Pembuatan Cangkang Kapsul Alginat Sebagai Sediaan Lepas Tunda Dari Indometasin

LAMPIRAN

Lampiran 1. Perhitungan viskositas larutan alginat

Pengukuran viskositas menggunakan viskosimeter Broookfield a. Larutan alginat 80-120 cP konsentrasi 4,5%

No spindle : 64

Speed : 12

Faktor koreksi : 500 Skala yang terbaca : 28,5

Viskositas : Skala yang terbaca x Faktor koreksi 28,5 × 500 = 14250 cP

b. Larutan alginat 300-400 cP konsentrasi 4,5%

No Spindle : 64

Speed : 1,5

Faktor koreksi : 4000 Skala yang terbaca : 12,5

Viskositas : Skala yang terbaca x Faktor koreksi 12,5 x 4000 = 50000 cP

Lampiran 2. Penentuan spesifikasi cangkang kapsul

1. Pengukuran panjang dan diameter cangkang kapsul alginat tanpa bahan polimer dan dengan penambahan polimer (khusus untuk panjang dan diameter sama)

No. Tutup Badan Panjang keseluruhan

(mm) Panjang (mm) Diameter (mm) Panjang (mm) Diameter (mm)

1 9,50 6,30 16,70 6,00 19,20

2 9,40 6,40 16,30 6,10 19,00

3 9,40 6,30 16,70 6,10 19,20

4 9,50 6,30 16,70 6,00 19,00

5 9,40 6,40 16,50 6,10 19,20

6 9,40 6,30 16,70 6,00 19,20

Rata-rata

9,43 6,33 16,60 6,05 19,13

2. Pengukuran ketebalan cangkang kapsul alginat 2.1 Cangkang kapsul alginat 80-120 cP

A. Badan cangkang kapsul

No.

Pengukuran ketebalan (mm) _{Tebal cangkang} kapsul rata-rata

(mm)

Sentral Perimeter

1 2 3 4

1 0,10 0,09 0,09 0,10 0,10 0,096

2 0,11 0,09 0,09 0,09 0,09 0,094

3 0,10 0,10 0,09 0,10 0,09 0,096

4 0,10 0,09 0,09 0,10 0,10 0,096

5 0,10 0,09 0,09 0,09 0,09 0,092

6 0,10 0,09 0,09 0,10 0,10 0,096

Rata-rata

Lampiran 2. (lanjutan)

B. Tutup cangkang kapsul

No.

Pengukuran ketebalan (mm) _{Tebal cangkang} kapsul rata-rata

(mm)

Sentral Perimeter

1 2 3 4

1 0,10 0,09 0,10 0,09 0,10 0,096

2 0,10 0,09 0,09 0,09 0,09 0,092

3 0,10 0,10 0,09 0,10 0,09 0,096

4 0,10 0,10 0,10 0,09 0,09 0,096

5 0,11 0,09 0,09 0,09 0,09 0,094

6 0,10 0,10 0,09 0,09 0,10 0,096

Rata-rata 0,095

2.2 Cangkang kapsul alginat 300-400 cP A. Badan cangkang kapsul

No.

Pengukuran ketebalan (mm) _{Tebal cangkang} kapsul rata-rata

(mm)

Sentral Perimeter

1 2 3 4

1 0,14 0,13 0,13 0,13 0,13 0,132

2 0,15 0,14 0,14 0,14 0,14 0,142

3 0,14 0,14 0,13 0,13 0,13 0,134

4 0,15 0,14 0,14 0,14 0,14 0,142

5 0,14 0,14 0,14 0,13 0,13 0,136

6 0,14 0,13 0,13 0,13 0,13 0,132

Lampiran 2. (lanjutan) B. Tutup cangkang kapsul

No.

Pengukuran ketebalan (mm) _{Tebal cangkang} kapsul rata-rata

(mm)

Sentral Perimeter

1 2 3 4

1 0,14 0,13 0,14 0,13 0,13 0,134

2 0,15 0,14 0,15 0,14 0,14 0,144

3 0,14 0,13 0,13 0,13 0,13 0,132

4 0,15 0,13 0,14 0,14 0,14 0,140

5 0,14 0,13 0,13 0,14 0,13 0,134

6 0,14 0,13 0,14 0,13 0,13 0,134

Rata-rata 0,136

2.3 Cangkang kapsul alginat 300-400 cP yang mengandung PEG 2% A. Badan cangkang kapsul

No.

Pengukuran ketebalan (mm) _{Tebal cangkang} kapsul rata-rata

(mm)

Sentral Perimeter

1 2 3 4

1 0,13 0,13 0,13 0,12 0,12 0,126

2 0,14 0,13 0,13 0,13 0,13 0,132

3 0,13 0,12 0,12 0,12 0,12 0,122

4 0,14 0,13 0,13 0,13 0,12 0,130

5 0,13 0,12 0,12 0,12 0,13 0,124

6 0,13 0,12 0,13 0,12 0,12 0,124

Lampiran 2. (lanjutan)

B. Tutup cangkang kapsul

No.

Pengukuran ketebalan (mm) _{Tebal cangkang} kapsul rata-rata

(mm)

Sentral Perimeter

1 2 3 4

1 0,13 0,12 0,13 0,12 0,12 0,124

2 0,14 0,13 0,14 0,13 0,14 0,136

3 0,13 0,12 0,12 0,12 0,12 0,122

4 0,14 0,12 0,13 0,13 0,14 0,132

5 0,13 0,12 0,13 0,12 0,13 0,126

6 0,13 0,12 0,13 0,12 0,12 0,124

Rata-rata 0,127

3. Penimbangan berat cangkang kapsul 3.1 Cangkang kapsul alginat 80-120 cP

No. Berat tutup kapsul (mg)

Berat badan kapsul (mg)

Jumlah berat cangkang kapsul keseluruhan

(mg)

1 25,2 40,6

2 32,2 39,3

3 28,2 37,0

4 25,9 46,1

5 20,4 44,3

6 24,1 47,0

Rata-rata 26,0 43,3 69,3

3.2 Cangkang kapsul alginat 300-400 cP

No. Berat tutup kapsul (mg)

Berat badan kapsul (mg)

Jumlah berat cangkang kapsul keseluruhan

(mg)

1 25,9 44.6

2 33,4 44,7

3 30,4 44,0

4 26,7 49,0

5 25,6 45,3

6 28,9 46,5

Lampiran 2. (Lanjutan)

3.3 Cangkang kapsul alginat 300-400 cP yang menggunakan PEG 2% No. Berat tutup kapsul

(mg)

Berat badan kapsul (mg)

Jumlah berat cangkang kapsul keseluruhan

(mg)

1 30,6 45,4

2 31,0 50,2

3 34,0 50,4

4 31,6 48,7

5 30,2 45,8

6 33,1 47,6

Rata-rata 31,75 48,01 79,76

4. Pengukuran volume cangkang kapsul (untuk semua formula kapsul sama)

No. Volume cangkang kapsul (ml)

1 0,45

2 0,46

3 0,46

4 0,47

5 0,46

6 0,46

Lampiran 3. Kurva serapan larutan indometasin

a. Kurva serapan larutan indometasin dalam medium lambung buatan pH 1,2

Lampiran 3. (lanjutan)

Lampiran 4. Pengukuran kurva kalibrasi larutan indometasin dengan berbagai konsentrasi pada panjang gelombang 261,4 nm dalam medium pH 1,2.

Lampiran 5. Pengukuran kurva kalibrasi larutan indometasin dengan berbagai konsentrasi pada panjang gelombang 266,6 nm dalam medium usus buatan pH 7,2.

Lampiran 6. Pengukuran Kurva Kalibrasi Larutan Indometasin dengan Berbagai Konsentrasi pada Panjang Gelombang 266,2 nm dalam Medium Usus Buatan pH 6,8.

Lampiran 7. Contoh perhitungan persen kumulatif Data disolusi kapsul alginat 80-120 cP pH 7,2

Perhitungan pada menit ke-5 dalam medium pH 7,2 *[] dalam 5 ml = []mcg/ml x 5 ml x fp

= 0,039 mcg/ml x 5 ml x 5 = 0,975 mcg

*[] dalam 900 ml = [] mcg/ml x 900 ml x fp = 0,039 mcgml x 900 ml x 5 = 175,5 mcg

*Faktor penambahan = Faktor penambahan + [] dalam 5 ml = 0 + 0,975

= 0,0975

*[] yang terlarut = F. penambahan + [] dalam 900 ml = 175,5 mcg

*Persen kumulatif = [] yang terlarut/ jumlah obat yang ditimbang x 100% = 175,5 mcg/25.000 mcg x 100%

Lampiran 8. Data persen kumulatif disolusi kapsul alginat 80-120 cP pH 7,2

Waktu %

kumulatif 1

% kumulatif 2

% kumulatif 3

% kumulatif rata-rata

Standar deviasi

5 0 0 0 0 0

10 0 0 0 0 0

15 0 0 0 0 0

20 0 0 0 0 0

30 0 0 0.378 0.126 0.218238402

45 0 0 2.2521 0.7507 1.300250541

60 0 0 2.8046 0.934866667 1.619236565

90 0 0.612 2.8561 1.156033333 1.503763945

120 0 2.0194 2.8898 1.6364 1.482481959

125 0.702 10.5694 7.25 6.1738 5.020961115

130 2.628 10.8149 26.33 13.26 12.04

135 6.8006 34.9655 76.88 39.55 35.26

140 91.9603 76.062 79.27 82.43 8.41

150 102.3709 83.8518 84.52 90.25 10.50

165 103.0085 90.9266 88.24 94.06 7.87

180 103.7185 94.6902 89.61 96.01 7.15

210 105.7973 95.52 90.8 97.37 7.67

240 107.7405 97.5396 92.95 99.41 7.57

270 107.7405 99.3876 94.01 100.38 6.92

Lampiran 9. Data persen kumulatif disolusi kapsul alginat 80-120 cP pH 6,8

waktu % kumulatif 1

% kumulatif 2

% kumulatif 3

% kumulatif rata-rata

Standar deviasi

5 0 0 0 0 0

10 0 0 0 0 0

15 0 0 0 0 0

20 0 0 0 0 0

30 0 0 0 0 0

45 0 0 0 0 0

60 0 0 0 0 0

90 0 0 0 0 0

120 0 0 0 0 0

125 1.224 0.54 2.68 1.482 1.094058499

130 1.5728 1.659 3.94 2.39 1.34

135 35.4215 6.3302 14.22 18.66 15.04

140 56.0482 11.4413 18.82 28.77 23.91

150 80.4424 34.8146 39.17 51.48 25.18

165 84.8284 64.5634 73.37 74.25 10.16

180 86.1403 84.7924 84.22 85.05 0.99

210 87.2589 86.5558 93.63 89.15 3.90

240 87.8231 87.3724 97.22 90.80 5.56

270 88.8378 88.0289 98.04 91.63 5.56

Lampiran 10. Data persen kumulatif disolusi kapsul alginat 300-400 cP pH 7,2

waktu % kumulatif 1

% kumulatif 2

% kumulatif 3

% kumulatif rata-rata

Standar deviasi

5 0 0 0 0 0

10 0 0 0 0 0

15 0 0 0 0 0

20 0 0 0 0 0

30 0 0 0 0 0

45 0 0 0 0 0

60 0 0 0 0 0

90 0 0 0 0 0

120 0.324 0 0 0.108 0.187061487

125 9.666 5.094 2.68 5.814 3.547233288

130 11.3199 5.3383 3.70 6.79 4.01

135 44.1767 20.1818 4.64 23.00 19.92

140 62.3297 22.4896 19.41 34.74 23.94

150 81.9502 48.8396 82.14 70.98 19.17

165 86.0178 76.3613 88.34 83.57 6.35

180 95.2535 90.3364 92.98 92.86 2.46

210 97.7159 94.0908 94.09 95.30 2.09

240 98.6411 95.1633 94.64 96.15 2.18

270 100.1985 95.9869 96.41 97.53 2.32

Lampiran 11. Data persen kumulatif disolusi kapsul alginat 300-400 cP pH 6,8

Waktu % kumulatif 1

% kumulatif 2

% kumulatif 3

% kumulatif rata-rata

Standar deviasi

5 0 0 0 0 0

10 0 0 0 0 0

15 0 0 0 0 0

20 0 0 0 0 0

30 0 0 0 0 0

45 0 0 0 0 0

60 0 0 0 0 0

90 0 0 0 0 0

120 0 4.068 1.296 1.788 2.078149177

125 3.42 6.444 1.30 3.72 2.587078661

130 5.797 7.5192 2.56 5.29 2.52

135 9.4651 7.7183 6.58 7.92 1.45

140 18.7154 10.5824 25.90 18.40 7.66

150 34.2808 24.1363 26.85 28.42 5.25

165 51.8761 61.1113 40.47 51.15 10.34

180 58.5881 70.0131 45.98 58.19 12.02

210 65.8038 73.8146 51.43 63.68 11.34

240 69.9978 92.8092 58.78 73.86 17.34

270 72.1251 94.3572 71.40 79.29 13.05

Lampiran 12. Data persen kumulatif disolusi kapsul alginat 300-400 cP + PEG 2% pH 7,2

