Perbandingan Kadar Fibrinogen antara Hipertensi Dislipidemia dengan Hipertensi Non Dislipidemia.

PERBANDINGAN KADAR FIBRINOGEN ANTARA

HIPERTENSI DISLIPIDEMIA DENGAN

HIPERTENSI NON DISLIPIDEMIA

T E S I S

Oleh:

D E S I A N A

PERBANDINGAN KADAR FIBRINOGEN ANTARA

HIPERTENSI DISLIPIDEMIA DENGAN

HIPERTENSI NON DISLIPIDEMIA

T E S I S

Diajukan Untuk Melengkapi Persyaratan Untuk Mencapai Gelar Magister Dalam Bidang Patologi Klinik Pada Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara

Oleh:

D E S I A N A

DEPARTEMEN PATOLOGI KLINIKFAKULTAS KEDOKTERAN

USU / RSUP H. ADAM MALIK

KATA PENGANTAR

Dengan mengucapkan syukur kehadirat Allah SWT atas rahmat dan hidayahnya, sehingga saya dapat mengikuti dan menyelesaikan Program Pendidikan Magister Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan dapat menyelesaikan karya tulis ( tesis) ini yang berjudul Perbandingan Kadar Fibrinogen antara Hipertensi Dislipidemia dengan Hipertensi Non Dislipidemia. Selama saya mengikuti pendidikan, saya telah mendapat banyak bimbingan,nasehat,bantuan dan arahan serta juga dukungan dari berbagai pihak sehingga saya dapat menyelesaikan pendidikan.Untuk semua itu pada kesempatan ini perkenankanlah saya menyampaikan rasa hormat dan terima kasih yang tak terhingga kepada:

Yth, Prof. Dr. Adi Koesoema Aman, SpPK-KH,FISH sebagai Ketua Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan sekaligus sebagai pembimbing akademi saya yang telah bersusah payah dan setiap saat meluangkan waktunya dan memberi kesempatan kepada saya sebagai peserta Program Pendidikan Magister Patologi Klinik dan selama pendidikan saya telah banyak memberikan bimbingan, arahan, wawasan, motivasi serta nasehat kepada saya sejak saya mulai pendidikan terutama sekali pada saat saya melaksanakan penelitian dan menyelesaikan tesis ini. Semoga Tuhan membalas semua kebaikannya.

Yth, Prof. DR. Dr. Ratna Akbari Ganie, SpPK-K,FISH sebagai Ketua Program Studi Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/Rumah Sakit Umum Pusat H.Adam Malik Medan yang selama ini telah banyak memberikan bimbingan, nasehat, arahan dan petunjuk serta motivasi baik selama saya mengikuti

Yth, Dr. Ricke Loesnihari, SpPK-K, Sekretaris Program Studi Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/Rumah Sakit Umum Pusat H.Adam Malik Medan, yang telah banyak memberi bimbingan, arahan dan petunjuk selama saya mengikuti pendidikan.

Yth, Dr. Sally Rossefi Nasution SpPD KGH sebagai Ketua Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Sumatera Utara/RSUP H.Adam Malik Medan sekaligus sebagai Pembimbing II saya yang telah memberi izin kepada saya untuk mengambil sample penelitian pada Departemen Ilmu Penyakit Dalam dan juga telah banyak memberikan bimbingan, nasehat, arahan, bantuan sejak awal sampai selesainya tesis ini.

Yth, seluruh guru-guru saya, Prof.Dr. Herman Hariman PhD SpPK-KH, FISH, Prof. Dr. Burhanuddin Nasution, SpPK-KN,FISH, Dr Muzahar, DMM, SpPK-K, Dr. Zulfikar Lubis, SpPK, Dr. Tapisari Tambunan SpPK-K, Dr. Ozar Sanuddin, SpPK-K, Dr. Farida Siregar SpPK, Dr. Ulfa Mahiddin, SpPK, Dr.Lina , SpPK dan Dr. Nelly Elfrida Samosir, SpPK, yang telah banyak memberikan bimbingan, nasehat, arahan, dan dukungan selama saya mengikuti pendidikan dan hingga selesainya tesis ini.

Yth, Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M. Kes, yang telah memberikan bimbingan, arahan, dan bantuan di bidang statistic sejak awal penyusunan sampai hingga selesainya tesis ini.

Yang saya hormati, seluruh teman-teman sejawat PPDS Departemen Penyakit Dalam FK USU/RSUP.H.Adam Malik Medan,

yang telah memberikan bantuan kepada saya dengan bekerja sama yang baik pada saat saya melakukan penelitian.

