18
Gambar 3. Sinyal molekuler dalam persalinan
3
2.6.3 Tingkatan kadar serum progesteron
Gambar 4. Kadar normal progesteron pada kehamilan
42
22.4 27.7 28.7 30
35 40.4
48 52.5 54.8
65.3 74.3
81.2 90.3
100 118.1
136.3 153
166 172.2
20 40
60 80
100 120
140 160
180 200
4 6
8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2 2 4 2 6 2 8 3 0 3 2 3 4 3 6 3 8 4 0
S E
R UM
P R
O G
E S
T E
R O
N E
N G
ML
WEEK GESTATION P R O G E S T E R O N E L E V E L S I N
N O R M A L P R E G N A N C Y
National Hormone Laboratory Pope Paul VI Institute
Universitas Sumatera Utara
19
Pada wanita hamil terjadi peningkatan kadar serum progesteron. Pada kehamilan yang normal akan terdapat peningkatan kadar serum
progesteron dari 1 sampai dengan 3 ngml dalam kurun waktu setiap dua hari. Pada trimester pertama kadar serum progesteron 10-44 ngml, pada
trimester kedua terdapat peningkatan sekitar 19,5-82,5 ngml, dan pada trimester ketiga sekitar 65-290 ngml.
45
Wu J et al 2002,
menyatakan bahwa kecuali pada minggu pertama kehamilan, ketika progesteron diproduksi oleh korpus luteum
kehamilan, progesteron maternal berasal dari plasenta dan meningkat terus sepanjang masa gestasi, mereka menemukan adanya hubungan
terbalik antara progesteron kehamilan dengan berat ibu sebelum hamil dan BMI, dan juga berat badan yang dicapai selama kehamilan.
Bagaimana mekanisme ini terjadi, apakah akibat perbedaan produksi progesteron atau metabolismenya masih merupakan hal yang belum
diketahui.
44
2.6.3 Endokrinologi persalinan
Selama bertahun-tahun,hormon yang dianggap paling bertanggung jawab pada kehamilan adalah progesteron. Hal ini berdasarkan fakta
bahwa mamalia pada saat persalinan berhubungan dengan mekanisme
Universitas Sumatera Utara
20
yang menghasilkan penurunan kadar progestron pada domba, persalinan dimulai dengan aktivasi dari aksis pituitary adrenal janin, dengan
peningkatan sekresi kortisol janin, diikuti oleh aktivasi sitokrom p 450 plasenta famili CYP17A enzim dengan 17- hidroksilasi dan 17-20 liase.
Sebagai akibat aktivasi enzim yang bergantung pada glukokortikoid terdapat peningkatan konversi c19 menjadi c18, sehingga kadar
progesteron maternal menurun dan kadar estradiol meningkat. Perubahan steroid ini meningkatkan produksi prostaglandin intra uterin, melunaknya
serviks dan kontraksi uterus. Lebih lagi, kortisol adrenal fetal menginduksi sintese prostaglandin tipe 2 pada trofoblas plasenta dengan peningkatan
produksi prostaglandin E2 yang membantu aktivasi kaskade P450.
2,36,44-46
Pada spesies yang bergantung korpus luteum kambing, kelinci, tikus. Onset persalinan dipicu oleh pelepasan prostaglandin F2 dari
endometrium akibat menghilangnya korpus luteum.
2,36
Luteolisis dimediasi oleh aktivasi prostaglandin F reseptor PTGFR dan menimbulkan penurunan kadar progesteron ibu, diikuti oleh proses
persalinan. Faktor yang bertanggung jawab untuk persalinan pada wanita tetap tidak diketahui dan paradigma endokrin diatas tidak sesuai pada
primata. Produksi progesteron dari korpus luteum penting diawal kehamilan, tetapi organ tersebut tidak diperlukan pada 23 akhir
Universitas Sumatera Utara
21
kehamilanketika produksi progesteron diambil alih oleh plasenta. Selain itu tidak terdapat induksi enzim CYP17A plasenta oleh kortisol pada saat
parturisi dan kadar progesteron dan estrogen tetap stabil.
2,36
Progesteron di metabolisme oleh 20-hidroksi steroid dehidrogenase dijaringan uterus tetapi tidak ada bukti yang konklusif bahwa aktivitas
enzim ini mengubah rasio estrogen progesteron. Aksis adrenal pituitary fetal yang sangat aktif pada akhir kehamilan tampaknya hanya memiliki
peran pendukung pada persalinan manusia. Observasi pada kehamilan dengan anencepali tanpa adanya fungsi adrenal pituitary menunjukkan
bahwa rata-rata masa kehamilan mirip pada wanita dengan janin tunggal tetapi sedikit berbeda. Hal ini menyatakan bahwa fungsi adrenal
pituitaryfetal diperlukan untuk waktu persalinan yang optimal tetapi persalinan spontan fetal dapat terjadi pada anencepali.