waktu %Kumulatif 1

% Kumulatif

2

% Kumulatif

3

% Kumulatif Rata-rata

Standar deviasi

5 0 0 0 0 0

10 0 0 0 0 0

15 0 0 0 0 0

20 0 0 0 0 0

30 0 0 0 0 0

45 0 0 0 0 0

60 0 0 0 0 0

90 0 0 0 0 0

120 0 0 0 0 0

125 9.36 3.888 2.74 5.328 3.53900325

130 9.574 15.4656 30.00 18.35 10.52

135 11.2469 75.9234 57.76 48.31 33.36

140 79.3848 77.1006 58.59 71.69 11.41

150 95.3049 90.324 60.53 82.05 18.80

165 98.243 96.9405 92.13 95.77 3.22

180 102.8685 98.731 97.04 99.55 3.00

210 103.6827 99.4845 97.59 100.25 3.12

240 104.4623 100.2572 98.27 100.99 3.16

270 105.4051 100.8872 99.86 102.05 2.95

Lampiran 13. Contoh perhitungan AUC

* Data persen kumulatif disolusi 3 kapsul alginat 80-120 cP pH 7,2 Perhitungan AUC pada 20-30 menit

Jumlah sisi sejajar (persen kumulatif) x tinggi (menit) 2

(0,378 + 0 )x (30-20) 2

1,89%.menit AUC =

AUC = AUC = =1

Lampiran 14. Data AUC disolusi indometasin dari kapsul alginat a. kapsul alginat 80-120 cP pH 7,2

Waktu AUC1(%.menit) AUC2(%.menit) AUC3(%.menit)

0-5 menit 0.00 0.00 0.00

5-10 menit 0.00 0.00 0.00

10-15 menit 0.00 0.00 0.00

15-20 menit 0.00 0.00 0.00

20-30 menit 0.00 0.00 1.89

30-45 menit 0.00 0.00 19.73

45-60 menit 0.00 0.00 37.93

60-90 menit 0.00 9.18 84.91

90-120 menit 0.00 39.47 86.19

120-125 menit 1.76 31.47 25.35

125-130 menit 8.33 53.46 83.95

130-135 menit 23.57 114.45 258.03

135-140 menit 246.90 277.57 390.38

140-150 menit 971.66 799.57 818.95

150-165 menit 1540.35 1310.84 1295.70

165-180 menit 1550.45 1392.13 1333.88

180-210 menit 3142.74 2853.15 2706.15

210-240 menit 3203.07 2895.89 2756.25

240-270 menit 3232.22 2953.91 2804.40

270-300 menit 3232.22 3058.33 2847.00

Total 17153.24 15789.42 15550.66

Rata-rata 16164.44

b. kapsul alginat 80-120 cP

Waktu AUC 1(%.menit) AUC 2(%.menit) AUC 3(%.menit)

0-5 menit 0.00 0.00 0.00

5-10 menit 0.00 0.00 0.00

10-15 menit 0.00 0.00 0.00

15-20 menit 0.00 0.00 0.00

20-30 menit 0.00 0.00 0.00

30-45 menit 0.00 0.00 0.00

45-60 menit 0.00 0.00 0.00

60-90 menit 0.00 0.00 0.00

90-120 menit 0.00 0.00 0.00

120-125 menit 3.06 1.35 6.71

125-130 menit 6.99 5.50 16.55

130-135 menit 92.49 19.97 45.40

135-140 menit 228.67 44.43 82.60

140-150 menit 682.45 231.28 289.94

150-165 menit 1239.53 745.34 844.07

165-180 menit 1282.27 1120.17 1181.92

180-210 menit 2600.99 2570.22 2667.65

210-240menit 2626.23 2608.92 2862.65

240-270 menit 2649.91 2631.02 2928.78

270-300 menit 2682.29 2669.90 2952.27

Total 14094.88 12648.10 13878.53

Lampiran 14. (lanjutan)

c. kapsul alginat 300-400 cP pH 7,2

Waktu AUC1(%.menit) AUC2(%.menit) AUC3(%.menit)

0-5 menit 0.00 0.00 0.00

5-10 menit 0.00 0.00 0.00

10-15 menit 0.00 0.00 0.00

15-20 menit 0.00 0.00 0.00

20-30 menit 0.00 0.00 0.00

30-45 menit 0.00 0.00 0.00

45-60 menit 0.00 0.00 0.00

60-90 menit 0.00 0.00 0.00

90-120 menit 4.86 0.00 0.00

120-125 menit 24.98 12.74 6.71

125-130 menit 52.46 26.08 15.97

130-135 menit 138.74 63.80 20.87

135-140 menit 266.27 106.68 60.14

140-150 menit 721.40 356.65 507.76

150-165 menit 1259.76 939.01 1278.59

165-180 menit 1359.53 1250.23 1359.91

180-210 menit 2894.54 2766.41 2806.06

210-240 menit 2945.36 2838.81 2830.87

240-270 menit 2982.59 2867.25 2865.73

270-300 menit 3019.68 2889.02 2904.74

Total 15670.17 14116.67 14657.34

Rata-rata 14814.73

d. kapsul alginat 300-400 cP pH 6,8

Waktu AUC1(%.menit) AUC2(%.menit) AUC3(%.menit)

0-5 menit 0.00 0.00 0.00

5-10 menit 0.00 0.00 0.00

10-15 menit 0.00 0.00 0.00

15-20 menit 0.00 0.00 0.00

20-30 menit 0.00 0.00 0.00

30-45 menit 0.00 0.00 0.00

45-60 menit 0.00 0.00 0.00

60-90 menit 0.00 0.00 0.00

90-120 menit 0.00 61.02 19.44

120-125 menit 8.55 26.28 6.48

125-130 menit 23.04 34.91 9.63

130-135 menit 38.16 38.09 22.83

135-140 menit 70.45 45.75 81.20

140-150 menit 264.98 173.59 263.76

150-165 menit 646.18 639.36 504.90

165-180 menit 828.48 983.43 648.39

180-210 menit 1865.88 2157.42 1461.10

210-240 menit 2037.02 2499.36 1653.03

240-270 menit 2131.84 2807.50 1952.64

270-300 menit 2393.18 2845.11 2252.78

Total 10307.76 12311.82 8876.18

Lampiran 14. (lanjutan)

e. kapsul alginat 300-400 cP + PEG 2% pH 7,2

Waktu AUC 1(%.menit) AUC 2(%.menit) AUC 3(%.menit)

0-5 menit 0.00 0.00 0.00

5-10 menit 0.00 0.00 0.00

10-15 menit 0.00 0.00 0.00

15-20 menit 0.00 0.00 0.00

20-30 menit 0.00 0.00 0.00

30-45 menit 0.00 0.00 0.00

45-60 menit 0.00 0.00 0.00

60-90 menit 0.00 0.00 0.00

90-120 menit 0.00 0.00 0.00

120-125 menit 23.40 9.72 6.84

125-130 menit 47.34 48.38 81.85

130-135 menit 52.05 228.47 219.42

135-140 menit 226.58 382.56 290.88

140-150 menit 873.45 837.12 595.59

150-165 menit 1451.61 1404.48 1144.94

165-180 menit 1508.34 1467.54 1418.79

180-210 menit 3098.27 2973.23 2919.52

210-240 menit 3122.18 2996.13 2937.85

240-270 menit 3148.01 3017.17 2971.85

270-300 menit 3172.01 3035.26 3021.08

Total 16723.22 16400.07 15608.61

Lampiran 15. Uji Independent Sample T-Test AUC disolusi indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP dan 300-400 cP

Ho : Tidak ada perbedaan disolusi indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP dan 300-400 cP

H1 : Ada perbedaan disolusi indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP dan

300-400 cP

Group Statistics

Perlakuan N Mean Std. Deviation Std. Error Mean AUC Total Kapsul alginat 80-120 cp 3 16164.4400 864.60723 499.18122

Kapsul alginat 300-400 cp 3 14814.7267 788.61809 455.30886

Ttabel :T0.05, 4= ±2,776

Thitung< Ttabel = Ho diterima. Jadi, tidak ada perbedaan profil disolusi

indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP dan 300-400 cP dengan konsentrasi 4,5 %.

Lampiran 16. Uji Independent Sample T-Test AUC disolusi indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP tanpa PEG 2% dan dengan PEG2%

Ho : Tidak ada pengaruh penambahan PEG 2% terhadap pelepasan disolusi indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP

H1 : Ada pengaruh penambahan PEG 2% terhadap pelepasan disolusi

indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP

Ttabel :T0.05, 4= ±2,776

Thitung< Ttabel = Ho diterima. Jadi, tidak ada pengaruh penambahan PEG 2%

terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP

Lampiran 17. Uji Independent Sample T-Test AUC disolusi indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP dalam medium usus buatan pH 6,8 dan pH 7,2

Ho : Tidak ada pengaruh perbedaan pH medium usus buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP

H1 : Ada pengaruh perbedaan pH medium usus buatan terhadap

pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP

Group Statistics

Perlakuan N Mean Std. Deviation

Std. Error Mean AUC Total Kapsul alginat

80-120 cp pH 6.8

3 13540.5033 780.37787 450.55137

Kapsul alginat 80-120 cp pH 7.2

3 16164.4400 864.60723 499.18122

Ttabel :T0.05, 4= ±2,776

Thitung > Ttabel = Ho ditolak. Jadi, ada pengaruh signifikan perbedaan pH

medium usus buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP

Lampiran 18. Uji Independent Sample T-Test AUC disolusi indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP dalam medium usus buatan pH 6,8 dan pH 7,2

Ho : Tidak ada pengaruh perbedaan pH medium usus buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP

H1 : Ada pengaruh perbedaan pH medium usus buatan terhadap

pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP

Group Statistics

Perlakuan N Mean Std. Deviation

Std. Error Mean AUC Total Kapsul alginat 300-400 cp

pH 6.8

3 10498.5867 1725.75104 996.36283

Kapsul alginat 300-400 cp pH 7.2

3 14814.7267 788.61809 455.30886

Ttabel : T0.05, 4 = ±2,776

Thitung < Ttabel = Ho ditolak. Jadi, ada pengaruh perbedaan pH medium usus

buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP

A. Alat pencetak kapsul

B. Lemari pengering kapsul

Lampiran 23. Gambar alat dan bahan pengukur pH a. pH meter (Hanna)

b. larutan buffer

keterangan:

untuk cangkang kapsul kosong

a. Kotak akrilik dengan ukuran cm b. Pipa plastik dengan diameter 3 cm dan tinggi 10 cm

c. Anak timbangan 50 g dengan diameter 1,8 cm dan tinggi 2,8 cm

Keterangan:

Untuk cangkang kapsul berisi

a. Kotak akrilik dengan ukuran cm

b. Anak timbangan 2 kg dengan diameter 5,8 cm dan tinggi 11,2 cm

Lampiran 25. Gambar alat uji spesifikasi cangkang kapsul

a

b

c

a. jangka sorong

b. mikrometer

Lampiran 26. Gambar spektrofotometer uv-viis shimadzu 1800 beserta komputer sebagai alat pendukung.

