Epidemiologi Penatalaksanaan Karakteristik Pasien Thalassemia Rawat Inap di RSUP H Adam Malik Medan dari Tahun 2009 sampai 2010

b. Thalassemia β mayor Cooleys Anemia homozygous β + β o or β o β o or β + β + Pada kondisi ini, kedua gen rantai β mengalami disfungsi Wiwanitkit, 2007. HbA langsung tidak ada pada β o β o dan menurun banyak pada β + β + . Penyakit ini berhubungan dengan gagal tumbuh dan sering menyebabkan kematian pada remaja Motulsky, 2010. Anemia berat terjadi dan pasien memerlukan transfusi darah Rodak, 2007 dan gejala tersebut selalunya bermanifestasi pada 6 bulan terakhir dari tahun pertama kehidupan atas akibat penukaran dari sistesis rantai globin γ Hb F α 2 γ 2 kepada β Hb A α 2 β 2 Yazdani, 2011. c. Thalassemia β intermedia β + β + atau β o β + Simptom yang timbul biasanya antara Thalassemia minor dan mayor Rodak, 2007.

2.3 Epidemiologi

Prevalensi dan tingkat keparahan Thalassemia tergantung kepada populasi Wiwanitkit, 2007. Thalassemia juga sering dijumpai di daerah endemik untuk malaria di seluruh dunia Mosby, 2002. Prevalensi yang tinggi dijumpai di Mediterranean dan Asia Tenggara. Thalassemia β mayor pertama kali dijumpai di Itali tetapi masalah ini lebih besar di Asia Tenggara terutama di Thailand dan Laos. Di Asia Tenggara, penderita dan pembawa Thalassemia adalah sebanyak 1 sampai 40 dari seluruh populasi. prevalensi tertinggi dilaporkan di timur laut Thailand, selatan Laos dan daerah utara dari Kemboja. Tipe utama di daerah ini adalah Thalassemia α Wiwanitkit, 2007. Thalassemia Β mempunyai insidens yang tinggi di Mediterranean. Pada African American, 293 mempunyai Thalassemia α minor Mosby, 2002. Negara9negara ini dapat dibagi kepada tiga kategori berdasarkan fasilitas yang ada. Pertama adalah negara di Mediterranean dimana sebanyak 80 sampai 100 pencegahan tercapai hasil dari program pencegahan yang sudah lama dibangunkan. Kedua, daerah industri yang maju dimana prevalensi meningkat akibat dari migrasi. Negara9negara ini mempunyai keupayaan untuk mengontrol masalah ini tetapi payah untuk mencapai kelompok imigran yang mempunyai latar belakang budaya yang berbeda9beda. Ketiga adalah negara9negara membangun yang mana penangan Universitas Sumatera Utara terhadap Thalassemia terganggu akibat masalah ekonomi, prioritas terhadap masalah kesehatan yang lain seperti penyakit infeksius serta halangan dari segi agama atau budaya. Angastiniotis, 1998 Studi tentang karakteristik pada penderita Thalassemia telah dilakukan di RS Dr. Pirngadi dari tahun 1979 sampai 1989. didapatkan 131 kasus di mana 61.60 menderita Thalassemia mayor, 35.71 Thalassemia Hb E dan 2.20 menderita Hemoglobin H. Sinulingga, 1991

2.4 Patofisiologi dan manifestasi klinis

Hb A secara normal disintesis oleh kombinasi dua rantai α yang terletak di kromosom 16 dan dua rantai β yang dijumpai di kromosom 11. Thalassemia α disebabkan defek genetik akibat rantai α yg terlalu pendek sedangkan Thalassemia β akibat mutasi di kromosom 11 menyebabkan sintesis rantai β menurun atau tidak ada sama sekali Dunphy, 2010. Pada semua Thalassemia akan timbul gejala klinis yang menyebabkan anemia, transfusional dan absorptive iron overload yang serupa tetapi berbeda9beda berdasarkan keparahannya. Gejala klinis terbagi kepada dua, yaitu, hematologi dan non hematologi. Gejala klinis hematologi terdiri dari anemia sedangkan gejala non9 hematologi adalah thalassemic face, splenomegali, retardasi pertumbuhan, hematopoiesis extramedular dan kolelitiasis Wiwanitkit, 2007.