2,36
Pada primata, adrenal fetal memproduksi prekursor androgen dalam jumlah besar, seperti dehidroepiandrosteron sulfat, yang diubah
menjadi estrogen diplasenta oleh aktifitas sulfatase dan aromatase. Akan tetapi, kehamilan normal dalam persalinan normal dilaporkan pada pasien
dengan defisiensi sulfatase atau aromatase. Dengan kadar estrogen yang sangat rendah. Sehingga pada wanita, perubahan kadar steroid
dispekulasi bukan syarat terjadinya persalinan. Meskipun begitu mengenai
Universitas Sumatera Utara
22
efek steroid pada uterus dalam kehamilan tidak sepenuhnya dipahami dan perlu penelitian lebih lanjut.
2,26,29,30
Telah dinyatakan bahwa persalinan pada wanita merupakan hasil penarikan fungsional progesteron dan aktivasi estrogen dijaringan
miometrium. Progesterone reseptor PGR merupakan faktor transkripsi yang diaktivasi pada reseptor steroid. Reseptor progesteron manusia
terdiri dari 3 isoform dari 3 gen yang sama, sebuah 116 KDa PGR-B dan dua bentuk nitrogen N yang lebih kecil, sebuah 94KDa PGR-A dan
sebuah 60 KDa PGR-C. Pengikatan progesteron pada PGR-B mengaktivasi gen yang responsif terhadap progesteron, akan tetapi pada
sel miometrium aksi PGR-B diantagonis oleh PGR-A yang berperan sebagai repressor transkripsi dominan. Beberapa penelitian mendapatkan
bahwa kadar PGR-A yang berlebih pada miometrium manusia meningkat pada saat persalinan yang mengakibatkan penurunan kadar progesteron.
Kondisi ini dikuti oleh peningkatan transkripsi reseptor estrogen yang meningkatkan respon estrogen. Tidak diketahui apa yang menyebabkan
perubahan ekspresi PGR di uterus pada saat persalian, akan tetapi diduga karena perubahan aktivitas histonedeasetilase. Pada tikus
penggunaan inhibitor histonedeasetilase menghambat persalinan. Data terbaru menunjukkan bahwa persalinan berhubungan dengan peningkatan
Universitas Sumatera Utara
23
isoform PGR –C, yang dimediasi melalui jalur nuclear factor of actifated B
cells NFAB.
2,9,26,32,33
PGR-C terletak disitosol sel miometrium dan diduga peningkatan rasio PGR-CPGR-B mengakibatkan rendahnya ikatan PGR. Konsep
PGR-B, seperti pada PGR-A atau PGR-C penting untuk aksi progesteron di miometrium. Tampak pada percobaan pada tikus yang menunjukkan
bahwa kadar PGR-A dan PGR-B bersifat tumpang tindih, bukan antagonis pada fertilisasi. Selain itu peran fungsional isoform PGR bergantung pada
availabilitas koregulator spesifik seperti cyclic adenosiene monophospate CAMP response element-binding protein CREB yaitu suatu faktor yang
meregulasi transkripsi gen sebagai respon terhadap Cyclic adenosine monophosphate cAMP.
2,26,42
Pendekatan terbaru terhadap fungsi progesteron telah mengikuti ditemukannya isoform terikat membran progesterone reseptore mPGR
yang mirip G protein coupled receptors GPCR dimiometrium manusia. Jalur sinyal untuk mPGR telah dinvestigasi pada sel miometrium manusia
dan telah terbukti reseptor menstimulasi mitogen activated protein kinase MAPK melalui mekanisme bergantung Gi. Selain itu aktivasi mPGR
menghambat sintesis cyclic adenosine monophosphate cAMP dan fosfolirasi myosin light chains MYL oleh mitogen activated proteinkinase
Universitas Sumatera Utara
24
MAPK. Hal ini mengakibatkan hipotesis yang menantang bahwa progesteron dapat berpartisipasi dalam maintenance kehamilan dan
stimulasi kontraktilitas miometrium pada saat onset persalinan melalui fungsi reseptor PGR intraseluler dan protein mPGR.
2,9,34,35,36
2.6.4 Hubungan kadar progesteron dengan persalinan preterm