Tingkatan kadar serum progesteron Endokrinologi persalinan

18 Gambar 3. Sinyal molekuler dalam persalinan 3

2.6.3 Tingkatan kadar serum progesteron

Gambar 4. Kadar normal progesteron pada kehamilan 42 22.4 27.7 28.7 30 35 40.4 48 52.5 54.8 65.3 74.3 81.2 90.3 100 118.1 136.3 153 166 172.2 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 4 6 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2 2 4 2 6 2 8 3 0 3 2 3 4 3 6 3 8 4 0 S E R UM P R O G E S T E R O N E N G ML WEEK GESTATION P R O G E S T E R O N E L E V E L S I N N O R M A L P R E G N A N C Y National Hormone Laboratory Pope Paul VI Institute Universitas Sumatera Utara 19 Pada wanita hamil terjadi peningkatan kadar serum progesteron. Pada kehamilan yang normal akan terdapat peningkatan kadar serum progesteron dari 1 sampai dengan 3 ngml dalam kurun waktu setiap dua hari. Pada trimester pertama kadar serum progesteron 10-44 ngml, pada trimester kedua terdapat peningkatan sekitar 19,5-82,5 ngml, dan pada trimester ketiga sekitar 65-290 ngml. 45 Wu J et al 2002, menyatakan bahwa kecuali pada minggu pertama kehamilan, ketika progesteron diproduksi oleh korpus luteum kehamilan, progesteron maternal berasal dari plasenta dan meningkat terus sepanjang masa gestasi, mereka menemukan adanya hubungan terbalik antara progesteron kehamilan dengan berat ibu sebelum hamil dan BMI, dan juga berat badan yang dicapai selama kehamilan. Bagaimana mekanisme ini terjadi, apakah akibat perbedaan produksi progesteron atau metabolismenya masih merupakan hal yang belum diketahui. 44

