merah. Akibat anemia adalah seorang menjadi merasa lemah, mudah lelah dan tampak pucat.
d. Kulit dapat menjadi kering dan berubah warna Lebih sensitive terhadap matahari. Kuku tumbuh lebih lambat dan
terdapat garis putih melintang Diananda, 2007.
2.9. Mual dan Muntah
Mual dan muntah mungkin merupakan manifestasi dari berbagai keadaan, termasuk kehamilan, mabuk perjalanan. Obstruksi saluran pencernaan, ulkus
peptikum, toksisitas obat, infark miokard, gagal ginjal, dan hepatitis. Pada kemoterapi kanker, mual dan muntah yang diinduksi oleh obat dapat
terjadi secara teratur sehingga antisipasi muntah terjadi jika penderita kembali untuk berobat- sebelum penderita diberi obat kemoterapi. Bila muntah tidak dapat
dikontrol, perasaan tidak enak yang menyertai muntah yang diinduksi oleh obat dapat menyebabkan penderita menolak untuk menggunakan kemoterapi.
Mekanisme fisiologik yang mnenyebabkan terjadinya mual dan muntah ini belum seluruhnya diketahui. Koordinasi aktivitas gerakan yang kompleks dari
lambung dan otot-otot abdomen terletak di ”pusat muntah”, yang berlokasi di dalam formasi retikularis di medula. Pusat muntah menerima masukan dari
chemoreceptor trigger zone CTZ yang berlokasi di lantai ventrikel keempat, aparatus vestribular, dan daerah-daerah lain. CTZ memberikan respons terhadap
rangsangan kimia, seperti obat kemoterapi kanker, yang jelas terbukti melalui akivitas reseptor dopamin atau serotonin Tehuteru, 2007.
Sumber yang dapat menjadi input ke pusat muntah antara lain :
• Chemoreceptor trigger zone yang mengandung reseptor dopamine
D
2
, reseptor serotonin 5-HT
3
, reseptor opioid, reseptor asetilkolin, dan reseptor substansi P. Stimulasi dari reseptor yang berbeda
tersebut dapat merangsang pusat muntah melalui jalan yang berbeda. •
Sistem vestibular yang memberikan sinyal ke otak melalui saraf otak ke-VIII vestibulocochlearis. Sistem ini berperan pada gejala
muntah yang disebabkan oleh mabuk perjalanan motion sickness dan berkaitan dengan reseptor muskarinik dan reseptor histamin H
1
. •
Saraf otak ke-X vagus diaktifasi bila daerah faring terangsang sehingga menimbulkan refleks muntah.
• Sistem saraf usus dan vagus merupakan input dari sistem
gastrointestinal. Iritasi dari mukosa gastrointestinal. Iritasi dari mukosa gastrointestinal karena kemoterapi, radiasi, distensi usus, dan
gastroenteritis dapat mengaktivasi reseptor 5-HT
3
melalui jalur ini. •
Susunan saraf pusat mempunyai peran pada muntah yang berkaitan dengan gangguan psikiatrik dan stres.
Selain itu, mual juga didefinisikan sebagai perasaan tidak enek berhubungan dengan saluran makan bagian atas dan biasanya diikuti dengan rasa ingin muntah
dan pucat, berkeringat, salivasi, dan tachikardi. Muntah adalah keluarnya isi lambung melalui mulut. Ditemukan pada 40-70 penderita kanker stadium lanjut
Diananda, Rama. 2007. Penyebabnya antara lain:
• Iritasi faring dan obstruksi parsial atau komplet saluran cerna akibat
kanker ususdi luar usus seperti asites, hepatomegoli, tumor pankreas, konstipasi, peregangan kapsul organ visera.
• Metabolik : hiperkalsemia, gagal ginjal, hati, dan hiponatremia.
• Infeksi berat infeksi candida, herpes, lesimukosal infeksi cytomegalovirus
dan infeksi sistemik yang lain. •
Obat : kemoterapi, opioid, digoxin, antibiotik, radioterapi, dan seterusnya. •
Gangguan sistem vestribuler : infiltrasi keganasan, obat aspirin, platinum.