Yang saya sayangi, seluruh teman sejawat PPDS Patologi Klinik, para analis dan pegawai Departemen Patologi Klinik di RSUP.H.Adam Malik Medan, telah memberikan bantuan, dukungan dan kerjasama yang baik selama saya menjalani pendidikan.

Terimakasih yang tak terhingga dan setulus-tulus nya saya sampaikan kepada kedua orang tua saya, Ayahanda Prof. DR. Gunawan, Msc dan ibunda Dra. Yuniar yang telah melahirkan, mengasuh dan mendidik serta memberi dukungan baik moril maupun materil dan memberikan pengorbanan dan perhatian yang tak terhingga.

Akhirnya terima kasih yang tak terhingga saya sampaikan kepada suami tercinta Prof. DR. Sabaruddin Zakaria, Magr. Yang telah mendampingi saya dengan penuh pengertian, perhatian dan dorongan serta pengorbanan selama ini. Demikian juga pada kedua permata hati saya Ashraf Afif dan Shahnaz Fatinna yang telah banyak kehilangan perhatian dan kasih saying selama saya mengikuti pendidikan.

Demikian juga kepada seluruh keluarga besar kami yang dengan ikhlas telah membantu, membimbing dan memotivasi selama saya mengikuti pendidikan, serta kepada semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu.

Akhirul kalam, semoga tesis ini kiranya dapat bermanfaat bagi kita semua. Amin Ya Robbal A’lamin.

Penulis

( Dr. DESIANA )

DAFTAR ISI

Kata Pengantar ……….

Daftar isi……….

Dftar Tabel……….

Daftar Grafik ………...

Daftar Lampiran……….

Daftar Singkatan………

Ringkasan………..

BAB I. Pendahuluan

1.1. Latar Belakang ………... 1.2. Perumusan Masalah……….. 1.3. Hipotesa Penelitian ……… 1.4. Tujuan Penelitian

1.4.1. Tujuan Umum ………... 1.4.2. Tujuan Khusus ……… 1.5. Manfaat Penelitian ………...

BAB II. Tinjauan Kepustakaan

2.1. Fibrinogen ………... 2.2. Fungsi Fibrinogen ... 2.3. Faktor-faktor yang Mempengaruhi kadar plasma fibrinogen... 2.4. Hipertensi ... 2.5. Patofisiologi Hipertensi ... 2.6. Klasifikasi Hipertensi ... 2.7. Dislipidemia……… 2.8. Fisiologi Lipid………. 2.9. Tipe Dislipidemia………... 3.0. Kadar Fibrinogen pada Dislipidemia……….

BAB III. Metode Penelitian

3.1. Desain Penelitian ………. 3.2. Tempat dan Waktu Penelitian ……… 3.3. Populasi dan Subyek Penelitian

3.3.1. Kriteria Inklusi ……….. 3.3.2. Kriteria Eklusi ……….. 3.4. Batasan dan Definisi Operasional…... 3.5. Perkiraan besar sampel………. 3.6. Pengambilan sampel……….. 3.7. Analisa Data... 3.8. Ethical Clearance dan Informed concent... 3.9. Bahan dan Cara kerja

3.9.1. Persiapan dan pengambilan sampel ………... iI iv v vi vii viii ix 1 5 5 5 5 5 5 7 9 9 13 14 16 17 17 19 20 22 22 23 23 24 25 26 26 27 27

3.9.3. Prosedur Kalibrasi dan pemeriksaan Fibrinogen... 3.9.4. Pemeriksaan Faal hati... 3.9.5. Pemeriksaan Faal ginjal………. 3.9.6. Pemeriksaan Kadar gula darah sewaktu………. 3.9.7. Pemeriksaan Lipid Profile……….. 3.9.8. Pemeriksaan Darah lengkap ……… 3.10. Pemantapan Kualitas……….. 3.11. Kerangka Kerja Operasional...

Bab IV.Hasil Penelitian

4.1. Distribusi umur dan karakteristik pada kelompok hipertensi dislipidemia dan non dislipidemia... 4.2. Perbandingan Kadar Fibrinogen Pada Penderita dengan

Hipertensi Dislipidemia dan Hipertensi Non Dislipidemia...

4.3. Perbandingan Kadar Fibrinogen antara Jenis Kelamin Laki-laki dan Perempuan...

4.4. Korelasi Kadar Fibrinogen dengan Profil Lipid Pada Kelompok Hipertensi dengan Dislipidemia... 4.5. Distribusi Pemakaian obat anti hipertensi pada kelompok

Hipertensi dislipidemia dan hipertensi non dislipidemia...