2.6.3 Endokrinologi persalinan

Selama bertahun-tahun,hormon yang dianggap paling bertanggung jawab pada kehamilan adalah progesteron. Hal ini berdasarkan fakta bahwa mamalia pada saat persalinan berhubungan dengan mekanisme Universitas Sumatera Utara 20 yang menghasilkan penurunan kadar progestron pada domba, persalinan dimulai dengan aktivasi dari aksis pituitary adrenal janin, dengan peningkatan sekresi kortisol janin, diikuti oleh aktivasi sitokrom p 450 plasenta famili CYP17A enzim dengan 17- hidroksilasi dan 17-20 liase. Sebagai akibat aktivasi enzim yang bergantung pada glukokortikoid terdapat peningkatan konversi c19 menjadi c18, sehingga kadar progesteron maternal menurun dan kadar estradiol meningkat. Perubahan steroid ini meningkatkan produksi prostaglandin intra uterin, melunaknya serviks dan kontraksi uterus. Lebih lagi, kortisol adrenal fetal menginduksi sintese prostaglandin tipe 2 pada trofoblas plasenta dengan peningkatan produksi prostaglandin E2 yang membantu aktivasi kaskade P450. 2,36,44-46 Pada spesies yang bergantung korpus luteum kambing, kelinci, tikus. Onset persalinan dipicu oleh pelepasan prostaglandin F2 dari endometrium akibat menghilangnya korpus luteum. 2,36 Luteolisis dimediasi oleh aktivasi prostaglandin F reseptor PTGFR dan menimbulkan penurunan kadar progesteron ibu, diikuti oleh proses persalinan. Faktor yang bertanggung jawab untuk persalinan pada wanita tetap tidak diketahui dan paradigma endokrin diatas tidak sesuai pada primata. Produksi progesteron dari korpus luteum penting diawal kehamilan, tetapi organ tersebut tidak diperlukan pada 23 akhir Universitas Sumatera Utara 21 kehamilanketika produksi progesteron diambil alih oleh plasenta. Selain itu tidak terdapat induksi enzim CYP17A plasenta oleh kortisol pada saat parturisi dan kadar progesteron dan estrogen tetap stabil. 2,36 Progesteron di metabolisme oleh 20-hidroksi steroid dehidrogenase dijaringan uterus tetapi tidak ada bukti yang konklusif bahwa aktivitas enzim ini mengubah rasio estrogen progesteron. Aksis adrenal pituitary fetal yang sangat aktif pada akhir kehamilan tampaknya hanya memiliki peran pendukung pada persalinan manusia. Observasi pada kehamilan dengan anencepali tanpa adanya fungsi adrenal pituitary menunjukkan bahwa rata-rata masa kehamilan mirip pada wanita dengan janin tunggal tetapi sedikit berbeda. Hal ini menyatakan bahwa fungsi adrenal pituitaryfetal diperlukan untuk waktu persalinan yang optimal tetapi persalinan spontan fetal dapat terjadi pada anencepali. 2,36 Pada primata, adrenal fetal memproduksi prekursor androgen dalam jumlah besar, seperti dehidroepiandrosteron sulfat, yang diubah menjadi estrogen diplasenta oleh aktifitas sulfatase dan aromatase. Akan tetapi, kehamilan normal dalam persalinan normal dilaporkan pada pasien dengan defisiensi sulfatase atau aromatase. Dengan kadar estrogen yang sangat rendah. Sehingga pada wanita, perubahan kadar steroid dispekulasi bukan syarat terjadinya persalinan. Meskipun begitu mengenai Universitas Sumatera Utara 22 efek steroid pada uterus dalam kehamilan tidak sepenuhnya dipahami dan perlu penelitian lebih lanjut. 2,26,29,30 Telah dinyatakan bahwa persalinan pada wanita merupakan hasil penarikan fungsional progesteron dan aktivasi estrogen dijaringan miometrium. Progesterone reseptor PGR merupakan faktor transkripsi yang diaktivasi pada reseptor steroid. Reseptor progesteron manusia terdiri dari 3 isoform dari 3 gen yang sama, sebuah 116 KDa PGR-B dan dua bentuk nitrogen N yang lebih kecil, sebuah 94KDa PGR-A dan sebuah 60 KDa PGR-C. Pengikatan progesteron pada PGR-B mengaktivasi gen yang responsif terhadap progesteron, akan tetapi pada sel miometrium aksi PGR-B diantagonis oleh PGR-A yang berperan sebagai repressor transkripsi dominan. Beberapa penelitian mendapatkan bahwa kadar PGR-A yang berlebih pada miometrium manusia meningkat pada saat persalinan yang mengakibatkan penurunan kadar progesteron. Kondisi ini dikuti oleh peningkatan transkripsi reseptor estrogen yang meningkatkan respon estrogen. Tidak diketahui apa yang menyebabkan perubahan ekspresi PGR di uterus pada saat persalian, akan tetapi diduga karena perubahan aktivitas histonedeasetilase. Pada tikus penggunaan inhibitor histonedeasetilase menghambat persalinan. Data terbaru menunjukkan bahwa persalinan berhubungan dengan peningkatan Universitas Sumatera Utara 23 isoform PGR –C, yang dimediasi melalui jalur nuclear factor of actifated B cells NFAB. 2,9,26,32,33 PGR-C terletak disitosol sel miometrium dan diduga peningkatan rasio PGR-CPGR-B mengakibatkan rendahnya ikatan PGR. Konsep PGR-B, seperti pada PGR-A atau PGR-C penting untuk aksi progesteron di miometrium. Tampak pada percobaan pada tikus yang menunjukkan bahwa kadar PGR-A dan PGR-B bersifat tumpang tindih, bukan antagonis pada fertilisasi. Selain itu peran fungsional isoform PGR bergantung pada availabilitas koregulator spesifik seperti cyclic adenosiene monophospate CAMP response element-binding protein CREB yaitu suatu faktor yang meregulasi transkripsi gen sebagai respon terhadap Cyclic adenosine monophosphate cAMP. 2,26,42 Pendekatan terbaru terhadap fungsi progesteron telah mengikuti ditemukannya isoform terikat membran progesterone reseptore mPGR yang mirip G protein coupled receptors GPCR dimiometrium manusia. Jalur sinyal untuk mPGR telah dinvestigasi pada sel miometrium manusia dan telah terbukti reseptor menstimulasi mitogen activated protein kinase MAPK melalui mekanisme bergantung Gi. Selain itu aktivasi mPGR menghambat sintesis cyclic adenosine monophosphate cAMP dan fosfolirasi myosin light chains MYL oleh mitogen activated proteinkinase Universitas Sumatera Utara 24 MAPK. Hal ini mengakibatkan hipotesis yang menantang bahwa progesteron dapat berpartisipasi dalam maintenance kehamilan dan stimulasi kontraktilitas miometrium pada saat onset persalinan melalui fungsi reseptor PGR intraseluler dan protein mPGR. 2,9,34,35,36

2.6.4 Hubungan kadar progesteron dengan persalinan preterm