekstrin dan obat yang ditambahkan ke air atau alkohol rantai pendek misalnya etanol atau isopropanol pada 40°-60°C untuk
membentuk larutan jenuh. Endapan kompleks yang terbentuk selanjutnya diisolasi dengan filtrasi atau sentrifugasi. Dalam metode ini, waktu
kompleksasi dapat bervariasi yaitu 24-48 jam Agrawal, Gupta, 2012. Namun, karena hasil yang rendah, risiko menggunakan pelarut organik,
dan waktu yang lama diperlukan untuk persiapan dalam skala yang lebih besar Patil et al., 2010.
e. Presipitasi Netral Metode ini didasarkan pada pengendapan senyawa inklusi dengan teknik
netralisasi dengan cara melarutkan obat dalam larutan alkali seperti natriumamonium hidroksida dan pencampuran dengan larutan berair dari
siklodekstrin. Larutan yang dihasilkan ini kemudian dinetralkan dibawah pengadukan menggunakan larutan asam klorida sampai mencapai titik
ekivalen. Pada titik ekuivalen, terbentuk endapan putih hal ini mengkonfirmasi pembentukan kompleks inklusi. Endapan kemudian
disaring dan dikeringkan. Kekurangan metode ini adalah asam dan basa
15
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
dari obat rentan mengalami degradasi selama proses pengerjaan Patil et al., 2010.
f. Evaporasi Pelarut
Metode ini melibatkan pelarutan obat dan siklodekstrin secara terpisah dalam dua pelarut yang berbeda, pencampuran kedua larutan untuk
mendapatkan dispersi obat - ß-siklodekstrin dan akhirnya penguapan pelarut di bawah kondisi vakum untuk mendapatkan kompleks inklusi
berupa bubuk padat. Umumnya, larutan berair dari siklodekstrin hanya ditambahkan ke dalam larutan alkohol dari obat. Campuran yang
dihasilkan diaduk selama 24 jam dan menguap dibawah vakum pada 45ºC. Massa kering ditumbuk dan dilewatkan melalui ayakan ukuran no.
60. Cara ini cukup sederhana dan ekonomis baik di laboratorium maupun produksi skala besar dan dianggap alternatif dari teknik spray
drying Patil et al., 2010. g. Freeze Drying
Freeze drying dapat menghasilkan bubuk amorf dengan tingkat interaksi tinggi antara obat dan siklodesktrin. Dalam teknik ini, sistem pelarut dari
larutan dieliminasi melalui pembekuan primer dan selanjutnya pengeringan dari larutan yang mengandung kedua obat dan siklodekstrin
akan mengurangi tekanan. Zat yang bersifat termolabil telah berhasil dibuat menjadi bentuk kompleks inklusi dengan metode ini. Keterbatasan
dari teknik ini adalah proses waktu yang lama dan menghasilkan produk dengan laju alir yang rendah Patil et al., 2010.
h. Spray Drying Spray drying merupakan teknik yang umum digunakan dalam farmasi
untuk menghasilkan bubuk kering dari fase cair. Aplikasi lain adalah untuk meningkatkan stabilitas penyimpanan karena eliminasi air. Metode
ini merupakan salah satu metode yang umum digunakan untuk menghasilkan kompleks inklusi mulai dari tahap larutan. Campuran
berlalu dengan cepat dalam sistem eliminasi pelarut dan menunjukkan efisiensi tinggi dalam pembentukan kompleks. Selain itu, produk yang
diperoleh dengan metode ini menghasilkan partikel yang terkontrol
16
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
dalam meningkatkan disolusi obat dalam bentuk kompleks. Interaksi yang cukup dan efisien antara obat dengan siklodekstrin untuk
membentuk kompleks sempurna adalah keuntungan tambahan dari metode atomisasispray drying. Akan tetapi tekanan panas dan hasil yang
rendah dari produk akhir adalah keterbatasan terkait dengan teknik ini Patil et al., 2010.
i. Metode Iradiasi Gelombang Mikro
Teknik ini melibatkan reaksi iradiasi gelombang mikro antara obat dan zat pengompleks menggunakan oven gelombang mikro. Obat dan
siklodekstrin dalam rasio molar tertentu dilarutkan dalam campuran air dan pelarut organik ke dalam labu dasar bulat. Campuran direaksikan
untuk waktu yang singkat sekitar satu sampai dua menit pada 60ºC dalam oven gelombang mikro. Setelah reaksi selesai, sejumlah campuran
pelarut ditambahkan ke campuran reaksi di atas untuk menghapus sisa tak terkomplekskan dari obat bebas dan siklodekstrin. Sehingga endapan
yang diperoleh dipisahkan menggunakan kertas filter whatman dan dikeringkan dalam oven vakum pada 40ºC selama 48 jam. Metode
iradiasi gelombang mikro merupakan metode baru untuk persiapan skala industri, keuntungan utamanya adalah waktu reaksi yang lebih singkat
dan hasil produk lebih tinggi Patil et al., 2010. j.
Teknik Supercritical Antisolvent Metode ini merupakan salah satu metode paling inovasi untuk
mempersiapkan kompleks inklusi obat dengan siklodekstrin dalam keadaan padat. Metode ini tidak beracun karena tidak menggunakan
berbagai pelarut organik, proses cepat, biaya pemeliharaan yang rendah dengan hasil yang menjanjikan, tetapi membutuhkan biaya awal yang
cukup tinggi Patil et al., 2010.
2.6 Kelarutan