Bab V. Pembahasan...

Bab VI.

Kesimpulan...

DAFTAR PUSTAKA ………

30 33 33 34 34 34 34 36 38 41 41 42 43 45 49 50

DAFTAR GRAFIK

1. Grafik 1.Kurva kalibrasi fibrinogen... 30 2. Grafik 2. Scater diagram hubungan kadar fibrinogen dengan

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Status Pasien……….56 Lampiran 2. Formulir Persetujuan………57

DAFTAR SINGKATAN

LDL : Low Density Lipoprotein HDL : High Density Lipoprotein FFA : Free Fatty acid

NHNES : Health and Nutrition Examination Survey VLDL : Very Low Density Lipoprotein

HTD : Hipertensi Dislipidemia

HTND : Hipertensi Non Dislipidemia FDP : Fibrin Degradasi Product

RINGKASAN

Fibrinogen merupakan suatu glikoprotein yang sangat penting, disintesa di hati dan dikumpulkan didalam alfa granul trombosit. Fibrinogen merupakan protein fase akut dimana dimana kadarnya akan meningkat sebagai respon terhadap terjadinya infeksi, peradangan, stress, tindakan bedah, trauma dan nekrosis jaringan akibat peningkatan kadar fibrinogen ini akan menyebabkan peningkatan viskositas plasma dan peningkatan agregasi trombosit serta eritrosit.

Pada beberapa penelitian secara prospektif melaporkan bahwa terdapat fibrinogen yang tinggi pada penyakit-penyakit kardiovaskular seperti hipertensi dan dislipidemia dan mereka membuktikan bahwa peningkatan kadar fibrinogen berhubungan dengan kejadian hipertensi dan dislipidemia. Hipertensi dalah penyakit multifaktorial yang timbul akibat adanya interaksi antara factor-faktor resiko tertentu misalnya terdapat ketidak seimbangan antara modulator vasodilatasi dan vasokonstriksi.

Endotel pembuluh darah berperan penting, tetapi remodeling dari endotel, otot polos dan intertisium juga memberikan kontribusi termasuk ketidak seimbangan metabolisme lipid. Selain itu juga

Sementara dislipidemia adalah kelainan metabilisme lipid yang ditandai dengan peningkatan maupun penurunan fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang utama adalah kenaikan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida dan penurunan kadar kolesterol HDL. Di Indonesia, prevalensi gangguan profil lipid dalam plasma cenderung meningkat dari tahun ke tahun sementara itu di Negara-negara maju hal ini juga merupakan masalah karena 50% populasinya menunjukkan kelainan transport lipid yang dapat merupakan factor resiko serius untuk timbulnya komplikasi kardiovaskular lainnya seperti penyakit jantung koroner.

Hiperfibrinogenemia merupakan suatu keadaan terjadinya peningkatan kadar fibrinogen didalam darah. Faktor-faktor resiko yang menyertai adalah umur, jenis kelamin, hiperglikemi, hipertensi, dislipidemia, obesitas, genetic dan merokok.

Selama periode Maret 2010 sampai Juni 2010 telah dilakukan suatu penelitian Cross Sectional Study di Departemen Patologi Klinik dan bekerja sama dengan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU/RSUP.H.Adam Malik Medan. Darah diambil dari vena cubiti dengan Dysposible Syringe 10 cc yang dibagi atas 3 bagian yaitu : 4 cc darah tanpa antikoagulan untuk mendapatkan serum dilakukan untuk pemeriksaan fungsi hati, kadar gula darah sewaktu, profil lipid, fungsi ginjal. 2 cc darah EDTA untuk pemeriksaan darah lengkap dan 3,6 cc darah dengan 0,4 cc antikoagulan Na-Citrat 3,8% untuk mendapatkan plasma dilakukan pemeriksaan fibrinogen.

Dari penelitian ini didapatkan bahwa ada perbedaan yang bermakna antara kadar Fibrinogen pada kelompok Hipertensi dengan Dislipidemia (467,00±67,29) dibandingkan dengan kelompok hipertensi non dislipidemia (331,36±71,74) dengan nilai p<0,05.

Penelitian ini juga melihat hubungan antara kadar fibrinogen dengan profil lipid, dan didapatkan bahwa tidak ada hubungan antara kadar fibrinogen dengan kolesterol total, trigliserida dan HDL tetapi ternyata terdapat korelasi yang positif antara kadar fibrinogen dengan LDL dengan nilai p<0,05. Dimana LDL sangat berperan untuk terjadinya kelainan endotel pembuluh darah dan juga menyebabkan terjadinya plak yang apabila tidak stabil dapat rupture serta menyebabkan terjadi aggregasi trombosit yang diperantarai oleh fibrinogen.