DAFTAR PUSTAKA

Ansel, H.C. (2005). Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Edisi Keempat. Jakarta: UI Press. Halaman 217-218, 287-298.

Bangun, H. (2002). The Preparation of Indometacin Capsules Without Gastrointestinal Side Effect. The 32 nd _{Korean Society Annual Meeting} Pharmaceutics in Asia. 28-29 November.

Bangun, H., Simanjuntak, M.T., dan Khairiah. (2005). Perbandingan Disolusi Obat Pada Kapsul Alginat Dengan Kapsul Gelatin. Media Farmasi. 13(2): 182-188.

Bangun, H., Khairiah, Simanjuntak, M.T., dan Hadisahputra, S. (2007). Cangkang Kapsul Alginat Mencegah Efek Iritasi Lokal Indometasin Pada Mukosa Lambung Tikus. Media Farmasi.15(1): 1-8.

Bangun, H. (2012). Preparation, Physical Properties, and Application of Hard Alginate Capsules. International Symposium of 6th_{Individualized} Pharmaceutics for Optimized Drug Delivery.Korean Society of Pharmaceutics, Seoul National University, Seoul (Korea).17-18 Mei. Belitz, H.D., dan Grosch, W. (1987). Food Chemistry. Terjemahan dari Edisi

Kedua. Berlin: Springer-Verlag. Halaman 45-56.

Ditjen POM. (1995). Farmakope Indonesia. Edisi Keempat. Jakarta: Departemen Kesehatan RI. Halaman 2, 461, 1066, 1084, 1085, 1143, 1167, 1183.

Gennaro, R.A. (2000). Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Edisi Ke-20. New York: Lippincott Williams dan Wilkins. Halaman 885, 623-624.

Hendra, H. (2010). Pengaruh Kadar Uap Air Terhadap Sifat-Sifat Fisik Cangkang Kapsul Alginat. Skripsi. Medan: Fakultas Farmasi USU. Insel, P.A. (1990). In Pharmacological Basis of Therapeutics. Editor: Alfred

Goodman Gilman, Alan S. Nies, dan Palmer Taylor. New York: Pergamon Press. Halaman 639-681.

Kar, S.K., Panigrahy, R.N., dan Mahale, A.M. (2011). Design and Development of Indomethacin Matrix Tablet With pH Modulated Release Kinetics. Pharmacie Globale (IJCP). 1(06): 1-5.

Kontny , M.J., dan Mulski, C.A. (1989). Gelatin capsule brittleness as a function of relative humidity at room temperature. Int J Pharm. 54: 79– 85.

Martin, A., Swarbrik, J., dan Cammarata, A. (1993). Dasar – dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik. Alih Bahasa Yoshita. Edisi Ketiga. Jakarta: UI Press. Halaman 924-950, 1255.

Margareth, R.C., Marques, C.E., Kruep, D., Gray, V., Murachanian, D., dan Brown, W.E. (2009). Liquid-filled Gelatin Capsules. Pharmacopeial Forum. 35(4): 1032-1033.

Meghal, A.K., Chaudhari, P.S., dan Mathur, V.B. (2011). Formulation and Evaluation of Enteric Coated HPMC Capsule of Diclofenac Sodium. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. 2(2): 790 – 791.

Nagata, S. (2002). Advantages to HPMC Capsules: A New Generation's. Pharm Tech. 2(2): 5-10.

Niazi, S. (1979). Textbook of Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. New York: Appleton-Century-Crofts. Halaman 7-32.

Podczeck, F., dan Jones, B.E. (2004), Pharmaceutical Capsules. Edisi Kedua. London: Pharmaceutical Press. Halaman 18-19.

Rao, Y.S., Chowdary, K.P.R., dan Deepthi, K.S. (2009). Mucoadhesive Microcapsules of Indomethacin: Evaluation for Controlled Release and Ulcerogenic Activity. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research.1(2): 74-79.

Robert II, L.J., dan Morrow, J.D. (2007). Senyawa Analgetik-Antipiretik dan Antiradang serta Obat-Obat yang Digunakan Dalam Penanganan Pirai: Dasar Farmakologi Terapi. Edisi Ke-10.Volume 1. Editor: Alfred Goodman Gilman. Jakarta: EGC. Halaman 684-685.

Rowe, C.R., Sheskey, P.J., dan Weller, P,J. (2003). Handbook of Pharmaceutical Excipients. Edisi Ke-4. London: Pharmaceutical Press. Halaman 652,690.

Shargel, L., dan Andrew, A. (1988). Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Penerjemah: Fasich dan Siti Sjamsijah. Edisi Kedua. Surabaya: Airlangga University Press. Halaman 86-112.

Shiraishi, S., Imai, T., Iwaoka, D., dan Otagiri. (1991). Improvement of Absorption Rate of Indometacin and Reduction of Stomach Irritation by Alginate Dispersion. J. Pharm. Parmacol. (43): 615-620.

Tan, H.T., dan Rahardja, K.(2007). Obat-Obat Penting. Edisi Ke-6. Jakarta: PT. Elex Media Komputindo. Halaman 333.

Thom, D., Grant, G.T., Morris, E.R., dan Ress, D.A. (1980). Characterisation of Cation Binding and Gelation of Polyguluronates by Circular Dichroism.Carbohydrate Research. 100: 29-42.

United States Pharmacopoeia. (2009). The National Formulatory. Edisi Ke-32. NF 27. Volume 1. Maryland: United Book Press. Halaman 553, 560. United States Pharmacopoeia. (2009). The National Formulatory. Edisi Ke-32.

NF 27. Volume 2. Rockville: The United States Pharmacopoeia Convention XXX. Halaman 2124-2127, 2632-2633.

Voight, R. (1995). Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Edisi Kelima. Yogyakarta: UGM Press. Halaman 357-358, 607-608.

Wilmana, P.F., dan Gan, S. (2007). Analgesik-Antipiretik, Analgesik Anti-Inflamasi Nonsteroid dan Obat Gangguan Sendi lainnya: Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Editor: Sulistia Gan Gunawan. Jakarta: Gaya Baru. Halaman 241.

BAB III

METODE PENELITIAN

Metode yang digunakan dalam penelitian ini adalah metode eksperimental, percobaan dilakukan di dalam laboratorium.

3.1 Alat-alat

Alat disolusi metoda dayung (Yamato), spektrofotometer (UV-1800 Shimadzu Spectrophotometer), neraca listrik (Boeco), pH meter (Hanna), viskometer Brookfield, termometer, anak timbangan 50 g dan 2 kg, jangka sorong (Tricle), mikrometer (Delta), alat pencetak kapsul yang terbuat dari batang stainless steel berbentuk silindris dengan panjang 10 cm serta berdiameter 6,0 mm untuk bagian badan cangkang kapsul dan 6,2 mm untuk bagian tutup cangkang kapsul, cincin disolusi, stopwatch, kamera digital, labu tentukur 1000 ml (Pyrex), labu tentukur 25 ml (Pyrex), gelas beker 1000ml (Pyrex), mat pipet 5 ml (Pyrex), gelas ukur 1000 ml (Pyrex), pipet tetes, bola karet, botol dan alat-alat laboratorium yang biasa digunakan.

3.2 Bahan-bahan

Natrium alginat 80-120 cP dan natrium alginat 300-400 cP adalah produk Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Japan, indometasin (Wako) , titanium dioksida (PT. Brataco), nipagin, natrium meta-bisulfit (Merck), gliserin (Merck), PEG 6000, kalium dihidrogen fosfat, natrium hidroksida (Merck), etanol, asam klorida pekat (Merck), kalsium klorida dihidrat (Wako Pure Chemical Industries, Ltd Japan), laktosa dan akuades.

3.3`Prosedur Penelitian

3.3.1 Pembuatan pereaksi

3.3.1.1 Larutan natrium hidroksida 0,2 N

Natrium hidroksida sebanyak 8 gram dilarutkan dalam akuades bebas CO2 sampai 1000 ml (Ditjen POM, 1995).

3.3.1.2 Larutan kalsium klorida 0,15 M

Kalsium klorida dihidrat (CaCl2.2H2O) sebanyak 22,05 gram dilarutkan

dalam akuades bebas CO2 hingga 1000 ml(Ditjen POM, 1995). 3.3.1.3 Medium cairan lambung buatan (medium pH 1,2)

Natrium klorida sebanyak 2 gram dilarutkan dalam akuades secukupnya lalu ditambahkan 7 ml asam klorida pekat dan dicukupkan dengan akuades sampai 1000 ml (Ditjen POM, 1995).

3.3.1.4 Medium cairan usus buatan (medium pH 7,2)

Kalium dihidrogen fosfat sebanyak 6,8 gram dilarutkan dalam 250 air suling bebas CO2, lalu ditambahkan natrium hidroksida 0,2 N sebanyak 173,5

ml, lalu ditambahkan air suling bebas CO2 hingga volumenya 1000 ml (Ditjen

POM, 1995).

3.3.1.5 Medium cairan usus buatan (medium pH 6,8)

Kalium dihidrogen fosfat sebanyak 6,8 gram dilarutkan dalam 250 air suling bebas CO2, lalu ditambahkan natrium hidroksida 0,2 N sebanyak 112

ml, lalu ditambahkan air suling bebas CO2 hingga volumenya 1000 ml (Ditjen

3.3.2 Pembuatan kurva serapan dan kurva kalibrasi larutan indometasin dalam medium cairan lambung buatan (pH 1,2)

3.3.2.1 Pembuatan larutan induk baku indometasin

Indometasin ditimbang sebanyak 2 mg dan dimasukkan ke dalam labu ukur 100 ml, kemudian ditambahkan etanol 15 ml, diaduk sampai larut kemudian dicukupkan dengan medium pH 1,2 sampai garis tanda. Konsentrasi indometasin adalah 20 ppm (mcg/ml).

3.3.2.2 Pembuatan kurva serapan larutan indometasin

Larutan induk baku dipipet 10 ml, dimasukkan ke dalam labu tentukur 25 ml, dicukupkan dengan medium pH 1,2 sampai garis tanda, dikocok sampai homogen. Konsentrasi indometasin adalah 8 ppm (mcg/ml).

3.2.2.3 Pembuatan kurva kalibrasi larutan indometasin

Dari larutan induk baku tersebut dibuat larutan indometasin dengan berbagai konsentrasi yaitu: 0,2; 0,6; 1,6; 4; 6; 8; 12; 14 dan 16 ppm dengan memipet larutan induk baku masing-masing 0,25; 0,75; 2; 5; 7,5; 10; 15; 17,5 dan 20 ml dimasukkan ke dalam labu tentukur 25 ml kemudian dicukupkan dengan medium pH 1,2 sampai garis tanda, dikocok sampai homogen. Diukur serapannya dengan spektrofotometer uv pada panjang gelombang 261,4 nm.

3.3.3 Pembuatan kurva serapan dan kurva kalibrasi larutan indometasin dalam medium cairan usus buatan (pH 7,2)

3.3.3.1 Pembuatan larutan induk baku indometasin

Indometasin ditimbang sebanyak 25 mg dan dimasukkan kedalam labu ukur 500 ml, ditambahkan medium pH 7,2, dikocok selama 30 menit kemudian

dicukupkan dengan medium pH 7,2 sampai garis tanda. Konsentrasi indometasin adalah 50 ppm (mcg/ml).

3.3.3.2 Pembuatan kurva serapan larutan indometasin

Larutan induk baku dipipet 5 ml, dimasukkan ke dalam labu ukur 25 ml kemudian dicukupkan dengan medium pH 7,2 sampai garis tanda, dikocok sampai homogen. Konsentrasi indometasin adalah 10 ppm (mcg/ml).

