saline 1283 saline 4004 saline 5000 PENGARUH MANITOL TERHADAP FUNGSI GINJAL

II.1.7. Terapi Osmotik

Efek terapi osmotik terhadap TIK diduga dengan menyebabkan penyusutan otak setelah pergeseran air keluar dari substansi otak. Berbagai zat yang digunakan sebagai terapi osmotik, antara lain urea, gliserol, sorbitol, manitol, dan salin hipertonik White dkk, 2006. Sodium Content and Osmolality of Solutions Administered to Patients after Neurotrauma Sodium concentration mmolL Osmolality mOsmkg a

0.9 saline 154

308 Lactated Ringer’s solution 130 275 20 mannitol - 1098 1,7 saline 291 582 3 saline 513 1026

7.5 saline 1283

2566 10 saline 1712 3424

23.4 saline 4004

8008

29.2 saline 5000

10.000 The osmolality of a solution is the number osmoles of solute per kilogram solvent. Osmolality can be measured by determining a change in the solution’s colligative properties or calculated as the sum of the concentration of the solutes present in the solution. Tabel 1. Kandungan natrium dan osmolalitas cairan infus Dikutip dari : White, H., Cook, D., Venkatesh, B. 2006. The use of hypertonic saline for treating intracranial hypertension after traumatic brain injury. Anesth Analg. 102:1836 –46. Universitas Sumatera Utara Meskipun efektif, urea tidak lagi digunakan karena memiliki berbagai efek samping termasuk mual, muntah, diare, hemoglobinuria, koagulopati, dan rebound hipertensi intrakranial. Gliserol dan sorbitol dapat menurunkan TIK akan tetapi dapat menyebabkan hiperglikemia yang signifikan. Manitol cukup efektif dan aman serta direkomendasikan oleh Brain Trauma Foundation dan European Brain Injury Consortium sebagai terapi osmotik pilihan White dkk, 2006. II.2. MANITOL II.2.1. Farmakologi Manitol adalah polialkohol nonmetabolik C-6 dengan berat molekul 182, dan merupakan agen diuretik tertua serta paling banyak digunakan sebagai osmotik. Selain menjadi agen hiperosmotik, manitol juga telah terbukti sebagai scavenger efektif radikal hidroksil bebas dalam berbagai sistem biologis termasuk ekstraselular Better dkk, 1997. Gambar 2. Struktur manitol Dikutip dari : Shawkat, H., Westwood, M., Mortimer, A. 2012. Mannitol : a review of its clinical uses. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain. 12:82-85. Universitas Sumatera Utara Manitol memiliki struktur kimia 1,2,3,4,5,6-hexanehexol C6H8 OH6 dan merupakan poliol alkohol gula yang banyak digunakan dalam industri makanan dan farmasi. Manitol adalah zat alami yang ditemukan dalam ganggang laut, jamur segar, dan dalam eksudat dari pohon. Serta merupakan isomer dari sorbitol, yang biasanya disintesis oleh hidrogenasi glukosa. Manitol juga tersedia secara komersial dalam berbagai bubuk kristal putih dan bentuk granular, yang semuanya larut dalam air. Infus manitol bersifat asam pH 6.3 dan dapat mengkristal jika disimpan pada suhu kamar, tetapi dapat dibuat larut lagi dengan pemanasan Shawkat dkk, 2012. Manitol hipertonik intravena iv merupakan agen farmakologis pertama yang digunakan untuk profilaksis terhadap GGA, diperkenalkan oleh Homer Smith pada tahun 1940 untuk memperkirakan laju filtrasi glomerulus GFR pada manusia dan anjing. Smith mencatat efek diuretik osmotik manitol tersebut. Hal ini diikuti oleh Selkurt tahun 1945 yang menunjukkan bahwa manitol memperbaiki GGA iskemik pada anjing. Sejak saat itu, profilaksis manitol terhadap GGA pada manusia digunakan secara luas tetapi tidak secara universal Better dkk, 1997.