BAB I PENDAHULUAN

1.1. LATAR BELAKANG PENELITIAN

Fibrinogen merupakan suatu glikoprotein yang sangat penting, disintesa dihati dan dikumpulkan didalam alfa granul trombosit. Kadar fibrinogen dalam plasma 1.5-4.0 g/l, yaitu sekitar 75 % dari fibrinogen yang beredar. Sekitar 10-25 % didistribusikan ekstravaskular di dalam cairan intertitial dan getah bening. Kadar minimum yang diperlukan untuk fungsi hemostasis hanya 0.5 g/l. (1,2 )

Produksi di hati distimulasi oleh sitokin yang diekskresi oleh makrofag yang aktif atau sel endotel yang rusak dan mekanisme umpan balik yang berhubungan dengan terbentuknya FDP (Fibrin Degradasi Product). Fibrinogen merupakan protein fase akut dimana kadarnya akan meningkat sebagai respon terhadap terjadinya infeksi, peradangan, stress, tindakan bedah, trauma dan nekrosis jaringan akibat peningkatan kadar fibrinogen ini akan menyebabkan peningkatan viskositas plasma dan peningkatan agregasi trombosit serta eritrosit.

Pada beberapa penelitian secara prospektif melaporkan bahwa terdapat fibrinogen yang tinggi pada penyakit –penyakit kardiovaskular

seperti hipertensi dan dislipidemia mereka membuktikan bahwa peningkatan kadar fibrinogen berhubungan dengan kejadian hipetensi dan dislipidemia. Hipertensi adalah penyakit multifaktorial yang timbul akibat adanya interaksi antara faktor-faktor risiko tertentu misalnya ketidak seimbangan antara modulator vasodilatasi dan vasokonstriksi : endotel pembuluh darah berperan utama, tetapi remodelling dari endotel , otot polos dan interstisium juga memberikan konstribusi. Pengaruh sistem otokrin setempat berperan pada sistem renin , angitensin dan aldosteron.(2,3,4)

Sementara dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan peningkatan maupun penurunan fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang utama adalah kenaikan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida dan penurunan kadar kolesterol HDL. Di Indonesia, prevalensi gangguan profil lipid dalam plasma darah cenderung meningkat dari tahun ke tahun sementara itu di negara-negara maju hal ini juga merupakan suatu masalah karena 50% populasinya menunjukkan kelainan transport lipid yang merupakan faktor resiko serius untuk timbulnya komplikasi utama penyakit jantung. (3,4)

Hiperfibrinogenemia merupakan suatu keadaan terjadi peningkatan kadar fibrinogen didalam darah. Fakto-faktor resiko yang menyertai adalah umur, jenis kelamin, hiperglikemia,hipertensi, dislipidemia, obesitas, genetik dan merokok. Beberapa penelitian

peningkatan kadar fibrinogen, pada binatang percobaan memperlihatkan bahwa free fatty acid ( FFA) dapat menIngkatkan biosintesa dari fibrinogen. Kecepatan sintesa fibrinogen di hati ditingkatkan oleh glukosa dan FFA, terutama palmitat. Kadar fibrinogen yang tinggi pada hipertensi dan dislipidemia merupakan faktor resiko untuk terjadinya penyakit-penyakit kardiovaskular.

Sampai saat ini data tentang pasien –pasien hipertensi berasal dari negara-negara yang sudah maju. Data dari The National Healt and Nutrition Examination Survey (NHNES) menunjukkan bahwa dari tahun 1999-2000, insiden hipertensi pada orang dewasa adalah sekitar 29-31%, yang berarti terdapat 58-65 juta orang yang menderita hipertensi di Amerika dan data dari Framingham Heart Study bahwa individu dengan normotensi pada usia 55 tahun memiliki kecenderungan sebesar 90% untuk terjadi hipertensi. Sementara Hipertensi essensial merupakan 95% dari seluruh kasus hipertensi. (18 )

Taj Muhammad Khan dkk 2005, melakukan penelitian terhadap 70 subjek dengan umur antara 30-60 tahun dengan 35 subjek dengan normotensi dan 35 subjek dengan hipertensi terdapat peningkatan kadar fibrinogen yang lebih tinggi pada subjek dengan hipertensi dibandingkan dengan normotensi. (8)