3.3.3.3 Pembuatan kurva kalibrasi larutan indometasin

Dari larutan induk baku tersebut dibuat larutan indometasin dengan berbagai konsentrasi yaitu: 0,3; 1; 4; 8; 10; 12; 14; 16 dan 18 ppm dengan memipet larutan induk baku masing-masing 0,15; 0,5; 2; 4; 5; 6; 7; 8 dan 9 ml dimasukkan ke dalam labu ukur 25 ml kemudian dicukupkan dengan medium pH 7,2 sampai garis tanda, dikocok sampai homogen. Diukur serapannya dengan spektrofotometer uv pada panjang gelombang 266,6 nm.

3.3.4 Pembuatan kurva serapan dan kurva kalibrasi larutan indometasin dalam medium cairan usus buatan (pH 6,8)

3.3.4.1 Pembuatan larutan induk baku indometasin

Indometasin ditimbang sebanyak 25 mg dan dimasukkan ke dalam labu ukur 500 ml, ditambahkan medium pH 6,8, dikocok selama 30 menit kemudian dicukupkan dengan medium pH 6,8 sampai garis tanda. Konsentrasi indometasin adalah 50 ppm (mcg/ml).

3.3.4.2 Pembuatan kurva serapan larutan indometasin

Larutan induk baku dipipet 5 ml, dimasukkan ke dalam labu ukur 25 ml kemudian dicukupkan dengan medium pH 6,8 sampai garis tanda, dikocok sampai homogen. Konsentrasi indometasin adalah 10 ppm (mcg/ml).

3.3.4.3 Pembuatan kurva kalibrasi larutan indometasin

Dari larutan induk baku tersebut dibuat larutan indometasin dengan berbagai konsentrasi yaitu: 0,3; 1; 4; 8; 10; 12; 14; 16 dan 18 ppm dengan memipet larutan induk baku masing-masing 0,15; 0,5; 2; 4; 5; 6; 7; 8 dan 9 ml dimasukkan ke dalam labu ukur 25 ml kemudian dicukupkan dengan medium pH 6,8 sampai garis tanda, dikocok sampai homogen. Diukur serapannya dengan spektrofotometer uv pada panjang gelombang 266,2 nm.

3.3.5 Pembuatan larutan natrium alginat

a. Formula I :

Natrium alginat 80-120 cP 4,5 g

Gliserin 2 g

Natrium metabisulfit 0,1 g

Nipagin 0,25 g

TiO2 0,4 g

Akuades ad 100 ml b. Formula II :

Natrium alginat 300-400 cP 4,5 g

Gliserin 2 g

Natrium metabisulfit 0,1 g

Nipagin 0,25 g

TiO2 0,4 g

c. Formula III :

Natrium alginat 300-400 cP 4,5 g

Gliserin 2 g

Natrium metabisulfit 0,1 g

Nipagin 0,25 g

TiO2 0,4 g

PEG 6000 2 g

Akuades ad 100 ml

Gelas beker dikalibrasi 100 ml. Terlebih dahulu dimasukkan sedikit akuades ke dalam wadah (± 5 ml), lalu ditaburkan natrium alginat dan ditambahkan gliserin, natrium metabisulfit, PEG, dan TiO2 yang telah

dilarutkan dalam akuades. Kemudian tambahkan nipagin yang telah dilarutkan dalam air panas. Kemudian dicukupkan dengan akuades hingga batas kalibrasi. Diamkan selama 24 jam dan homogenkan dengan menggunakan batang pengaduk.

3.3.6 Pengukuran viskositas larutan natrium alginat

Dalam penelitian ini, viskositas yang diukur adalah formula cangkang kapsul alginat 80-120 cP dan 300-400 cP dengan konsentrasi natrium alginat 4,5%. Viskometer Brookfield diletakkan di meja. Dipasang spindle, kemudian gelas beker berisi larutan alginat sebanyak 200 ml dan diletakkan diatas meja, diturunkan alat sampai spindle terendam ditengah-tengah larutan alginat dan mencapai tanda pada tangkai spindle. Selanjutnya di atur kecepatan, ditekan ON untuk memulai pengukuran. Kemudian dibaca kecepatan yang ditunjukkan

oleh jarum kemudian dikalikan dengan faktor koreksi sehingga didapatkan viskositas larutan natrium alginat.

3.3.7 Pembuatan cangkang kapsul alginat

Badan dan tutup cangkang kapsul dibuat dengan cara mencelupkan alat pencetak kapsul yang dibuat dari bahan stainless steel dengan panjang 12,5 cm diameter 6,0 mm ke dalam larutan natrium alginat sedalam 3 cm, kemudian batang stainless steel yang ujungnya telah dilapisi larutan natrium alginat tersebut direndam dalam larutan kalsium klorida 0,15 M selama ±35 menit. Setelah itu cangkang kapsul yang telah mengeras direndam dalam akuades selama 24 jam untuk menghilangkan kalsium yang menempel pada cangkang kapsul dan selanjutnya dikeringkan pada alat pengering kapsul.

3.3.7.1 Pengeringan cangkang kapsul alginat

Cangkang kapsul alginat yang telah dibuat, dikeringkan dengan menggunakan kipas yang ada di dalam lemari pengering selama 3-4 jam.

3.3.8 Penentuan spesifikasi cangkang kapsul

3.3.8.1 Pengukuran panjang dan diameter cangkang kapsul

Panjang dan diameter cangkang kapsul diukur menggunakan jangka sorong.

3.3.8.2 Pengukuran ketebalan cangkang kapsul

Ketebalan cangkang kapsul diukur menggunakan mikrometer. Pengukuran dilakukan 5 kali untuk masing-masing sampel, satu kali di pusat dan 4 kali di bagian perifer, kemudian di rata-ratakan.

3.3.8.3 Penimbangan berat cangkang kapsul

Berat cangkang kapsul ditimbang menggunakan neraca listrik.

3.3.8.4 Pengukuran volume cangkang kapsul

Pengukuran volume cangkang kapsul dilakukan menggunakan mat pipet 1 ml dimana badan kapsul diisi dengan air sampai penuh.

3.3.8.5 Pengisian indometasin dalam kapsul alginat

Sebanyak 25 mg Indometasin ditimbang dengan tepat menggunakan neraca listrik, kemudian dicampur homogen dengan 125 mg laktosa, lalu diisikan ke dalam bagian badan cangkang kapsul alginat melalui bagian ujung yang terbuka lalu ditutup dengan bagian tutup cangkang kapsul dengan mendorong ke bagian badan cangkang kapsul yang terbuka sehingga bagian tutup kapsul dengan bagian badan kapsul menyatu dengan baik. Kemudian diberi perekat larutan natrium alginat pada kapsul.

3.3.9 Uji kerapuhan

Uji kerapuhan dilakukan pada kapsul kosong dan kapsul berisi dengan menggunakan alat capsule shell impact tester, yaitu dengan melihat perubahan bentuk yang terjadi pada cangkang kapsul setelah dijatuhkan beban. Kapsul dikatakan rapuh apabila setelah dijatuhkan beban, cangkang kapsul retak atau pecah (Nagata, 2002).

3.3.9.1 Cangkang kapsul kosong

Cangkang kapsul kosong diletakkan dalam kotak akrilik, kemudian dijatuhkan beban seberat 50 g dari ketinggian 10 cm, dimana beban 50 g ini diibaratkan sebagai tekanan yang terjadi saat membuka kemasan kapsul.

Diamati kerapuhan cangkang kapsul. Uji ini dilakukan terhadap 6 cangkang kapsul.

3.3.9.2 Cangkang kapsul berisi (uji ketahanan terhadap tekanan)

Cangkang kapsul yang berisi indometasin dan laktosa diletakkan dalam kotak akrilik, kemudian ditekan dengan beban 2 kg, dimana beban 2 kg diibaratkan sebagai tekanan yang mungkin terjadi selama proses pengisian sampai dengan pengemasan kapsul. Diamati kerapuhan cangkang kapsul. Uji ini dilakukan terhadap 6 cangkang kapsul.

3.3.10 Uji disolusi

3.3.10.1 Medium disolusi

Medium : Cairan lambung buatan pH 1,2 Cairan usus buatan pH 7,2 ; pH 6,8 Kecepatan pengadukan : 100 rpm

Volume medium : 900 ml

Suhu medium : 37 + 0,5oC

Metode : dayung

Sampel : 1. Cangkang kapsul alginat 80-120 cP yang berisi indometasin

2. Cangkang kapsul alginat 300-400 cP yang berisi indometasin

3. Cangkang kapsul alginat 300-400 cP dengan penambahan PEG 2% yang berisi indometasin

3.310.2 Prosedur uji disolusi

Dimasukkan 900 ml medium ke dalam wadah disolusi dan diatur suhu 37 + 0,5oC dan kecepatan pengadukannya 100 rpm. Ke dalam wadah disolusi dimasukkan sampel uji. Pada 2 jam pertama medium yang digunakan adalah cairan lambung buatan pH 1,2 dengan interval pengambilan cuplikan 5’, 10’, 15’, 20’,30’, 45’, 60’, 90’, dan 120’ dipipet 5 ml kemudian diganti dengan cairan usus buatan dengan interval pengambilan cuplikan 125’, 130’, 135’, 140’, 150’, 165’, 180’,210’, 240’, 270’, 300’ dan dipipet sebanyak 5 ml. Pengambilan cuplikan dilakukan pada tempat yang sama yaitu pertengahan antara permukaan medium disolusi dengan bagian atas dayung dan tidak kurang dari 1 cm dari dinding wadah (Ditjen POM,1995). Kemudian masing-masing cuplikan diencerkan dalam labu tentukur 25 ml dengan medium yang sesuai. Kemudian masing-masing cuplikan yang telah diencerkan disaring dengan kertas saring dan diukur konsentrasinya dengan menggunakan spektrofotometri ultraviolet pada panjang gelombang 261,4 nm untuk medium lambung buatan pH 1,2, 266,6 nm untuk medium usus buatan pH 7,2 dan 266,2 nm untuk medium usus buatan pH 6,8. Pengujian dilakukan sebanyak 3 kali.

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Viskositas Larutan Natrium Alginat

Viskositas larutan natrium alginat diukur dengan menggunakan viskometer brookfield. Dari hasil pengukuran diperoleh bahwa viskositas larutan alginat 80-120 cP adalah sebesar 14250 cP dan viskositas larutan alginat 300-400 cP adalah sebesar 50000 cP. Larutan alginat tersebut mempunyai sifat alir dan kekentalan yang sesuai untuk dapat dicetak menjadi cangkang kapsul.

4.2 Spesifikasi Cangkang Kapsul Alginat

Pengukuran ketebalan dilakukan terhadap badan dan tutup cangkang kapsul tersendiri. Sedangkan pengukuran volume hanya dilakukan terhadap badan cangkang kapsul, karena umumnya bahan obat hanya diisikan ke dalam badan cangkang kapsul sebelum ditutup dengan tutup kapsul. Dan air yang digunakan untuk mengukur volume cangkang kapsul hanya diisikan sampai meniskus atas air menyentuh ujung kapsul untuk mencegah kelebihan pembacaan volume cangkang kapsul.

Cangkang kapsul yang dibuat merupakan cangkang kapsul dengan ukuran 1. Hal ini bisa dilihat dari spesifikasi cangkang kapsul alginat pada Tabel 4.1 sampai Tabel 4.4 berikut ini.