II.2.2. Farmakokinetik

Manitol harus diberikan secara parenteral karena pemberian secara oral tidak diserap. Manitol didistribusikan hampir seluruhnya dalam cairan ekstraseluler, dan hanya sedikit yang masuk ke dalam sel. Sebagai Universitas Sumatera Utara hasilnya, hanya 7 hingga 10 yang dimetabolisme, mungkin di hati, sedangkan sisanya secara bebas disaring oleh glomerulus dan diekskresikan utuh dalam urin. Sekitar 7 persen diserap kembali oleh tubulus ginjal. Dengan fungsi ginjal normal, setelah dosis tunggal manitol intravena, half life manitol dalam sirkulasi plasma adalah sekitar 15 menit. Dari dosis yang diberikan, 90 ditemukan dalam urin setelah 24 jam. Namun, pada insufisiensi ginjal yang berat maka tingkat ekskresi manitol sangat berkurang sehingga manitol dalam tubuh dapat meningkatkan tonisitas ekstraselular menyebabkan pergeseran air keluar dari sel, memperbanyak cairan ekstraselular dan menyebabkan terjadinya hiponatremia serta osmolalitas serum yang meningkat. Oleh karena itu, manitol harus digunakan dengan hati-hati pada kondisi insufisiensi ginjal Nissenson dkk, 1979. Karena berat molekulnya yang rendah 182, manitol secara bebas disaring melalui tubulus ginjal. Namun, karena tidak diserap, terus menjadi osmotik aktif dalam tubulus, hal inilah yang menyebabkan aksinya sebagai diuretik osmotik. Manitol juga menyebabkan pelepasan prostaglandin ginjal yang menyebabkan vasodilatasi ginjal dan peningkatan aliran urin tubular yang dipercaya untuk melindungi terhadap cedera ginjal dengan mengurangi obstruksi tubular. Hal ini juga bertindak sebagai scavenger radikal bebas dan mengurangi efek berbahaya dari radikal bebas selama ischaemia–reperfusion injury Shawkat dkk, 2012. Universitas Sumatera Utara

II.2.3. Farmakodinamik

Diuretik osmotik terutama bekerja pada tubulus proksimal dan pars desendens lengkung Henle. Melalui efek osmotik, diuretik juga menghambat efek ADH pada collecting tubule. Manitol mencegah penyerapan normal air dengan kekuatan osmotik, sehingga volume urin meningkat. Peningkatan laju aliran urin mengurangi waktu kontak antara cairan dan epitel tubular, sehingga mengurangi Na + serta reabsorpsi air Tavakkoli, 2011. Gambar 3. Efek manitol pada tubulus proksimal renal Dikutip dari : Lullmann, H., Ziegler, A., Mohr, K., Bieger, D. 2000. Color atlas of pharmacology. 2 nd ed. Thieme – Stutgart. New York. Universitas Sumatera Utara

II.2.4. Dosis

Manitol biasanya diberikan dalam larutan 20 dalam dosis bolus, dibandingkan sebagai infus kontinyu. Tekanan intrakranial akan menurun dalam 5 – 10 menit. Efek maksimum terjadi dalam waktu sekitar 60 menit dan total efek dapat berlangsung 3 – 4 jam. Pemberian bolus meminimalkan hemokonsentrasi dan memperpanjang efek. Bolus 0,25 – 0,5 g kg diberikan selama 10 – 20 menit dapat digunakan dan diulang tergantung pada respon. Dosis 0,25 g kg tampaknya seefektif dosis 1 g kg dalam mengurangi TIK tetapi tidak memiliki lama efek yang sama Reilly, 1997.

