Berdasar hasil penelitian Davis et al 2008, sinyal TGF- β dapat menyebabkan
peningkatan ekspresi miR-21 pada sel kanker payudara. Sinyal TGF- β
memicu peningkatan ekspresi miR-21 matur di tahap post-transkripsi, dengan memacu pemrosesan transkrip primer pri-miR-21 menjadi prekursor miR-21
pre-miR-21 oleh enzim Drosha. Terjadi peningkatan ekspresi pre-miR-21, sementara ekspresi pri-miR-21 tidak berubah. TGF-
β mampu meningkatkan ekspresi miR-21 melalui jalur transduksi sinyal SMAD yang merangsang
perubahan pri-miR-21 menjadi pre-miR-21, dan selanjutnya menghasilkan miR-21 matur Davis et al, 2008; Davis et al, 2010.
2.3.2 Disregulasi Ekspresi
Kelainan ekspresi miR-21 yang bersifat onkogenik, disebabkan oleh lokasi gen miR-21 di regio genomik yang mengalami amplifikasi sehingga terjadi
overekspresi pada kanker payudara Calin and Croce, 2006. Selain itu, akibat sinyal TGF-
β yang dapat memicu invasi dan metastasis sel kanker melalui regulasi sintesis miR-21, sehingga miR-21 akan bekerja pada targetnya yang
merupakan gen tumorsupresor yaitu PDCD4, Maspin, dan TPM1 Frankel et al, 2008; Lu et al, 2008; Zhu et al, 2008.
2.4 Korelasi MiR-21 dengan Grade Histopatologis Kanker Payudara
Pada tahun 2005, Iorio et al melakukan penelitian untuk mengidentifikasi ekspresi miRNA yang mengalami deregulasi pada kasus kanker payudara dibanding
jaringan payudara normal, dengan menganalisa 76 sampel kanker payudara dan 10
Universitas Sumatera Utara
sampel normal. Hasil penelitian mereka adalah sebagian miRNA sangat konsisten mengalami deregulasi pada kanker payudara, 2 miRNA di antaranya yaitu miR-21 dan
miR-155 mengalami peningkatan ekspresi. Di tahun 2008, Yan et al menginvestigasi profil ekspresi miRNA secara global pada jaringan kanker payudara dibandingkan
dengan jaringan payudara normal. Ditemukan 9 miRNA yang mengalami peningkatan
ekspresi, dan miR-21 merupakan miRNA yang peningkatan ekspresinya sangat
signifikan. Kemudian Qian et al di tahun 2009 melakukan penelitian mengenai pengaruh ekspresi miR-21 terhadap perkembangan kanker payudara, dan salah satu
parameter yang diteliti adalah grade histopatologis. Hasil menunjukkan bahwa ekspresi miR-21 memiliki korelasi signifikan dengan grade tumor, dan tingginya
ekspresi miR-21 diduga memfasilitasi progresi kanker payudara. Selain itu, Qian et al juga menemukan ekspresi miR-21 berhubungan signifikan dengan jenis histologis
tumor, yaitu ekspresi miR-21 paling tinggi pada jenis duktal, dibanding pada jenis lainnya lobular, mix, dan lain-lain.
MiR-21 memiliki beberapa gen target yang termasuk kelompok gen tumorsupressor Iorio et al, 2005. Target miR-21 yang telah diidentifikasi adalah
tumorsupressor tropomyosin 1 TPM1, Network of p53, tumorsupressor PDCD4 dan Maspin Zhu et al, 2007; Lu et al, 2008; Frankel et al, 2008. MiR-21 dapat secara
langsung meregulasi PDCD4, bila dilakukan inhibisi terhadap miR-21 maka level protein PDCD4 meningkat 3,5 kali lipat Frankel et al, 2008. Akibat pengaruhnya di
Universitas Sumatera Utara
banyak gen, maka miR-21 disebut sebagai Oncomir yang memiliki peran tidak hanya untuk pertumbuhan tumor tetapi juga dalam hal invasi dan metastasis tumor.
Terkait dengan peranan miR-21 terhadap pertumbuhan tumor, invasi, dan metastasis, dilakukan penelitian mengenai hubungan antara miR-21 dengan parameter
klinikopatologis dan prognosis. Salah satu dari parameter tersebut adalah grade histopatologis. Lee et al di tahun 2011 menemukan bahwa peningkatan ekspresi miR-
21 terkait dengan grade histopatologis yang lebih tinggi high grade. Kemudian Hafez et al 2012 meneliti hubungan antara ekspresi miR-21 dengan ekspresi gen
terkait metastasis pada penderita kanker payudara, hasilnya antara lain menunjukkan bahwa miR-21 berhubungan signifikan dengan meningkatnya grade histopatologis.
Pada sampel kanker payudara dengan grade III, level ekspresi miR-21 sebesar 2 kali lipat dibanding sampel kanker grade I atau grade II.
MiR-21 berperan dalam proses proliferasi sel, migrasi, invasi, mencegah apoptosis sel-sel kanker Iorio et al, 2005; Jazbutyte and Thum, 2010. MiR-21 dapat
memicu proliferasi dan transformasi sel payudara melalui penekanan translasi protein tumorsupressor PDCD4, sehingga peran PDCD4 dalam mengendalikan proliferasi
dan transformasi sel neoplasia menurun Cmarik et al, 1999; Lu et al, 2008. Penelitian Yan et al 2011 menunjukkan bahwa perlakuan pada sel kanker
yang diberikan anti-miR-21, menyebabkan penurunan mitosis dibanding sel kontrol sehingga terjadi penurunan aktivitas proliferasi sel dan peningkatan apoptosis.
Universitas Sumatera Utara
Dinyatakan bahwa miR-21 berperan dalam regulasi pertumbuhan sel, proliferasi, dan migrasi sel kanker.
2.5 Kerangka Teori