• Pusat kortikal : faktor psikologis kecemasan, bau, rasa kecap,
peningkatan tekanan intrakarnial, iritasi meningeal. Pada anak-anak penderita kanker, obat-obat kemoterapi menyebabkan sel-sel
di usus melepaskan serotonin yang kemudian sensasi ini diteruskan dan mengaktivasi pusat muntah di otak, yaitu di medula oblongata. Akhir dari proses
yang kompleks ini ditandai dengan filorus yang mengalami relaksasi, yang memungkinkan isi duodenum dan proksimal yeyunum bergerak menuju lambung
akibat gerakan peristaltik yang kuat untuk kemudian terjadi regurgitasi isi lambung melalui esofagus dan farings.
Kategori utama obat-obat antimuntah termasuk anti-histamin H
1
, fenotiazin, metoklopramid, dan ondansetron.
Antihistamin dengan aktivitas antiemetik yang baik seperti difenhidramin, hidroksizin mempunyai efek anti muskarinik dan sedatif yang jelas. Nampaknya
mungkin kedua kerja ini dan efek penghambat H
1
yang menambah efektivitas antiemetik. Obat-obat ini terutama efektif untuk mual dan muntah yang berkaitan
dengan mabuk perjalanan, mungkin karena depresi spesifik konduksi di jalur
vestibuloserebelar. Obat-obat antikolinergik, khususnya skopolamin, juga digunakan untuk mencegah mabuk perjalanan.
Fenotiazin menghambat reseptor dopamin dalam CTZ juga pada daerah lain di otak. Prokloperazin dan prometazin sering digunakan sebagai antiemetik.
Walaupun hampir semua fenotiazin mempunyai beberapa aktivitas antiemetik, penggunaannya dibatasi oleh derajat sedasi yang berhubungan dengan kerja
antiemetik. Gejala ekstrapiramidal, khususnya distonia, dapat menjadi berat bila dosis besar digunakan untuk menghentikan mual dan muntah yng berhubungan
dengan kemoterapi. Distonia biasanya dapat dipulihkan dengan pemberian 50 mg difenhidramin intravena.
Metoklopramid juga bekerja sebagai antagonis dopamin dan telah digunakan untuk mencegah serta mengobati mual dan muntah. Ondansetron,
penghambat 5-HT
3
, juga diakui penggunaannya dalam pencegahan mual dan muntah yang disebabkan oleh kemoterapi dan yang terjadi pada pasca operasi.
Turunan mariyuana, termasuk tetrahidrokanabinol THC, dronabinol sendiri adalah antiemetik yang efektif pada beberapa penderita, termasuk beberapa di
antara mereka yang tidak efektif terhadap antiemetik lain. Dronabinol disetujui untuk indikasi ini. Mekanisme kerja obat ini tidak diketahui tetapi tampaknya
melibatkan reseptor dalam chemoreceptor trigger zone. Kortikosteroid bersifat antiemetik, tetapi mekanisme kerjanya tidak diketahui. Akhirnya, sedatif-hipnotik,
seperti benzodiazepin, sering digunakan untuk mengontrol antisipasi mual dan muntah.
Berikut ini adalah manajemen untuk keparahan mual muntah berdasarkan tingkatan agen kemoterapi : Hesketh, Paul. 2008
1. Resiko muntah berat Kombinasi 5-HT
3
-reseptor antagonis antagonis serotonin, deksametason, aprepitant direkomendasikan penggunaannya sebelum pemberian agen
kemoterapi yang diasosiasikan dengan emetik resiko tinggi. Muntah tipe tertunda delayed emesis terjadi kira-kira pada 90 pasien
yang diobati dengan cisplatin tanpa pemberian antiemetik sebelumnya. Pasien yang menerima kemoterapi dengan potensial emetik level tinggi
harus menerima kombinasi aprepitant pada hari ke 2-3 dan deksametason pada hari 2-4.
2. Resiko muntah sedang Pada pasien yang menerima pengobatan dengan antrasiklin dan
siklofosfamid, kombinasi 5-HT
3
-reseptor antagonis, deksametason, dan aprepitant direkomendasikan penggunaannya sebelum kemoterapi. Setelah
menjalani kemoterapi dapat diberikan aprepitant pada hari ke 2 dan 3 atau deksametason pada hari 2 dan 3.