II.2.5. Efek Fisiologis

Selain penggunaannya dalam industri makanan dan farmasi, manitol juga banyak digunakan dalam praktek medis untuk berbagai indikasi Tabel 2, terutama karena sifat osmotiknya. Untuk penggunaan klinis, manitol diberikan sebagai cairan steril 10 dan 20 dalam 500 mL air yang mengandung 50 dan 100 g manitol Shawkat dkk, 2012. Universitas Sumatera Utara Indikasi manitol Menurunkan peningkatan tekanan intrakranial Menjaga fungsi ginjal perioperasi pada pasien rencana operasi jantung dan pasien jaundice Diuresis dan mengurangi resiko gagal ginjal akut setelah transplantasi ginjal Menjaga fungsi ginjal pada rhabdomyolysis akibat trauma dan compartment syndrome Persiapan kolon sebelum operasi kolorektal, kolonoskopi,dan enema barium Meningkatkan ekskresi zat toksik pada urin Tabel 2. Kegunaan medis manitol Dikutip dari : Shawkat, H., Westwood, M., Mortimer, A.2012. Mannitol : a review of its clinical uses. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain. 12:82-85. II.2.5.1. Efek Penurunan TIK Edema serebral terlibat dalam berbagai macam penyakit saraf seperti iskemia otak, perdarahan otak, trauma otak dan tumor otak atau abses otak. Edema serebral yang parah harus dikelola segera untuk mencegah herniasi otak Zeng dkk, 2010. Osmoterapi telah digunakan sejak awal abad 20 untuk mengobati TIK yang meningkat. Dasar fisiologis dan konsep osmoterapi pertama kali diterbitkan pada 1919. Infus intravena manitol dianggap sebagai standar emas untuk penanganan TIK yang meningkat Harutjunyan dkk, 2005. Pemantauan terus menerus TIK menunjukkan bahwa edema otak yang berkembang selama 4 sampai 14 hari dari pendarahan intraserebral Universitas Sumatera Utara dapat menyebabkan peningkatan TIK, yang membutuhkan perawatan. Kortikosteroid, meskipun sering digunakan untuk mengobati edema otak, tidak meningkatkan kelangsungan hidup setelah stroke. Diuretik osmotik, terutama manitol, adalah salah satu agen yang banyak digunakan dalam penanganan edema serebral. Manitol diperkirakan menurunkan TIK dengan cara mengurangi kadar air keseluruhan dan volume cairan serebrospinal serta dengan mengurangi volume darah melalui vasokonstriksi. Manitol juga dapat meningkatkan perfusi otak dengan mengurangi viskositas Bereczki dkk, 2000. Situasi di mana penurunan tekanan intrakranial yang sangat cepat diperlukan merupakan indikasi untuk terapi dengan agen osmotik seperti manitol. Infus larutan hipertonik manitol dapat dengan cepat mengurangi cairan otak dengan menciptakan gradien osmotik antara otak dan plasma. Ketika manitol 1 g kg diberikan selama 10 sampai 15 menit misalnya, 250 mL larutan 20 pada orang dewasa, penurunan tekanan intrakranial dari 30 sampai 60 dapat diharapkan dalam 2 sampai 4 jam. Manitol tampaknya meningkatkan sirkulasi dengan mengurangi tekanan intrakranial serta dengan menciptakan efek langsung pada perfusi serebral dalam mikrosirkulasi. Selain itu, manitol bertindak sebagai scavenger radikal bebas. Karena manitol secara bertahap berdifusi dari kompartemen vaskular ke dalam sistem saraf pusat, tindakan ini dapat menyebabkan peningkatan rebound pada TIK Thiex dkk, 2007. Universitas Sumatera Utara

II.2.5.2. Efek Proteksi Ginjal

Manitol telah digunakan sebagai agen pelindung ginjal pada penderita berisiko tinggi terkena gagal ginjal, seperti yang menjalani operasi jantung dan pembuluh darah, transplantasi ginjal, dan pada penderita jaundice dan rhabdomyolysis. Namun, studi-studi menunjukkan bahwa meskipun manitol meningkatkan output urin, hal tersebut tidak mengurangi risiko terjadinya GGA Shawkat dkk, 2012.

II.2.5.3. Efek Pada Sirkulasi Darah

Manitol dapat menginduksi peningkatan cardiac output dan tekanan pengisian, serta peningkatan sementara tekanan arterial dan tekanan perfusi serebral. Cardiac output dapat meningkat hingga 30 sehingga menyebabkan aliran darah otak juga meningkat. Beberapa studi menunjukkan bahwa manitol sangat mempengaruhi resistensi vaskular sistemik karena efek reologinya. Hal ini juga meningkatkan transportasi oksigen sistemik maupun serebral Castillo dkk, 2009.

II.2.5.4. Efek Mikrosirkulasi

Manitol merupakan scavenger radikal bebas dan memiliki efek mikrosirkulasi yang kuat dengan cara meningkatkan aliran darah kapiler. Efek ini bersifat sementara dan berdasarkan kenaikan volaemia kapiler, hal inilah yang membedakannya dari molekul osmotik aktif lainnya, seperti Universitas Sumatera Utara urea dan gliserol, yang tidak lagi digunakan secara klinis Castillo dkk, 2009.

II.2.6. Efek Samping

Manitol memiliki banyak efek samping, antara lain ekspansi volume awal meningkatkan risiko gagal jantung, hipovolemia dan hipotensi, asidosis metabolik, dan ketidakseimbangan elektrolit, termasuk hipernatremia dan hipokalemia Shawkat dkk, 2012. Efek samping manitol Gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit Asidosis metabolik Gagal jantung Kongesti paru Hipovolemia Hipotensi Tromboplebitis Nekrosis kulit pada lokasi ekstravasasi Reaksi alergi, termasuk anafilaksis Peningkatan rebound TIK Tabel 3. Efek samping manitol Dikutip dari : Shawkat, H., Westwood, M., Mortimer, A. 2012. Mannitol : a review of its clinical uses. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain. 12:82-85. Dalam dosis besar, juga dapat menyebabkan gagal ginjal karena vasokonstriksi dan penurunan volume intravaskular. Pemberian berulang Universitas Sumatera Utara dapat mengakibatkan osmolalitas serum sangat tinggi 320 mOsm liter dan komplikasi neurologis berikutnya. Efek samping yang dapat terjadi akibat pemberian manitol dapat dilihat dalam Tabel 3 Shawkat dkk, 2012.