2.4.1. Thalassemia α dan Thalassemia α minor

Secara klinis pasien dengan satu atau dua gen α yang disfungsi tidak mendapat efek secara klinis Marshall, 2008. dan menunjukkan ciri9ciri asimptomatik. Universitas Sumatera Utara

2.4.2. Thalassemia Hb H

Karakteristik Hemoglobin H adalah anemia hemolitik kronis yang ringan sampai sedang. Kadar Hb berkisar 7910 gdl sedangkan eritrosit 5910. Sum9sum tulangnya mengalami hiperplasia eritroid dan limpa membesar. Hemolitik krisis juga dapat terjadi. Rodak, 2007. Jaundis dan splenomegali dapat dijumpai sedangkan morfologi eritrositnya adalah hipokrom dan mikrositik disertai MCV 50973 fl. Komplikasi yang dapat timbul adalah splenomegali yang progresif, hipersplenism, batu empedu, defisiensi folat superimpose, infeksi dan ulser kaki Dunphy, 2010.

2.4.3. Thalassemia Bart

Pada kondisi ini, anemia berat yang terjadi menyebabkan edema pada jaringan subkutan fetus membawa kepada hydrops fetalis. Hb Bart mempunyai afiniti oksigen yang sangat tinggi menyebabkan transportasi oksigen ke jaringan gagal. Fetus yang bertahan hingga trimester ketiga selalunya dilahirkan prematur dan stillborn, atau mati sejurus selepas lahir.

2.4.4. Thalassemia β minor Thalassemia trait

Individu dengan gen Thalassemia yg heterozigot dikatakan mengalami Thalassemia minor . Penderita selalunya asimptomatik tetapi bisa mengalami gejala ringan di mana eritrosit yang diproduksi adalah mikrositik dan hipokrom, menghasilkan anemia hemolitik ringan yang kronik. Sebagai kompensasi produksi eritrosit cenderung meningkat Dunphy, 2010. Eritrosit lebih kecil dan kurang terisi dengan hemoglobin menyebabkan penurunan nilai mean cellular hemoglobin MCH dan mean cellular volume MCV Motulsky, 2010. Oleh karena terdapat anemia hipokrom dan mikrositik maka diagnosis bandingnya adalah anemia defisiensi besi. Ferritin, serum besi dan total iron binding capacity adalah normal sedangkan kadar Hb selalunya lebih tinggi dari 10 gdl. MCVnya 75 fl sedangkan MCH 26 pg. Kadar eritrosit bisa meningkat sedangkan retikulosit normal ataupun sedikit menurun. Pemeriksan apusan darah menunjukkan mikrositosis, sel target, basophilic stippling dan ovalosit. Hb F bisa meningkat sedikit pada 50 kasus Dunphy, 2010. Universitas Sumatera Utara

2.4.5. Thalassemia β intermedia

Penderita Thalassemia intermedia mengalami anemia yang lebih berat dari Thalassemia minor tetapi tidak memerlukan transfusi untuk menjaga kadar eritrosit dan kualitas hidup seperti pada Thalassemia mayor. Meskipun kadar Hb selalunya lebih dari 7 gdl, ia tidak menjadi jaminan untuk menegakkan diagnosis tetapi harus tetap memperhatikan keadaan klinis. Ketidakseimbangan sintesis rantai α dan β berada di antara Thalassemia minor dan mayor, fenotip pula berada di antara sangat memerlukan transfusi dan asimptomatik sedangkan dari segi genotipe ia sangat heterogenetik. Akibat keheterogenetik pada sindrom klinis, hasil lab dan klinis berbeda9beda. Morfologi eritrosit serupa dengan Thalassemia mayor tetapi keparahan anemia dan jaundis bervariasi sesuai tingkat defek genetik yang dialami. Adanya splenomegali menyebabkan kadar trombosit dan neutrofil berkurang. Iron overload bisa terjadi pada pasien ini walaupun tidak menerima transfusi darah. Ini disebabkan proses eritropoiesis, meskipun inefektif, meningkat, membawa kepada peningkatan plasma turnover iron yang meningkatkan absorpsi besi di usus. Akibatnya, komplikasi jantung dan endokrin muncul 10 sampai 20 tahun kemudian dari pasien yang selalu mendapat tranfusi darah Rodak, 2007. Komplikasi lain yang bisa timbul pada pasien ini adalah artritis, kholelithiasis, ulser kaki, tromboembolis dan mudah terkena infeksi Dunphy, 2010.