Untuk regimen lain selain agen kemoterapi diatas dapat diberikan 5-HT
3
- reseptor antagonis dan deksametason sebelum kemoterapi. Kemudian
diberikan 5-HT
3
-reseptor antagonis atau deksametason pada hari 2 dan 3 setelah menjalani kemoterapi.
Karena regimen kemoteapi antrasiklin dan siklofosfamid mempunyai potensial emetik menengah untuk delayed emesis, maka aprepitant juga
harus diberikan pada hari 2 dan 3. 3. Resiko muntah rendah
Dosis tunggal deksametason sebelum kemoterapi direkomendasikan untuk agen-agen yang berhubungan dengan emesis resiko rendah. Dosis tunggal
antagonis dopamin dapat digunakan sebagai pilihan lain untuk pencegahan.
Tidak ada profilaksis rutin yang diindikasikan untuk delayed emesis. 4. Resiko muntah minimal
Tidak ada profilaksis rutin untuk tipe muntah akut atau tertunda dibutuhkan untuk agen kemoterapi yang berhubungan dengan muntah
resiko minimal.
Beberapa penggolongan antiemetik : a 5-HT
3
-reseptor antagonis Saat ini 5-HT
3
-reseptor antagonis yang secara luas sudah digunakan antara lain ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, dan agen
terbaru yaitu palonosetron. Obat-obatan ini digunakan sebagai terapi untuk pencegahan potensial emetik dari agen kemoterapi menengah sampai
tinggi. Dalam penelitian terbaru, telah ditunjukkan ekivalensi terapeutik pada
ke-empat 5-HT
3
-reseptor antagonis lama yang didukung dengan metode meta-analisis. Obat-obatan ini memiliki efek samping yang kecil.
Percobaan klinis pada 5-HT
3
-reseptor antagonis lama misal : granisetron, ondansetron, menunjukkan efikasi yang rendah untuk muntah tipe
tertunda pada mual dan muntah akibat kemoterapi dibandingkan dengan muntah tipe akut.
Agen ini menunjukkan sedikit aktivitas bila digunakan untuk pencegahan muntah tipe tertunda yang diinduksi oleh cisplatin.
Tahun 2003, 5-HT
3
-reseptor antagonis baru, palonosetron, ditemukan. Berbeda dengan golongan 5-HT
3
-reseptor antagonis lain, obat ini memiliki waktu paruh yang lebih lama kira-kira 40 jam dan secara substansial
afinitasnya dalam mengikat reseptor 5-HT
3
lebih besar. Contoh obat: Solimando, 2004 dan Taketomo, 2001
•
Ondansetron
Kategori farmakologi : Antiemetik; selektif 5-HT
3
-reseptor antagonis Penggunaan :
Pencegahan mual dan muntah yang berhubungan dengan kemoterapi kanker level emetogenik sedang sampai menengah; radioterapi pada
pasien yang menerima fraksi iradiasi total tubuh untuk perut; pencegahan dan pengobatan mual dan muntah setelah operasi.
Secara umum tidak direkomendasikan untuk pencegahan mual dari agen kemoterapi dengan potensial emetogenik rendah.
Mekanisme Kerja : Selektif 5-HT
3
-reseptor antagonis, menghambat serotonin, secara periferal pada saraf vagal terminalis dan secara sentral di chemoreceptor
trigger zone CTZ. Perhatian :
Ondansetron harus digunakan sesuai jadwal, bukan “bila diperlukan”, karena berdasarkan data pendukung penggunaan obat ini hanya dalam
pencegahan mual dan muntah karena terapi antineoplastik dan bukan dalam penyembuhan mual dan muntah.
Ondansetron harus diberikan 24-48 jam pertama pada kemoterapi. Farmakodinamikkinetik:
Waktu mula kerja : ~ 30 menit
Absorbsi : oral : 100; non linear absorbsi terjadi dengan
peningkatan dosis oral. Distribusi
: Vd : anak-anak : 1.6-1.7 Lkg Pengikatan protein
: plasma : 70-76 Metabolisme
: secara luas di hati melalui hidroksilasi, diikuti oleh konjugasi glukuronid atau sulfat.