Tabel 4.1 Spesifikasi cangkang kapsul alginat 80-120 cP

Tabel 4.2 Spesifikasi cangkang kapsul alginat 300-400 cP No Spesifikasi Tutup

cangkang

Badan cangkang

Cangkang kapsul keseluruhan

1 Panjang (mm) 9,43 16,60 19,13

2 Diameter

(mm) 6,33 6,05 -

3 Tebal (mm) 0,136 0,136 0,136

4 Berat (mg) 28,48 45,68 74,16

5 Warna Putih Putih Putih

6 Volume (ml) - 0,46 -

Berdasarkan Tabel 4.1 dan Tabel 4.2 di atas dapat diketahui ketebalan cangkang kapsul alginat dengan viskositas yang lebih tinggi (300-400 cP) menghasilkan cangkang kapsul yang lebih tebal dibandingkan dengan cangkang kapsul alginat dengan viskositas yang lebih rendah (80-120 cP) dengan masing- masing tebal kapsul yaitu 0,136 mm dan 0,095 mm.

No Spesifikasi Tutup cangkang Badan cangkang

Cangkang kapsul keseluruhan

1 Panjang (mm) 9,43 16,60 19,13

2 Diameter

(mm) 6,33 6,05 -

3 Tebal (mm) 0,095 0,095 0,095

4 Berat (mg) 26,00 43,3 69,,30

5 Warna Putih Putih Putih

Tabel 4.3 Spesifikasi cangkang kapsul alginat 300-400 cP dengan penambahan PEG 2%

No Spesifikasi Tutup cangkang Badan cangkang Cangkang kapsul keseluruhan

1 Panjang (mm) 9,43 16,60 19,13

2 Diameter (mm) 6,33 6,05 -

3 Tebal (mm) 0,126 0,127 0,127

4 Berat (mg) 31,75 48,01 79,76

5 Warna Putih Putih Putih

6 Volume (ml) - 0,46 -

Tabel 4.4 Spesifikasi cangkang kapsul ukuran no.1 menurut Pfizer Inc. Capsugel Division

Ukuran kapsul

Tutup kapsul Badan kapsul Panjang cangkang kapsul Keseluruhan (mm) Panjang (mm) Diameter (mm) Panjang (mm) Diameter (mm)

1 9,78 6,91 16,61 6,63 19,40

Toleransi ± 0,46 ± 0,46 ± 0,46 ± 0,46 ± 0,30

Tabel 4.5 Data volume isi kapsul menurut Capsugel Multistate dan Shionogi Qualicaps Capsule Technical

Ukuran Volume Badan (ml)

0E 0,78

0 0,69

1 0,50

2 0,37

3 0,30

4.3 Uji Kerapuhan

Untuk uji kerapuhan dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu cangkang kapsul kosong dan cangkang kapsul yang berisi bahan obat dimana masing-masing kelompok terdiri dari 6 cangkang kapsul.

4.3.1 Cangkang kapsul kosong

Uji kerapuhan untuk masing-masing 6 cangkang kapsul kosong pada berbagai formula kapsul tidak menunjukkan kerapuhan yang berarti, tetapi pipih pada lokasi tertentu. Dapat dilihat pada Gambar 4.1-4.3.

(a) (b)

Gambar4.1 Uji kerapuhan cangkang kapsul kosong (alginat 80-120 cP) (a) Sebelum uji kerapuhan (b) Sesudah uji kerapuhan

(a) (b)

Gambar4.2 Uji kerapuhan cangkang kapsul kosong (alginat 300-400 cP ) (a) Sebelum uji kerapuhan (b) Sesudah uji kerapuhan

(a) (b)

Gambar 4.3 Uji kerapuhan cangkang kapsul kosong (alginat 300-400 cP +PEG2%)

(a) Sebelum uji kerapuhan (b) Sesudah uji kerapuhan

4.3.2 Cangkang kapsul berisi (uji ketahanan terhadap tekanan)

Uji kerapuhan untuk masing-masing 6 cangkang kapsul berisi pada berbagai formula kapsul tidak menunjukkan kerapuhan yang berarti, tetapi pipih pada lokasi tertentu. Dapat dilihat pada Gambar 4.4- 4.11.

(a) (b)

Gambar 4.4 Uji kerapuhan kapsul alginat 80-120 cP berisi indometasin (uji ketahanan terhadap tekanan)

(a) sebelum uji kerapuhan (b) sesudah uji kerapuhan

(a) (b)

Gambar 4.5 Uji kerapuhan kapsul alginat 300-400 cP berisi indometasin (uji ketahanan terhadap tekanan)

(a) (b)

Gambar 4.6 Uji kerapuhan kapsul alginat 300-400 cP + PEG2% berisi (uji ketahanan terhadap tekanan)

(a) sebelum uji kerapuhan (b) sesudah uji kerapuhan

4.4 Uji Pelepasan Indometasin dari Kapsul Alginat

4.4.1 Pengaruh viskositas natrium alginat (80-120 cP dan 300-400 cP) terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat

Pengaruh viskositas natrium alginat terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat dapat dilihat pada Gambar 4.7.

Gambar 4.7 Pengaruh viskositas natrium alginat (80-120 cP dan 300-400 cP) terhadap pelepasan indometasin dari kapsul

Pada Gambar 4.7 terlihat bahwa dari kapsul alginat 80-120 cP selama 2 jam dalam cairan lambung buatan pH 1,2 indometasin yang terlepas adalah 1,63%. Cangkang kapsul mulai pecah pada menit ke 10 dan melepaskan indometasin sebesar 82,43% dalam 20 menit setelah berada di dalam cairan

0 20 40 60 80 100 120

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300

kumu

la

tif

(%)

waktu (menit)

Alginat 300-400 cp Alginat 80-120 cp

usus buatan pH 7,2. Sedangkan indometasin yang terlepas dari kapsul alginat 300-400 cP adalah 0,1% selama 2 jam dalam cairan lambung buatan pH 1,2. Cangkang kapsul mulai pecah pada menit ke 15 dan melepaskan indometasin sebesar 34,74 dalam 20 menit setelah berada di dalam cairan usus buatan pH 7,2.

Pada pengujian ini cangkang kapsul alginat tidak pecah di dalam lambung, disebabkan karena ion kalsium yang berikatan dengan guluronat (sebesar 47,5% dari jumlah kalsium dalam kapsul) menyebabkan kapsul alginat tidak pecah dalam cairan lambung buatan (Bangun, 2012).

Dari hasil disolusi menunjukkan pelepasan indometasin sedikit lebih cepat dari kapsul alginat 80-120 cP daripada kapsul alginat 300-400 cP. Hal ini terjadi karena perbedaan viskositas berpengaruh terhadap ketebalan cangkang kapsul. Semakin tinggi viskositas, semakin tebal pula cangkang kapsul dan menyebabkan semakin lama obat terlepas dari cangkang kapsul.

AUC dari disolusi kapsul alginat 80-120 cP adalah 16164,44%menit sedangkan AUC dari disolusi kapsul alginat 300-400 cP adalah 14814,73%menit. Secara statistik menggunakan Independent Sample T-Test (α = 0,05) menunjukkan tidak ada perbedaaan signifikan antara pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP dan kapsul alginat 300-400 cP.

4.4.2 Pengaruh penambahan PEG 2% terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP

Pengaruh penambahan PEG 2% terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP dapat dilihat pada Gambar 4.8.

Pada Gambar 4.8 terlihat bahwa indometasin tidak terlepas dari kapsul alginat 300-400 cP tanpa maupun dengan penambahan PEG 2% selama 2 jam dalam medium pH 1,2. Setelah diganti dengan medium pH 7,2 pelepasan indometasin adalah sebesar 34,74 dalam 20 menit untuk kapsul tanpa PEG 2% dan 71,69% untuk kapsul dengan penambahan PEG 2%.

Gambar 4.8 Pengaruh penambahan PEG 2% terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cp

Data tersebut menunjukkan bahwa penambahan PEG sedikit mempercepat pelepasan indometasin dari kapsul. PEG menyebabkan cangkang kapsul lebih bersifat hidrofilik sehingga menyerap air dan kapsul lebih cepat pecah.

AUC dari disolusi kapsul alginat 300-400 cp tanpa PEG 2% adalah 14814,73%menit sedangkan AUC dari disolusi kapsul alginat 300-400 cp dengan PEG 2% adalah 16243,96%menit. Secara statistik menggunakan Independent Sample T-Test dengan tingkat kepercayaan 95% (α = 0,05) menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan antara keduanya.

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300

kumu

la

tif

(%)

waktu (menit)

Tanpa PEG 2% Dengan PEG 2%

4.4.3 Pengaruh pH medium usus buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat

4.4.3.1 Uji pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP dalam medium usus buatan pH 6,8 dan pH 7,2

Pengaruh pH medium usus buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul Alginat 80-120 cP dapat dilihat pada Gambar 4.9.

pH 6,8 pelepasan indometasin mencapai 80% yaitu 85,05% dalam 60 menit. Sedangkan pelepasan indometasin dalam medium pH 7,2 mencapai 80% yaitu 82,43% dalam 20 menit

Gambar 4.9 Pengaruh pH medium usus buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP

Pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP menunjukkan bahwa indometasin yang terlepas selama 2 jam dalam cairan lambung buatan adalah 1,78%. Cangkang kapsul mulai pecah pada menit ke 20 di dalam cairan usus buatan pH 6,8 dan melepaskan 92,91% selama 3 jam. Sedangkan untuk pelepasan indometasin dalam cairan usus buatan pH 7,2 mencapai 102,68% selama 3 jam. Pelepasan indometasin dalam medium pH 7,2 lebih cepat dibandingkan dalam medium pH 6,8 karena semakin tinggi pH semakin cepat

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300

kum

ulat

if

(%

)

waktu (menit)

pH 7,2 pH 6,8

indometasin melarut dan kapsul juga lebih cepat pecah pada pH yang lebih tinggi.

AUC dari disolusi kapsul alginat 80-120 cp dalam medium usus buatan pH 6,8 adalah 13540,50%menit sedangkan AUC dari disolusi kapsul alginat 80-120 cp dalam medium usus buatan pH 7,2 adalah 16164,44%menit. Secara statistik menggunakan Independent Sample T-Test dengan tingkat kepercayaan

95% (α = 0,05) menunjukkan adanya perbedaan signifikan pelepasan

indometasin dari kapsul alginat 80-120 cp dalam medium usus buatan pH 6,8 dan pH 7,2.

4.4.3.2 Uji pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cp dalam medium usus buatan pH 6,8 dan pH 7,2

Pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cp dalam medium usus buatan pH 6,8 dapat dilihat pada Gambar 4.10.

Gambar 4.10 Pengaruh pH medium usus buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP

Pada Gambar 4.10 terlihat bahwa tidak ada indometasin yang terlepas dari kapsul alginat 300-400 cP selama 2 jam dalam cairan lambung buatan pH 1,2. Setelah medium diganti dengan medium usus buatan pH 6,8, pelepasan

0 20 40 60 80 100 120

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300

kumulat

if

(%

)

waktu (menit)

pH 7,2 pH 6,8

indometasin sebesar 87,17% selama 3 jam. Sedangkan untuk pelepasan indometasin dalam medium usus buatan pH 7,2 sebesar 98,32% selama 3 jam. Hal ini menunjukkan bahwa pelepasan indometasin sedikit lebih cepat pada pH 7,2 daripada pH 6,8.

AUC dari disolusi kapsul alginat 300-400 cP dalam medium usus buatan pH 6,8 adalah 10498,59%menit sedangkan AUC dari disolusi kapsul alginat 300-400 cP dalam medium usus buatan pH 7,2 adalah 14814,73%menit. Secara statistik menggunakan Independent Sample T-Test dengan tingkat kepercayaan 95% (α = 0,05) menunjukkan ada perbedaan signifikan.

Perbandingan pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cp dan kapsul alginat 300-400 cp yang dipengaruhi oleh perbedaan pH medium usus buatan dapat dilihat pada Tabel 4.6 di bawah ini.