2.4.6. Thalassemia β mayor anemia Cooley

Apabila dua individu dengan Thalassemia minor masing9masing menurunkan gen yang defek kepada anak, anak tersebut akan menderita Thalassemia mayor. Pada Thalassemia β, rantai α akan dihasilkan lebih banyak tetapi rantai ini cenderung untuk berikatan dengan membran eritrosit, merusak dan membentuk substansi toksik Dunphy, 2010. Badan inklusi toksik yang terbentuk menghancurkan eritroblast di dalam sum9sum tulang tetapi proeritroblast yang mulai maturasi eritroid akan selamat. Eritrosit yang mengandungi badan inklusi tersebut akan dideteksi oleh limpa, mengurangi masa hidupnya dan menyebabkan anemia hemolitk yang berat. Keadaan ini akan menstimulasi pelepasan eritropoietin dan hiperplasia eritroid sebagai kompensasi. Akan tetapi respon sum9sum tulang ini tidak berhasil akibat dari Universitas Sumatera Utara eritropoiesis yang tidak efektif menyebabkan anemia menetap. Anemia hemolitik ini akan menyebabkan pucat, hepatosplenomegali, ulser kaki, batu empedu dan gagal jantung kongestif. Hiperplasia bisa terjadi secara berlebihan dan menghasilkan massa jaringan eritropoietik ekstramedular di hati dan limpa hepatosplenomegali Harrison, 2008. Pelebaran diploe pada tulang fasial dan tengkorak menghasilkan karakteristik bentuk muka “thalassemia” di mana terjadi splaying of the teeth dan frontal bossing. Namun, hasil dari terapi efektif keadaan ini jarang terlihat di negara maju. Deformitas tulang selain dari pada tengkorak juga dapat terjadi di tempat lain menyebabkan tulang dan tangan yang panjang Dunphy, 2010. Penggunaan kalori berlebihan untuk pada proses eritropoiesis akan menyebabkan lelah, cenderung mengalami infeksi, disfungsi endokrin dan paling parah kematian pada 10 tahun kehidupan Harrison, 2008. Kadar Hb bisa sampai 293 gdl dengan morfologi eritrosit hipokrom yang berat, mikrositosis, polikromasia, basophillic stippling dan sel target. Eritrosit bernukleus dijumpai di dalam sirkulasi tetapi jumlah retikulosit rendah akibat dari eritropoiesis yang inefektif Dunphy, 2010. Kurang lebih 5 anak9anak dengan Thalassemia β mayor masih menghasilkan Hb F dan apabila diberikan hidroxiurea HbF yang diproduksi meningkat. Selepas lahir kondisinya biasanya normal tetapi setelah 6 bulan di mana sintesis HbF menurun dan HbA meningkat, anemia berat mula bermanifestasi dan transfusi darah diperlukan. Tranfusi darah yang berulang9ulang bisa menyebabkan iron overload yang menyebabkan gagal jantung, sirrosis dan endokrinopati di mana kematian bisa berlaku pada umur 20930 tahun Madara, 2008. Universitas Sumatera Utara

2.5 Diagnosa dan pemeriksaan penunjang

Diagnosis untuk Thalassemia terdapat dua yaitu secara screening test dan definitive test.

2.5.1 Screening test

Di daerah endemik, anemia hipokrom mikrositik perlu diragui sebagai gangguan Thalassemia Wiwanitkit, 2007. a. Interpretasi apusan darah Dengan apusan darah anemia mikrositik sering dapat dideteksi pada kebanyakkan Thalassemia kecuali Thalassemia α silent carrier. Pemeriksaan apusan darah rutin dapat membawa kepada diagnosis Thalassemia tetapi kurang berguna untuk skrining. b. Pemeriksaan osmotic fragility OF Pemeriksaan ini digunakan untuk menentukan fragiliti eritrosit. Secara dasarnya resistan eritrosit untuk lisis bila konsentrasi natrium klorida dikurangkan dikira. Studi yang dilakukan menemui probabilitas formasi pori9pori pada membran yang regang bervariasi mengikut order ini: Thalassemia kontrol spherositosis Wiwanitkit, 2007. Studi OF berkaitan kegunaan sebagai alat diagnostik telah dilakukan dan berdasarkan satu penelitian di Thailand, sensitivitinya adalah 91.47, spesifikasi 81.60, false positive rate 18.40 dan false negative rate 8.53 Wiwanitkit, 2007. c. Indeks eritrosit Dengan bantuan alat indeks sel darah merah dapat dicari tetapi hanya dapat mendeteksi mikrositik dan hipokrom serta kurang memberi nilai diagnostik. Maka metode matematika dibangunkan Wiwanitkit, 2007. Universitas Sumatera Utara d. Model matematika Membedakan anemia defisiensi besi dari Thalassemia β berdasarkan parameter jumlah eritrosit digunakan. Beberapa rumus telah dipropose seperti 0.01 x MCH x MCV², RDW x MCH x MCV ²Hb x 100, MCVRBC dan MCHRBC tetapi kebanyakkannya digunakan untuk membedakan anemia defisiensi besi dengan Thalassemia β Wiwanitkit, 2007. Sekiranya Indeks Mentzer = MCVRBC digunakan, nilai yang diperoleh sekiranya 13 cenderung ke arah defisiensi besi sedangkan 13 mengarah ke Thalassemia trait. Pada penderita Thalassemia trait kadar MCV rendah, eritrosit meningkat dan anemia tidak ada ataupun ringan. Pada anemia defisiensi besi pula MCV rendah, eritrosit normal ke rendah dan anemia adalah gejala lanjut Yazdani, 2011.