II.3. PENGARUH MANITOL TERHADAP FUNGSI GINJAL

Komplikasi yang paling umum dari terapi manitol adalah ketidakseimbangan cairan dan elektrolit, edema kardiopulmoner, dan rebound edema serebral. Manitol juga dapat menyebabkan gagal ginjal dalam dosis terapi, dan reaksi hipersensitivitas juga dapat terjadi. Mekanisme patogenesa manitol terkait cedera ginjal akut melibatkan dehidrasi, tubuloglomerular feedback, cedera osmotik dan vasokonstriksi Bereczki dkk, 2000. Penggunaan manitol di bawah dosis 200 g hari jarang menyebabkan terjadinya GGA. Pada dosis rendah manitol memberikan efek vasodilator ginjal, sedangkan pada dosis tinggi menyebabkan vasokonstriktor ginjal yang dapat mempengaruhi terjadinya GGA Better dkk, 1997. Gagal ginjal akut tersebut biasanya berupa oliguria dengan ekskresi sodium fraksi rendah. Mekanisme terjadinya gagal ginjal diduga karena efek tubuloglomerular feedback akibat keluarnya air dan garam setelah penggunaan dosis tinggi manitol Schwartz, 1997. Selain itu, diuresis manitol juga dapat meningkatkan penggunaan energi di ginjal untuk reabsorpsi Na + sehingga mengurangi ATP, yang dapat Universitas Sumatera Utara menyebabkan lebih mudahnya terjadi GGA. Akan tetapi, komplikasi tersebut jarang terjadi dan umumnya terjadi akibat penggunaan dosis tinggi manitol 400 hingga 900 g hari Better dkk, 1997. Nefrotoksisitas manitol 1. Terjadi setelah dosis tinggi manitol 200 ghari 2. Resembles vasomotor ARF 3. Pulih setelah dilakukan hemodialisis 4. Umumnya berhubungan dengan dekompresi peningkatan tekanan intrakranial atau intraokular Data are from Gadallah et al, Am J Med Sci 309:219-222, 1995 case report and review; N=10. Used with permission. Tabel 4. Nefrotoksisitas manitol Dikutip dari : Visweswaran, P., Massin, E.K., Dubose, T.D. 1997. Mannitol- Induced Acute Renal Failure. J Am Soc Nephrol. 8:1028-1033. Pada gambar 4 dapat dilihat skema klasifikasi untuk GGA. Sistem klasifikasi termasuk kriteria terpisah untuk kreatinin dan output urin. Seorang penderita dapat memenuhi kriteria perubahan kreatinin serum atau perubahan output urin atau keduanya Bellomo dkk, 2004. Universitas Sumatera Utara Gambar 4. Kriteria gagal ginjal akut Dikutip dari : Bellomo, R., Ronco, C., Kellum, J.A., Mehta, R.L., Palevsky, P., ADQI workgroup. 2004. Acute renal failure – definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative ADQI Group. Critical Care. 8:R204-R212. Penderita dengan gangguan ginjal, usia tua dan menggunakan agen nefrotoksik merupakan faktor risiko untuk terjadinya GGA akibat manitol. Jadi penderita harus diskrining untuk fungsi ginjal sebelum dipertimbangkan menggunakan manitol Tsai dkk, 2010. Ketika merawat penderita dengan dosis tinggi manitol, penting untuk memantau secara rutin konsentrasi serum natrium, kalium, kalsium, dan fosfat, osmolalitas dan osmolal gap, serta output urin per jam. Jika Universitas Sumatera Utara osmolal gap serum melebihi 55 mOsmol kg H 2 [Mannitol] = Osmolal gap X 182 10 O atau jika konsentrasi serum manitol melebihi 1000 mg L, maka manitol harus dihentikan. Konsentrasi serum manitol dapat diperkirakan dengan menggunakan rumus: 182 merupakan berat molekul manitol Dosis tinggi terapi manitol harus digunakan dengan teliti, khususnya dalam menghadapi insufisiensi ginjal. Pencegahan GGA akibat manitol dapat dilakukan dengan menghindari dosis yang besar dan terapi terus–menerus pada penderita berisiko. Namun, ketika toksisitas manitol terjadi dapat ditangani dengan menghentikan manitol dan dengan mengembalikan volume cairan ekstraselular. Pemulihan dapat terjadi secara spontan. Jika diuresis tidak terjadi, hemodialisis mungkin diperlukan Visweswaran dkk, 1997. Universitas Sumatera Utara

II.4. KERANGKA TEORI