Bioavailabilitas : oral : 50-70 karena metabolisme awal yang
signifikan Waktu paruh
: anak-anak : 3-7 tahun: 2.6 jam 7-12 tahun: 3.1 jam
Dewasa : 4-5 jam Eliminasi
: dalam urin dan feses diperoleh 5 obat induk yang tidak diubah dalam urin.
Klirens : anak-anak : 3-7 tahun : 0.5 Ljamkg;
7-12 tahun : 0.39 Ljamkg Dewasa : 25-50.7 Ljam normal;
16-32 Ljam kanker Dosis
: Pencegahan mual dan muntah akibat kemoterapi :
Oral semua dosis deberikan 30 menit sebelum kemoterapi dan diulang tiap interval 8 jam:
Anak-anak : 4 tahun : FDA tidak menyetujui pemberian oral, bagaimapun penggunaan dosis berdasar luas permukaan tubuh telah
digunakan : 0.3 m
2
: 1 mg 3xhari 0.3-0.6 m
2
: 2 mg 3xhari 0.6-1 m
2
: 3 mg 3xhari 1 m
2
: 4 mg 3xhari Atau
4-11 tahun : 4 mg 3xhari
11 tahun dan dewasa: 8 mg 3xhari atau 24 mg sehari sekali Intravena :
3 tahun :0.15 mgkgdosis diinfus 30 menit sebelum kemoterapi; diberikan dosis yang sama 4 dan 8 jam setelah dosis pertama;
efektifitasnya menurun bila diberikan untuk terapi yang lama misal: lebih dari 3 dosis.
b NK
1
-reseptor antagonis Neurokinin-1- reseptor antagonis merupakan kelas baru agen
antiemetik yang efektif untuk mencegah mual dan muntah yang diinduksi oleh kemoterapi. Aprepitant telah disetujui FDA pada tahun 2003 dalam
formulasi oral, sebagai agen kelas pertama dalam kelasnya. Aprepitant memiliki metabolisme yang kompleks. Dalam studi in vitro menggunakan
mikrosom hati manusia menunjukkan bahwa aprepitant di metabolisme
terutama melalui jalur sitokrom P-450 3A4, dengan metabolisme minor oleh jalur sitokrom P-450 1A2 dan sitokrom P-450 2C9.
Aprepitant juga merupakan penghambat dan penginduksi menengah jalur CYP-450 3A4. Informasi ini relevant bila diberikan dengan
kortikosteroid yang juga dimetbolisme melalui jalur CYP-450 3A4. Pemberian aprepitant dan deksametason meningkatkan konsentrasi plasma
deksametason. Jumlah yang substansial pada agen antineoplastik yang dimetabolisme melalui jalur CYP-450 3A4, meningkatkan kemungkinan
peningkatan toksisitas ketika agen ini diberikan dengan aprepitant. Saat ini, tidak ada data klinis yang berarti tentang interaksi antara aprepitant
dengan agen antineoplastik. Aprepitant merupakan penginduksi jalur CYP-450, yang mana warfarin dan medikasi lain juga dimetabolisme di
jalur ini. Pada tahun 2008 baru-baru ini, digunakan NK
1
-reseptor antagonis yang diberikan secara intravena, Fosaprepitant, merupakan prodrug
phosphoryl larut air untuk aprepitant yang diubah menjadi aprepitant dalam 30 menit setelah pemberian secara intravena.
c Kortikosteroid Kortikosteroid efektif bila diberikan sebagai agen tunggal pada pasien
yang menerima kemoterapi dengan potensial muntah rendah. Kortikosteroid sangat menguntungkan, begitu juga bila kombinasi dengan
antiemetik lain. Bila dikombinasi dengan 5-HT
3
-reseptor antagonis efektif untuk tipe akut dan tertunda.
Contoh obat :
• Deksametason
Kategori farmakologi : Antiemetik, kortikosteroid, anti-inflamasi
Penggunaan : Secara sistemik dan lokal digunakan untuk bengkak yang kronik; alergi,
hematologik, neoplastik, dan penyakit autoimun, antiemetik tambahan dalam pengobatan muntah yang diinduksi oleh kemoterapi.