Tabel 4.6 Pengaruh perbedaan pH medium cairan usus buatan terhadap pelepasan indometasin

Jenis cangkang kapsul

Kumulatif di cairan usus buatan selama 3 jam (%)

pH 6,8 pH 7,2

Na alginat 80-120 cP

92,91 102,68

Na alginat 300-400cP

87,17 98,32

Dapat dilihat dari Tabel 4.6 bahwa pH medium cairan usus buatan mempengaruhi pelepasan indometasin, dimana semakin tinggi pH semakin banyak pembentukan kompleks garam yang larut sehingga indometasin cepat melarut (Martin, dkk., 1993).

Dari hasil pengujian-pengujian di atas dapat dilihat bahwa pelepasan indometasin berbeda-beda tergantung dari jenis viskositas natrium alginat alginat, pH medium usus buatan dan adanya penambahan PEG yang digunakan dalam pembuatan cangkang kapsul alginat.

Menurut USP Edisi 32, syarat sediaan lepas tunda (delayed release) adalah jumlah obat yang terlepas di cairan lambung buatan tidak lebih dari 10% selama 2 jam dan tidak kurang dari 80% di cairan usus buatan selama 20 menit. Dari Tabel 4.7 di bawah dapat disimpulkan bahwa kapsul alginat 80-120 cp memenuhi persyaratan sebagai sediaan lepas tunda karena melepaskan indometasin di dalam cairan lambung buatan tidak lebih dari 10% yaitu 1,63% selama 2 jam, dan tidak kurang dari 80% yaitu 82,43% selama 20 menit sedangkan kapsul alginat 300-400 cp tanpa PEG dan dengan PEG tidak memenuhi syarat.

Tabel 4.7 Pelepasan indometasin dari berbagai formula cangkang kapsul alginat

No Formula Kumulatif di

cairan lambung buatan pH 1,2 setelah 120 menit (%)

Kumulatif di cairan usus buatan pH 7,2 setelah 20 menit (%)

1 Na-Alginat 80-120 cp 4,5% 1,63 82,43

2 Na-Alginat 300-400 cp 4,5% 0,1 34,74

3 Na-Alginat 300-400 cp 4,5% dan PEG 2%

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1 Kesimpulan

1. Perbedaan viskositas natrium alginat terhadap pelepasan indometasin menunjukkan tidak ada perbedaaan signifikan secara statistik menggunakan metode Independent Sample T-Test dengan tingkat kepercayaan 95% (α = 0,05).

2. Penambahan PEG 2% pada pembuatan cangkang kapsul alginat 300-400 cP tidak berbeda signifikan terhadap pelepasan indometasin secara statistik (α = 0,05).

3. Pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP da kapsul alginate 300-400 cP dalam medium usus buatan pH 6,8 dan medium pH 7,2 menunjukkan adanya perbedaan signifikan secara statistik (α = 0,05). 4. Cangkang kapsul alginat dengan viskositas 80-120 cP memenuhi

persyaratan sebagai sediaan lepas tunda dari indometasin.

5.2 Saran

Disarankan untuk peneltian selanjutnya, dilakukan pengujian bioavailabilitas untuk sediaan lepas tunda dari indometasin dalam cangkang kapsul alginat yang memenuhi persyaratan yaitu cangkang kapsul alginat 80-120 cp.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Indometasin

2.1.1 Uraian umum indometasin (Ditjen POM, 1995)

Rumus Bangun :

Gambar 2.1 Rumus bangun indometasin Rumus Molekul : C19H16ClNO4

Berat Molekul : 357.79

Nama Kimia : Asam 1-(p-klorobenzoil)-5-metoksi-2-metilindola- asetat [53-86-1]

Pemerian : Serbuk hablur, polimorf kuning pucat hingga kuning kecoklatan; tidak berbau atau hampir tidak berbau. Peka terhadap cahaya; meleleh pada suhu lebih kurang 162o_.

Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air; agak sukar larut dalam metanol, dalam kloroform dan dalam eter.

2.1.2 Farmakologi indometasin

Indometasin merupakan derivat indol-asam asetat. Obat ini sudah dikenal sejak 1963 untuk pengobatan arthritis reumatoid dan sejenisnya. Walaupun obat ini efektif tetapi karena toksik maka penggunaan obat ini dibatasi (Wilmana dan Gan, 2007).

Indometasin mempunyai sifat antiradang yang menonjol dan sifat analgesik-antipiretik yang mirip dengan turunan salisilat. Efek antiradang indometasin terlihat jelas pada pasien arthritis rheumatoid dan arthritis tipe lain, termasuk pirai akut (Robert dan Morrow, 2007).

Mekanisme kerjanya sebagai anti inflamasi, bila membran sel mengalami kerusakan oleh suatu rangsangan kimiawi, fisik, atau mekanis, maka enzim fosfolipase diaktifkan untuk mengubah fosfolipida menjadi asam arachidonat. Asam lemak poli-tak jenuh ini kemudian untuk sebagian diubah oleh enzim cyclo-oksigenase menjadi endoperoksida dan seterusnya menjadi prostaglandin. Cyclo-Oksigenase terdiri dari dua iso-enzim, yaitu COX-1 (tromboxan dan prostacyclin) dan 2 (prostaglandin). Kebanyakan COX-1 terdapat di jaringan, antara lain dipelat-pelat darah, ginjal dan saluran cerna. COX-2 dalam keadaan normal tidak terdapat dijaringan tetapi dibentuk selama proses peradangan oleh sel-sel radang. Penghambatan COX-2 lah yang memberikan efek anti radang dari obat AINS.AINS yang ideal hanya menghambat COX-2 (peradangan) dan tidak menghambat COX-1 (perlindungan mukosa lambung) (Tan dan Rahardja, 2008).

Absorpi indometasin setelah pemberian oral cukup baik; 92-99% indometasin terikat pada protein plasma. Metabolismenya terjadi di hati. Indometasin diekskresi dalam bentuk asal maupun metabolit melalui urin dan empedu. Waktu paruh plasma kira-kira 2-4 jam (Wilmana dan Gan, 2007).

Efek samping indometasin tergantung dosis dan insidennya cukup tinggi. Pada dosis terapi, sepertiga pasien menghentikan pengobatan karena efek samping. Efek samping saluran cerna berupa nyeri abdomen, diare, dan pendarahan lambung. Indometasin bersifat nonselektif sehingga jika digunakan dalam jangka lama dilaporkan dapat menyebabkan agranulositosis, anemia aplastik dan trombositopenia (Wilmana dan Gan, 2007).

Indometasin tidak boleh digunakan pada wanita hamil dan ibu menyusui. Indometasin juga dikontraindikasikan pada individu yang mengalami penyakit ginjal atau lesi ulser pada lambung atau usus (Robert dan Morrow, 2007). Penggunaannya kini dianjurkan hanya bila AINS lain kurang berhasil misalnya pada arthritis pirai akut dan osteortritis tungkai. Dosis indometasin yang lazim ialah 2-4 kali 25 mg sehari. Untuk mengurangi gejala reumatik di malam hari, indometasin diberikan 50-100 mg sebelum tidur (Wilmana dan Gan, 2007).

2.2 Modifikasi Pelepasan Bentuk Sediaan

Modifikasi pelepasan bentuk sediaan merupakan salah satu dari pelepasan obat dimana waktu pasti dan/atau lokasi dipilih untuk mencapai tujuan terapeutik atau kenyamanan yang tidak ditberikan oleh bentuk sediaan konvensional seperti larutan atau bentuk sediaan padat seperti kapsul dan tablet. Bentuk sediaan pelepasan tertunda (delayed release) dan bentuk sediaan

pelepasan diperpanjang (extended release) adalah dua jenis bentuk sediaan dengan pelepasan termodifikasi (USP XXXII, 2009).

Controlled release, prolonged action, dan sustained release digunakan sebagai sinonim dari pelepasan diperpanjang (extended release) (USP XXXII, 2009).

Beberapa bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan obatnya ke dalam tubuh agar diserap secara cepat seluruhnya, sebaliknya produk lain dirancang untuk melepaskan obatnya secara perlahan-lahan supaya pelepasannya lebih lama dan memperpanjang kerja obat (Ansel, 2005).

1. Bentuk pelepasan terkendali (Controlled release)

Bentuk sediaan controlled release menyampaikan obat ke dalam tubuh pada laju yang terkendali dan direncanakan (Ansel, 2005). Sediaan controlled release ditujukan untuk mempertahankan kadar obat agar senantiasa berada dalam level terapi yaitu di antara MEL (level efek minimum) dan MSL (level aman maksimum). Contoh: Profenid CR.

Kelebihan-kelebihannya termasuk:

a. Aktivitas obat diperpanjang di siang dan malam hari b. Mampu untuk mengurangi terjadinya efek samping c. Mengurangi frekuensi pemberian obat

d. Meningkatkan kepatuhan pasien e. Biaya pasien lebih rendah

2. Bentuk pelepasan diperpanjang (Sustained release)

Kebanyakan bentuk sustained release dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus-menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat pengaruhnya selama periode waktu yang diperpanjang, biasanya 8-12 jam. Keunggulan tipe bentuk sediaan ini menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengulangi pemberian unit dosis (Ansel, 2005). Contoh: Isoptin SR.

3. Bentuk pelepasan tertunda (delayed release)

Pelepasan obat dari bentuk sediaannya dapat dengan sengaja diperlambat supaya obat dapat sampai pada usus mengingat beberapa alasan. Diantara alasan-alasan ini, mungkin kenyataaannya bahwa obat dirusak oleh cairan lambung atau dapat juga menimbulkan rangsangan (iritasi) yang berlebihan pada lambung atau obat yang menimbulkan rasa mual atau mungkin obat lebih baik diabsorbsi dalam usus daripada dalam lambung. Kapsul dan tablet disalut sehingga tetap utuh dalam lambung dan baru melepaskan obatnya pada usus, disebut juga salut enterik (Ansel, 2005). Contoh: Tablet lepas tunda aspirin.

2.3 Kapsul

Kapsul adalah sediaan padat yang terdiri dari obat dalam cangkang keras atau lunak yang dapat larut. Cangkang umumnya terbuat dari gelatin, tetapi dapat juga terbuat dari pati atau bahan lain yang sesuai. Ukuran

cangkang kapsul keras bervariasi dari nomor paling kecil (5) sampai nomor paling besar (000), kecuali ukuran cangkang untuk hewan. Umumnya ukuran 00 adalah ukuran terbesar yang dapat diberikan kepada pasien (Ditjen POM, 1995).

Kapsul tidak berasa, mudah pemberiannya dan mudah pengisiannya. Fleksibilitasnya lebih menguntungkan daripada tablet. Beberapa pasien menyatakan lebih mudah menelan kapsul daripada tablet, oleh karena itu lebih disukai bentuk kapsul bila memungkinkan. Pilihan ini telah mendorong pabrik farmasi untuk memproduksi sediaan kapsul dan di pasarkan, walaupun produknya sudah ada dalam bentuk sediaan tablet (Gennaro, 2000).

Kapsul biasanya dikehendaki secepat mungkin larut didalam lambung dan melepaskan isinya, tetapi untuk tujuan tertentu kapsul dirancang untuk melewati lambung dan larut di dalam usus. Produk seperti itu dikenal dalam berbagai istilah, termasuk gastric-resistant, entero-soluble, dan enteric. Produk- produk ini pertama kali diusulkan diproduksi pada tahun 1840-an sebagai metode pemberian terhadap obat-obatan yang mengiritasi mukosa lambung (Podczeck, dkk., 2004).

2.3.1 Kapsul delayed release

Kapsul dapat disalut untuk menahan pelepasan obat dalam cairan lambung dimana suatu penundaan penting untuk mengurangi masalah yang mungkin terjadi pada inaktifasi obat ataupun iritasi mukosa lambung tetapi dapat melepaskan obat dalam cairan usus. Istilah “delayed-release” digunakan pada monografi Farmakope pada kapsul salut enterik yang ditujukan untuk

menunda pelepasan dari bahan obat hingga kapsul melewati lambung (USP XXXII, 2009).