2.5.2 Definitive test

a. Elektroforesis hemoglobin Pemeriksaan ini dapat menentukan pelbagai jenis tipe hemoglobin di dalam darah. Pada dewasa konstitusi normal hemoglobin adalah Hb A 1 95998, Hb A 2 293, Hb F 0.892 anak di bawah 6 bulan kadar ini tinggi sedangkan neonatus bisa mencapai 80. Nilai abnormal bisa digunakan untuk diagnosis Thalassemia seperti pada Thalassemia minor Hb A 2 495.8 atau Hb F 295, Thalassemia Hb H: Hb A 2 2 dan Thalassemia mayor Hb F 10990. Pada negara tropikal membangun, elektroporesis bisa juga mendeteksi Hb C, Hb S dan Hb J Wiwanitkit, 2007. b. Kromatografi hemoglobin Pada elektroforesis hemoglobin, HB A 2 tidak terpisah baik dengan Hb C. Pemeriksaan menggunakan high performance liquid chromatography HPLC pula membolehkan penghitungan aktual Hb A 2 meskipun terdapat kehadiran Hb C atau Hb E. Metode ini berguna untuk diagnosa Thalassemia β karena ia bisa mengidentifikasi hemoglobin dan variannya serta menghitung konsentrasi dengan tepat terutama Hb F dan Hb A 2 Wiwanitkit, 2007. Universitas Sumatera Utara c. Molecular diagnosis Pemeriksaan ini adalah gold standard dalam mendiagnosis Thalassemia. Molecular diagnosis bukan sahaja dapat menentukan tipe Thalassemia malah dapat juga menentukan mutasi yang berlaku Wiwanitkit, 2007.

2.6 Penatalaksanaan

Pada Thalassemia α silent carrier, pasien selalunya simptomatik dengan kadar Hb normal atau hampir normal. Sekiranya tidak ada defisiensi besi, perlu dihindari pemberian suplemen besi Dunphy, 2010. Pada Thalassemia α Hb H pula, transfusi darah tidak diperlukan melainkan pada kasus yang berat dengan anemia hemolitik yang simptomatik. Sesetengah pasien dengan anemia berat dan hipersplenism, splenektomi bisa membantu Dunphy, 2010. Pasien dengan Thalassemia α Hb Bart selalunya meninggal di dalam kandungan atau sejurus selepas lahir. Terdapat laporan yang mengatakan terdapat bayi yang dapat diselamatkan dengan melakukan exchange transfusion sejurus selepas lahir. Risiko defek urogenital, neurologik dan extremitas bagaimanapun wujud dan terapi transfusi darah dan iron chelation seumur hidup diperlukan Dunphy, 2010. Pada Thalassemia β mayor, terapi utama adalah transfusi darah untuk menetapkan kadar hemoglobin sekitar 9910 gdl. Masalah yang timbul pada terapi ini adalah perlunya transfusi seumur hidup, kesediaan suplai darah yang mencukupi, risiko penyakit yang ditransmisi melalui transfusi, iron overload dan timbulnya hipersplenism. Matching donor yang optimal penting untuk meminimumkan risiko alloimmunisasi. Anak yang mendapat transfusi yang mencukupi selalunya memerlukan transfusi setiap bulan maka terapi iron chelation seperti deferoxamine diperlukan akibat dari akumulasi besi dari transfusi darah dan peningkatan absorpsi besi di GIT. Deferoxamine selalunya diberikan melalui infusi subkutan sepanjang malam menggunakan infusion pump sekurang9kurangnya 596 hari per minggu Dunphy, 2010. Transfusi darah perlu dijalankan sebaik sahaja diagnosa telah ditegakkan dan apabila kadar Hb 7gdl pada dua pemeriksaan dengan jarak dua minggu atau sekiranya Hb 7 gdl terdapat karekteristik fisik seperti perubahan Universitas Sumatera Utara wajah, pertumbuhan jelek, fraktur tulang dan hematopoiesis extramedular TIF, 2010. Pasien Thalassemia β intermedia pula tidak memerlukan transfusi darah akibat anemia. Terapi iron chelation bisa diberikan pada sesetengah pasien untuk mencegah atau merawat iron overload Dunphy, 2010.

2.7 Karakteristik pasien Thalassemia di Medan