Mekanisme kerja : Mengurangi peradangan dengan cara menekan perpindahan leukosit
polimorfonuklear dan pemutaran pada peningkatan kapiler permeabiliti; menekan respon imun normal.
Mekanisme aktivitas deksametason sebagai antiemetik tidak diketahui. Potensial emetik :
Sangat rendah 10; dapat menimbulkan mualgangguan pencernaan bila digunakan secara oral pada perut kosong.
Farmakodinamik : Durasi : efek metabolik sampai 72 jam
Farmakokinetik : Metabolisme : di hati
Waktu paruh : anak umur 3-16 tahun : 4.3 jam Konsentrasi puncak serum : oral : 1-2 jam; IM : 8 jam
Eliminasi : urin
Dosis : Anak-anak :
Antiemetik diinduksi oleh kemoterapi : awal : 10 mgm
2
dosis dosis maksimal 20 mg kemudian 5 mgm
2
dosis tiap 6 jam. Diberikan dalam bentuk sodium phosohate. Diberikan 15-30 menit sebelum kemoterapi.
Pemberian : Oral
: Diberikan bersama makanan atau susu untum menurunkan efek samping gastrointestinal.
IV : Diberikan secara bolus 5-10 menit; pemberian secara cepat
berhubungan dengan tingginya insiden ketidaknyamanan perianal. IM
: Asetat injeksi bukan untuk penggunaan intravena. Sediaan :
IV : Dalam bentuk sodium phosphate;
larutan, oral : Intensol 0.5mg5ml rasa cherry
Mual dan muntah dibagi berdasarkan keparahannya Tabel I dan onsetnya. Berdasarkan onsetnya, mual dan muntah umumnya dibagi menjadi 3, yaitu:
1. Tipe antisipatori: munculnya sebelum mulai seri kemoterapi baru akibat rangsang bau, pandangan, dan suara di ruang terapi, sering kali muncul setelah
seri 3-4 karena pengalaman mual dan muntah tipe akut dan tertunda. 2. Tipe akut: munculnya 24jam setelah kemoterapi.
3. Tipe tertunda: munculnya 24 jam setelah kemoterapi
Tabel I. Tingkat Keparahan Mual dan Muntah NCI, 2006
Tingkat 1 Tingkat 2
Tingkat 3 Tingkat 4
Tingkat 5 Mual
Hilang selera
makan, kebiasaan
makan tidak berubah
Asupan makan berkurang
tanpa penurunan BB
bermakna; Cairan i.v.
atau TPN perlu ≥24 jam
Asupan kalori dan cairan oral tak
memadai; Cairan i.v. tube
feeding atau TPN perlu ≥24 jam
Mengancam nyawa
Kematian
Muntah 1 episode
dalam 24jam 2-5 episode
24jam Cairan i.v.
perlu 24 jam ≥6episode24jam
Cairan i.v. atau TPN perlu ≥24 jam
Mengancam nyawa
Kematian
Beberapa versi terapi standar mual muntah pasca kemoterapi kanker sebagai berikut:
1. Versi National Cancer InstituteNCI 2006: antagonis serotonin ondansetron 8mg iv dan dexametason 20 mg iv sesaat sebelum kemoterapi, dilanjutkan
setelah 8 jam sampai dengan 2-3 hari, terapi ini adalah standar konvensional.
2. Versi ASCO Cit NCI, 2006 and Grunberg et.al., 2004: mual dan muntah frekuensi tinggi; antagonis serotonin plus dexametason 12 mg iv plus
aprepitant 125 mg sesaat sebelum kemoterapi, dilanjutkan aprepitant sampai dengan 2-3 hari; mual dan muntah frekuensi sedang seperti standar
konvensional; mual dan muntah frekuensi rendah terapi anti mual dan muntah tunggal yaitu antagonis serotonin atau kortikosteroid.
3. Versi Adeleide Royal Hospital 2004: mual dan muntah frekuensi sangat tinggi 90: antagonis serotonin po bila muntah iv dan dexametason 20
mg iv, bila sangat berat atau terjadi muntah antisipatori misalnya pada kemoterapi dengan cisplatin ditambahkan benzodiazepin lorazepam; mual
dan muntah frekuensi sedang memilih salah satu berikut metoklopramid, domperidon, atau dexametason po; mual dan muntah frekuensi rendah
pemberian anti mual dan muntah hanya bila perlu.