2.4 Natrium Alginat

Natrium alginat merupakan produk pemurnian karbohidrat yang diekstraksi dari alga coklat (Phaeophyceae) dengan menggunakan basa lemah. Natrium alginat larut dengan lambat dalam air, membentuk larutan kental, tidak larut dalam etanol dan eter. Alginat ini diperoleh dari spesies Macrocystis pyrifera, Laminaria, Ascophyllum dan Sargassum (Belitz, dkk., 1987).

Gambar 2.2 Struktur G: - L asam guluronat dan M: - D asammannuronat

Gambar 2.3 Struktur alginat

Gambar 2.3 Struktur alginat

Asam alginat adalah kopolimer biner yang terdiri dari residu  -D-mannuronat (M) dan -L-asam guluronat (G) yang tersusun dalam blok-blok yang membentuk rantai linear. Kedua unit tersebut berikatan pada atom C1 dan

C4 dengan susunan homopolimer dari masing-masing residu (MM dan GG) dan suatu blok heteropolimer dari dua residu (MG) (Thom, dkk., 1980).

Asam alginat tidak larut dalam air, karena itu yang digunakan dalam industri adalah dalam bentuk garam natrium dan garam kalium. Salah satu sifat dari natrium alginat adalah mempunyai kemampuan membentuk gel dengan penambahan larutan garam-garam kalsium seperti kalsium glukonat, kalsium tartrat dan kalsium sitrat. Pembentukan gel ini disebabkan oleh terjadinya kelat antara rantai L-guluronat dengan ion kalsium (Thom, dkk., 1980).

Gambar 2.4 Pembentukan khelat alginat dan kalsium

Untuk kepentingan farmasetik digunakan natrium alginat, dimana larutannya dalam air bereaksi netral sampai asam lemah. Sediaan alginat paling stabil pada daerah pH 6-7, pada pH 4,5 asam bebasnya akan mengendap. Pemanasan yang kuat dan lama, terutama > 70oC dihindari, karena akan mengalami kehilangan viskositas akibat terjadinya polimerisasi. Sediaan

disimpan dingin dan dilindungi dari cahaya dalam wadah tertutup baik (Voight, 1995).

2.5 Kapsul Alginat

Di Laboratorium Farmasi Fisik Fakultas Farmasi USU dalam beberapa tahun terakhir telah dikembangkan kapsul yang tahan terhadap asam lambung. Cangkang kapsul ini dibuat dari natrium alginat dengan kalsium klorida menggunakan cetakan. Telah terbukti bahwa cangkang kapsul alginat tahan atau tidak pecah dalam cairan lambung buatan (pH 1,2). Kapsul mengembang dan pecah dalam cairan usus buatan (pH 4,5 dan pH 6,8).

Komponen cangkang kapsul alginat terdiri kalsium yang terperangkap (10,5%) dan kalsium yang berikatan dengan alginat (89,5%). Utuhnya cangkang kapsul kalsium alginat di dalam medium pH 1,2 disebabkan komponen penyusun cangkang alginat yaitu kalsium guluronat masih utuh, sedangkan pelepasan kalsium kemungkinan berasal dari kalsium yang terperangkap dalam kapsul dan terikat dengan manuronat saja (52,5%). Hal itu berarti kalsium guluronat yang bertanggung jawab terhadap keutuhan kapsul di dalam medium pH 1,2 (Bangun, dkk., 2005).

Cangkang kapsul kalsium alginat dapat mengembang dan pecah di dalam medium pH 4,5 dan 6,8 (cairan usus buatan). Hal ini disebabkan terjadi pertukaran ion kalsium dari kalsium alginat (kalsium guluronat 47,5%) dengan ion natrium yang terdapat pada cairan usus buatan, sehingga terbentuk natrium alginat (natrium guluronat).

Reaksi antara kalsium alginat dengan HCl dari cairan lambung buatan pH 1.2: Ca Alg + 2HCl CaCl2 + 2Asam Alg

(manuronat) (cairan lambung) (tidak larut) Ca Alg + HCl

(47.5% guluronat) Kapsul tidak pecah

Reaksi antara kalsium alginat dengan Na+ dari cairan usus buatan pH 4,5 atau lebih tinggi/ cairan usus:

Asam Alg + Na+ Na Alg (cairan usus)

Ca Alg + Na+ Na Alg

Natrium Alginat mengembang dan melarut sehingga menyebabkan kapsul menjadi pecah (Bangun, 2012).

Pembentukan natrium alginat pada kapsul dapat menyebabkan kapsul bersifat hidrofilik, sehingga mudah menyerap air, mengembang dan pecah (Bangun, dkk., 2005).

2.6 Polimer

2.6.1 Polietilen glikol (PEG)

PEG (polietilen glikol) merupakan salah satu jenis bahan pembawa yang sering digunakan sebagai bahan tambahan dalam suatu formulasi untuk meningkatkan pelarutan obat yang sukar larut. Bahan ini merupakan salah satu jenis polimer yang dapat membentuk komplek polimer pada molekul organik apabila ditambahkan dalam formulasi untuk meningkatkan kecepatan pelarutan yang dapat membentuk komplek dengan berbagai obat. Penamaan PEG umumnya ditentukan dengan bilangan yang menunjukkan bobot molekul

rata-rata. Konsistensinya sangat dipengaruhi oleh bobot molekul. Umumnya PEG dengan bobot molekul 1500-20000 yang digunakan untuk pembuatan dispersi padat. Kebanyakan PEG yang digunakan memiliki bobot molekul antara 4000 dan 20000, khususnya PEG 4000 dan 6000 (Rowe, dkk., 2003).

Cangkang kapsul dengan menggunakan basis polietilenglikol memiliki beberapa keuntungan karena sifatnya yang inert, tidak mudah terhidrolisis, tidak membantu pertumbuhan jamur (Martin, dkk., 1993).

2.7 Viskositas

Viskositas (kekentalan) merupakan pernyataan tahanan dari suatu cairan untuk mengalir dari suatu system di bawah stress yang digunakan. Maki tinggi viskositas, akan makin besar tahanannya. Makin kental suatu cairan, makin besar kekuatan yag diperlukan untuk digunakan supaya cairan tersebut dapat mengalir dengan laju tertentu (Martin, et.al., 1993).

2.8 Kerapuhan

Perlu diketahui bahwa cangkang kapsul bukan tidak reaktif secara fisika atau kimia. Perubahan kondisi penyimpanan seperti temperatur dan kelembaban dapat mempengaruhi sifat kapsul. Dengan terjadinya kenaikan temperatur dan kelembaban dapat menyebabkan kapsul mengikat/melepaskan uap air. Sebagai akibatnya kapsul dapat menjadi rapuh atau lunak (Margareth, dkk., 2009).

Laju pengeringan kapsul juga mempengaruhi kekerasan dan kerapuhan kapsul, kemampuan pelarutan, dan kecenderungan untuk melekat satu sama lain.. Kadar uap air yang rendah pada kapsul dapat menghambat pertumbuhan

mikroba. Jika kadar uap air pada kapsul gelatin kurang dari 10%, kapsul cenderung menjadi rapuh, dan sebaliknya jika kadar air lebih tinggi dari 18% kapsul gelatin melunak (Kontny dan Mulski, 1989). Kondisi penyimpanan yang direkomendasikan untuk bentuk sediaan kapsul gelatin berkisar 15-300_C

dan 30%-60% kelembaban relatif (RH). (Margareth, dkk., 2009).

2.9 Kadar Uap Air Dalam Cangkang Kapsul

Handi (2010), telah melakukan penelitian sebelumnya mengenai pengaruh kondisi penyimpanan (RH) terhadap kadar uap air dan kerapuhan cangkang kapsul kosong dan cangkang kapsul berisi yang dapat dilihat pada Tabel 2.1 dan 2.2.

Tabel 2.1 Pengaruh kondisi penyimpanan (RH) terhadap kadar uap air dan kerapuhan cangkang kapsul kosong pada suhu 25oC

No. Kondisi Penyimpanan (RH)

Kadar Uap Air Kerapuhan Alginat Gelatin Alginat Gelatin

1 30% 15,28% 10,86% 100,00% 33,33%

2 45% 15,83% 12,09% 100,00% 0,00%

3 60% 18,44% 13,29% 66,67% 0,00%

4 75% 21,35% 13,90% 0,00% 0,00%

Tabel 2.2 Pengaruh kondisi penyimpanan (RH) terhadap kadar uap air dan kerapuhan cangkang kapsul berisi pada suhu 25oC

No. Kondisi Penyimpanan (RH)

Kadar Uap Air Kerapuhan Alginat Gelatin Alginat Gelatin

1 30% 13,57% 10,34% 100,00% 66,67%

2 45% 15,28% 13,08% 100,00% 16,67%

3 60% 19,33% 14,56% 50% 0,00%

4 75% 22,35% 15,39% 0,00% 0,00%

5 90% 26,70% 20,30% 0,00% 0,00%

Dari Tabel 2.1 dan 2.2 terlihat bahwa kadar uap air berpengaruh terhadap kerapuhan cangkang kapsul kosong, baik cangkang kapsul alginat maupun gelatin. Hal yang sama juga terjadi dimana kadar uap air juga berpengaruh terhadap kerapuhan cangkang kapsul berisi.

Pada kadar uap air <20%, kapsul alginat rapuh sedangkan kapsul gelatin mulai rapuh pada kadar uap air <10%. Sebaliknya, pada kadar uap air >25%, kapsul alginat mulai melunak, lembab dan berair (tetapi tidak lengket) sedangkan kapsul gelatin mulai lengket dan melunak pada kadar uap air >20% (Handi, 2010).

Untuk kapsul gelatin, hasil ini sesuai dengan hasil penelitian Kontny dan Mulski dimana dengan kadar uap air pada kapsul gelatin kurang dari 10%, kapsul gelatin cenderung menjadi rapuh dan sebaliknya jika kadar uap air lebih tinggi dari 18% kapsul gelatin melunak (Handi, 2010).

Cangkang kapsul alginat sebaiknya tidak disimpan pada kelembaban <75%, karena pada kelembaban tersebut kadar uap air akan berkurang

sehingga kapsul menjadi rapuh. Cangkang kapsul alginat juga sebaiknya jangan disimpan pada kelembaban >90%, karena kapsul cenderung akan melunak pada kelembaban tersebut. Di samping itu, dengan kadar uap air yang cukup tinggi, cangkang kapsul alginat dapat ditumbuhi jamur/bakteri (mikroorganisme). Penyimpanan cangkang kaspul alginat direkomendasikan pada suhu kamar dengan RH 75% (Handi, 2010).

2.10 Disolusi

Disolusi adalah proses dimana suatu zat padat menjadi terlarut dalam suatu pelarut. Uji disolusi yaitu uji pelarutan invitro mengukur laju dan jumlah pelarutan obat dalam suatu media aqueous dengan adanya satu atau lebih bahan tambahan yang terkandung dalam produk obat. Pelarutan obat merupakan bagian penting sebelum kondisi absorbsi sistemik (Shargel dan Andrew, 1988).

2.10.1 Faktor-faktor yang mempengaruhi disolusi

Faktor-faktor yang mempengaruhi disolusi dibagi atas 3 kategori yaitu: 1. Faktor-faktor yang berhubungan dengan sifat fisikokimia obat, meliputi:

a. Efek kelarutan obat. Kelarutan obat dalam air merupakan faktor utama dalam menentukan laju disolusi. Kelarutan yang besar menghasilkan laju disolusi yang cepat.

b. Efek ukuran partikel. Ukuran partikel berkurang dapat memperbesar luas permukaan obat yang berhubungan dengan medium, sehingga laju disolusi meningkat.

2. Faktor-faktor yang berhubungan dengan sediaan obat, meliputi:

a. Efek formulasi. Laju disolusi suatu bahan obat dapat dipengaruhi bila dicampur dengan bahan tambahan. Bahan pengisi, pengikat dan penghancur yang bersifat hidrofil dapat memberikan sifat hidrofil pada bahan obat yang hidrofob, oleh karena itu disolusi bertambah. b. Efek faktor pembuatan sediaan. Metode granulasi dapat

mempercepat laju disolusi obat-obat yang kurang larut. Penggunaan bahan pengisi yang bersifat hidrofil seperti laktosa dapat menambah hidrofilisitas bahan aktif dan menambah laju disolusi.