Protokol A Obat kemoterapi +
Obat anti muntah Protokol B
Obat anti muntah + Obat kemoterapi
BAB III ALUR PENELITIAN
0100090000032a0200000200a20100000000a201000026060f003a03574d464301 000000000001004484000000000100000018030000000000001803000001000000
6c0000000000000000000000350000006f00000000000000000000003e010000f60 4000020454d4600000100180300001200000002000000000000000000000000000
000c01200008a180000cb00000009010000000000000000000000000000f818030 0280b0400160000000c000000180000000a0000001000000000000000000000000
9000000100000004b0000002c010000250000000c0000000e000080250000000c0 000000e000080120000000c00000001000000520000007001000001000000a4fffff
f000000000000000000000000900100000000000004400022430061006c0069006 200720069000000000000000000000000000000000000000000000000000000000
00000000000000000000000000000000000000000000000001100b0b3110010000 00014b7110094b411005251603214b711000cb41100100000007cb51100f8b6110
02451603214b711000cb411002000000049642f310cb4110014b7110020000000ff ffffff1c38d200d0642f31ffffffffffff0180ffff01800fff0180ffffffff000007000008000
000080000d4fb320801000000000000005802000025000000632e90010008020f0 502020204030204ef0200a07b20004000000000000000009f000000000000004300
61006c006900620072000000000041007200690061006c00200052006f0075006e 0040b411009c38273104000000010000007cb411007cb41100e878253104000000
Efektifitas obat Kesesuaian aturan pakai
Kesesuaian dosis Kesesuaian obat
Evaluasi penggunaan obat anti muntah pada pasien anak dengan retinoblastoma yang menjalani kemoterapi
0100090000032a0200000200a20100000000a201000026060f003a03574d464301 000000000001004484000000000100000018030000000000001803000001000000
6c0000000000000000000000350000006f00000000000000000000003e010000f60 4000020454d4600000100180300001200000002000000000000000000000000000
000c01200008a180000cb00000009010000000000000000000000000000f818030 0280b0400160000000c000000180000000a0000001000000000000000000000000
9000000100000004b0000002c010000250000000c0000000e000080250000000c0 000000e000080120000000c00000001000000520000007001000001000000a4fffff
muntah tidak
f000000000000000000000000900100000000000004400022430061006c0069006 200720069000000000000000000000000000000000000000000000000000000000
00000000000000000000000000000000000000000000000001100b0b3110010000 00014b7110094b411005251603214b711000cb41100100000007cb51100f8b6110
02451603214b711000cb411002000000049642f310cb4110014b7110020000000ff ffffff1c38d200d0642f31ffffffffffff0180ffff01800fff0180ffffffff000007000008000
000080000d4fb320801000000000000005802000025000000632e90010008020f0 502020204030204ef0200a07b20004000000000000000009f000000000000004300
61006c006900620072000000000041007200690061006c00200052006f0075006e 0040b411009c38273104000000010000007cb411007cb41100e878253104000000
a4b411001c38d2006476000800000000250000000c00000001000000250000000c 00000001000000250000000c00000001000000180000000c000000000000025400
0000540000000000000000000000350000006f000000010000005555874026fd86 400000000057000000010000004c0000000400000000000000000000004b000000
2c01000050000000200036003600000046000000280000001c0000004744494302 000000ffffffffffffffff4c0000002d010000000000004600000014000000080000004
744494303000000250000000c0000000e000080250000000c0000000e0000800e0 00000140000000000000010000000140000000400000003010800050000000b020
0000000050000000c0233000d00040000002e0118001c000000fb0203000100000 00000bc02000000000102022253797374656d00000000000000000000000000000
00000000000000000000000040000002d010000040000002d01000004000000020 101001c000000fb02f0ff0000000000009001000000000440002243616c69627269
00000000000000000000000000000000000000000000000000040000002d010100 040000002d010100040000002d010100050000000902000000020d000000320a0f
00000001000400000000000d00330020840900040000002d010000040000002d01 0000030000000000
BAB IV METODOLOGI PENELITIAN
4.1 Tempat dan Waktu Penelitian