3. Faktor-faktor yang berhubungan dengan uji disolusi, meliputi:

a. Tegangan permukaan medium disolusi. Tegangan permukaan mempunyai pengaruh nyata terhadap laju disolusi bahan obat. Surfaktan dapat menurunkan sudut kontak, oleh karena itu dapat meningkatkan proses penetrasi medium disolusi ke matriks. Formulasi tablet dan kapsul konvensional juga menunjukkan penambahan laju disolusi obat-obat yang sukar larut dengan penambahan surfaktan kedalam medium disolusi.

b. Viskositas medium. Semakin tinggi viskositas medium, semakin kecil laju disolusi bahan obat.

c. pH medium disolusi. Obat-obat asam lemah disolusinya kecil dalam medium asam, karena bersifat nonionik, tetapi disolusinya besar pada medium basa karena terionisasi dan pembentukan garam yang larut (Martin, dkk., 1993).

2.10.2 Metode disolusi

Metode disolusi menurut United States Pharmacopeia (USP) XXXII adalah sebagai berikut:

a. Metode Keranjang (Basket)

Metode keranjang terdiri atas keranjang silindrik yang ditahan oleh tangkai motor. Keranjang menahan cuplikan dan berputar dalam suatu labu bulat yang berisi media pelarutan. Keseluruhan labu tercelup dalam suatu bak yang bersuhu konstan 37oC. Kecepatan berputar dan posisi keranjang harus memenuhi rangkaian syarat khusus dalam USP yang terakhir beredar. Tersedia standar kalibrasi pelarutan untuk meyakinkan bahwa syarat secara mekanik dan syarat operasi telah dipenuhi.

b. Metode Dayung (Paddle)

Metode dayung terdiri atas suatu dayung yang dilapisi khusus, yang berfungsi memperkecil turbulensi yang disebabkan oleh pengadukan. Dayung diikat secara vertikal ke suatu motor yang berputar dengan suatu kecepatan yang terkendali. Tablet atau kapsul diletakkan dalam labu pelarutan yang beralas bulat yang juga berfungsi untuk memperkecil turbulensi dari media pelarutan. Alat ditempatkan dalam suatu bak air yang bersuhu konstan, seperti pada metode basket dipertahankan pada 37o_{C. Posisi dan kesejajaran dayung}

ditetapkan dalam USP. Metode dayung sangat peka terhadap kemiringan dayung. Pada beberapa produk obat, kesejajaran dayung yang tidak tepat secara drastis dapat mempengaruhi hasil pelarutan. Standar kalibrasi pelarutan yang sama digunakan untuk memeriksa peralatan sebelum uji dilaksanakan.

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Indometasin merupakan salah satu Obat Antiinflamasi Non-steroid (OAINS) yang sudah dikenal sejak 1963 untuk pengobatan arthritis rheumatoid dan sejenisnya. Indometasin mempunyai sifat antiradang yang menonjol dan analgesik-antipiretik. Penggunaan indometasin dalam bentuk tablet atau kapsul konvensional dapat menyebabkan efek samping pada saluran cerna berupa nyeri abdomen, diare dan pendarahan lambung (Wilmana dan Gan, 2007). Efek samping lokal indometasin pada saluran cerna disebabkan oleh adanya kontak langsung dalam waktu lama dari indometasin pada saluran cerna sehingga merusak mukosa saluran cerna (Niazi, 1979; Insel, 1990).

Saat ini, di perdagangan terdapat sejumlah produk yang mengandung indometasin dalam kapsul gelatin. Indometasin yang diberikan menggunakan kapsul gelatin menyebabkan iritasi pada mukosa lambung. Beberapa formulasi telah dikembangkan untuk membuat sediaan dari obat yang tidak cocok pelepasannya di lambung. Salah satunya dengan membuat sediaan delayed release dengan salut enterik. Produk salut enterik dirancang untuk tetap utuh dalam lambung kemudian melepaskan zat aktif pada bagian atas usus halus (Meghal, et al., 2011).

Sehubungan dengan itu, beberapa peneliti telah melakukan penelitian untuk menghilangkan efek samping saluran cerna dari obat AINS tersebut. Shiraisi, et al., (1991), membuat sediaan oral indometasin dengan

3.3.8.2 Pengukuran ketebalan cangkang kapsul ... 29

3.3.8.3 Penimbangan berat cangkang kapsul ... 30

3.3.8.4 Pengukuran volume cangkang kapsul ... 30

3.3.8.5 Pengisian indometasin dalam kapsul alginat ... 30

3.3.9 Uji kerapuhan ... 30

3.3.9.1 Cangkang kapsul kosong ... 30

3.3.9.2 Cangkang kapsul berisi ( uji ketahanan terhadap tekanan) ... 31

3.3.10 Uji disolusi ... 31

3.3.10.1 Medium disolusi ... 31

3.3.10.2 Prosedur uji disolusi ... 32

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ... 33

4.1 Viskositas Larutan Natrium Alginat ... 33

4.2 Spesifikasi Cangkang Kapsul Alginat ... 33

4.3 Uji Kerapuhan ... 36

4.3.1 Cangkang kapsul kosong ... 36

4.3.2 Cangkang kapsul berisi (uji ketahanan terhadap tekanan) ... 37

4.4 Uji Pelepasan Indometasin Dari Kapsul Alginat ... 38

4.4.1 Pengaruh viskositas natrium alginat (80-120 cP dan 300-400 cP) terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat ... 38

4.4.2 Pengaruh penambahan PEG 2% terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP ... 39

4.4.3 Pengaruh pH medium usus buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat ... 41

4.4.3.1 Uji pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP dalam medium usus

buatan pH 6,8 dan pH 7,2 ... 41

4.4.3.2 Uji pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP dalam medium usus buatan pH 6,8 dan pH 7,2 ... 42

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ... 45

5.1 Kesimpulan ... 45

5.2 Saran ... 45

DAFTAR PUSTAKA ... 46

DAFTAR TABEL

Halaman Tabel 2.1 Pengaruh kondisi penyimpanan (RH) terhadap kadar uap

air dan kerapuhan cangkang kapsul kosong pada suhu

25o_C ……….. ₁₈

Tabel 2.2 Pengaruh kondisi penyimpanan (RH) terhadap kadar uap air dan kerapuhan cangkang kapsul kosong pada suhu

25oC ……….. 19

Tabel 4.1 Spesifikasi cangkang kapsul alginat 80-120 cP ... 34 Tabel 4.2 Spesifikasi cangkang kapsul alginat 300-400 cP ... 34 Tabel 4.3 Spesifikasi cangkang kapsul alginat 300-400 cP dengan

penambahan PEG 2% .. ... 35 Tabel 4.4 Spesifikasi cangkang kapsul ukuran no.1 menurut

Pfizer Inc. Capsugel Division ... 35 Tabel 4.5 Data volume isi kapsul menurut Capsugel

Multistate dan Shionogi Qualicaps Capsule Technical ….. 35 Tabel 4.6 Pengaruh perbedaan pH medium cairan usus buatan

terhadap pelepasan indometasin ………. . 43 Tabel 4.7 Pelepasan indometasin dari berbagai formula cangkang

DAFTAR GAMBAR

Halaman Gambar 1.1 Kerangka pikir penelitian ... 4 Gambar 2.1 Rumus bangun indometasin ... 7 Gambar 2.2 Struktur G: - L asam guluronat dan M: - D asam

mannuronat ... 13 Gambar 2.3 Struktur alginat ... 13 Gambar 2.4 Pembentukan khelat alginat dan kalsium ... 14 Gambar 4.1 Uji kerapuhan cangkang kapsul kosong

(Alginat 80-120 cP) ... 36 Gambar 4.2 Uji kerapuhan cangkang kapsul kosong

(Alginat 300-400 cP) ... 36 Gambar 4.3 Uji kerapuhan cangkang kapsul kosong

(Alginat 300-400 cP + PEG 2%) ... 37 Gambar 4.4 Uji kerapuhan kapsul alginat 80-120 cP berisi

indometasin (uji ketahanan terhadap tekanan) ... 37 Gambar 4.5 Uji kerapuhan kapsul alginat 300-400 cP berisi

indometasin (uji ketahanan terhadap tekanan) ... 37 Gambar 4.6 Uji kerapuhan kapsul alginat 300-400 cP dengan

penambahan PEG 2% berisi indometasin

(Uji Ketahanan Terhadap Tekanan) ... 38 Gambar 4.7 Pengaruh viskositas (alginat 80-120 cP dan 300-400 cP)

terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat ... 38 Gambar 4.8 Pengaruh penambahan PEG 2% terhadap pelepasan

indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP ... 40 Gambar 4.9 Pengaruh pH medium usus buatan terhadap pelepasan

indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP ……….... 41 Gambar 4.10 Pengaruh pH medium usus buatan terhadap pelepasan

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman Lampiran 1 Perhitungan viskositas larutan natrium alginat ... 49 Lampiran 2 Penentuan spesifikasi cangkang kapsul ... 50 Lampiran 3 Kurva serapan larutan indometasin ... 55 Lampiran 4 Pengukuran kurva kalibrasi larutan indometasin dengan

berbagai konsentrasi pada panjang gelombang 261,4 nm

dalam medium pH 1,2 ... 57 Lampiran 5 Pengukuran kurva kalibrasi larutan indometasin dengan

berbagai konsentrasi pada panjang gelombang 266,6 nm

dalam medium usus uatan pH 7,2 ... 58 Lampiran 6 Pengukuran kurva kalibrasi larutan indometasin dengan

berbagai konsentrasi pada panjang gelombang 266,2 nm

dalam medium usus buatan pH 6,8 ... 59 Lampiran 7 Contoh perhitungan persen kumulatif ... 60 Lampiran 8 Data persen kumulatif disolusi kapsul alginat

80-120 cP pH 7,2 ... 61 Lampiran 9 Data persen kumulatif disolusi kapsul alginat

80-120 cP pH 6,8 ... 62 Lampiran 10 Data persen kumulatif disolusi kapsul alginat

300-400 cP pH 7,2 ... 63 Lampiran 11 Data persen kumulatif disolusi kapsul alginat

300-400 cP pH 6,8 ... 64 Lampiran 12 Data persen kumulatif disolusi kapsul alginat

300-400 cP + PEG 2% pH 7,2 ... 65 Lampiran 13 Contoh perhitungan AUC ... 66 Lampiran 14 Data AUC disolusi indometasin dari kapsul alginat ... 67 Lampiran 15 Uji Independent Sample T-Test AUC disolusi

indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP

Lampiran 16 Uji Independent Sample T-Test AUC disolusi indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP tanpa

dan dengan PEG 2% ... 71

Lampiran 17 Uji Independent Sample T-Test AUC disolusi indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP dalam medium usus buatan pH 6,8 dan pH 7,2 ... 72

Lampiran 18 Uji Independent Sample T-Test AUC disolusi indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP dalam medium usus buatan pH 6,8 dan pH 7,2 ... 73

Lampiran 19 Daftar Nilai Distribusi t ... 74

Lampiran 20 Gambar alat pencetak kapsul dan lemari pengering kapsul ... 75

Lampiran 21 Gambar alat disolusi (metode dayung) ... 76

Lampiran 22 Gambar alat pengukur viskositas .. ... 77

Lampiran 23 Gambar alat dan bahan pengukur pH ... 78

Lampiran 24 Gambar alat uji kerapuhan cangkang kapsul kosong dan berisi ... 79

Lampiran 25 Gambar alat uji spesifikasi cangkang kapsul ... 80

Lampiran 26 Gambar spektrofotometer uv-viis shimadzu 1800 beserta komputer sebagai alat pendukung ... 81