James J. Stec dkk 2000 melakukan penelitian terhadap 2632 subject pada Framingham Offspring Population yang diukur kadar fibrinogennya yang terdiri dari 1256 subjek laki - laki dan 175 diantaranya dengan penyakit cardiovaskular, dan 1376 subjek

perempuan dan 92 diantaranya dengan penyakit kardiovaskular, terdapat adanya hubungan yang bermakna antara kadar fibrinogen yang diukur dengan faktor – faktor resiko seperti total cholesterol, HDL cholesterol, triglyserides dan kadar fibrinogen meningkat pada subjek dengan penyakit kardiovascular dibandingkan yang tidak menderita penyakit kardiovaskular. (9)

Shankar A dkk pada tahun 2006 juga melaporkan dari penelitian yang mereka lakukan secara cohort studi pada 3654 subject selama 2 tahun di Australia mendapatkan kadar fibrinogen juga meningkat pada hipertensi dibandingkan dengan kontrol dengan normotensi.(10)

Leonardo A sechi dkk, pada tahun 2000 melaporkan dari penelitian yang mereka lakukan pada 352 partisipan laki-laki dan perempuan yang diukur kadar fibrinogennya meningkat pada penderita hipertensi dibandingkan dengan normotensi, pada penelitian ini didapati bahwa tidak ada pengaruh kadar fibrinogen yang diukur pada penderita yang di terapi dengan obat – obatan antihipertensi. (11)

1.2 Perumusan Masalah

Berdasarkan uraian di atas, maka dapatlah dirumuskan permasalahannya sebagai berikut:

Bagaimana perbedaan kadar fibrinogen pada penyakit Hipertensi dengan Dislipidemia dan Hipertensi non Dislipidemia

1.3 Hipotesa Penelitian

Terdapat perbedaan kadar fibrinogen, pada Hipertensi dengan Dislipidemia lebih tinggi kadarnya dibandingkan dengan penderita hipertensi non Dislipidemia.

1.4 Tujuan Penelitian 1.4.1.Tujuan Umum

Untuk melihat hubungan antara pemeriksaan kadar fibrinogen pada penyakit Hipertensi dengan Dislipidemia dan Hipertensi non dislipidemia.

1.4.2. Tujuan Khusus

1. Untuk mengetahui besarnya perbedaan kadar fibrinogen pada Hipertensi dan Dislipidemia.

2. Untuk mengetahui perbedaan kadar fibrinogen antara laki-laki dan perempuan dengan hipertensi

3. Untuk mengetahui korelasi antara kadar fibrinogen dengan profil lipid

1.5 Manfaat Penelitian

Dari hasil penelitian ini diharapkan bahwa peningkatan kadar fibrinogen ada hubungannya dengan penyakit Hipertensi. Oleh

karenanya kadar fibrinogen dapat menggambarkan prediktor dan akibat dari tingginya kadar fibrinogen pada penyakit hipertensi. Hasil penelitian ini juga diharapkan dapat memberikan sumbangan kemajuan ilmu pengetahuan terutama dalam pemahaman patogenesis serta perjalanan penyakit hipertensi dan kaitannya dengan fibrinogen

BAB II

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1. Fibrinogen

Pada manusia terdiri dari 3 pasang rantai polipeptida, yaitu Aα (BM 66.500 D) B ( BM 52.000 D) dan (BM 46.500). Rantai α mengandung 610 macam asam amino, rantai B mengandung 461 asam amino dan rantai mengandung 411 asam amino. Ketiga pasang rantai ini dihubungkan oleh ikatan disulfida untuk membentuk molekul yang simetris dan terbagi dua. Molekul fibrinogen ini terbagi atas 2 domain D yang letaknya dibagian ujung dan domain E yang terletak di bagian tengah atau diantara kedua domain D dari molekul fibrinogen tersebut yang diikat oleh ikatan disulfida yang berbentuk helik. Fibrinogen juga merupakan reaktan fase akut yang disintesa di liver dan sintesa rantainya dikoordinasi oleh ketiga lokasi gen pada kromosom 4 pada bagian Q 28.(

1,2,3,4)

Fibrinogen terutama disintesa dihati dan merupakan suatu glikoprotein yang larut dalam plasma dengan BM 340.000 kilo dalton. Fibrinogen terdapat di dalam plasma dan trombosit α granul, dan merupakan komponen yang sangat penting dalam proses pembekuan. Konsentrasinya di sirkulasi 150 - 450 mg/dl. Fibrinogen disamping

memegang peranan penting pada proses trombosis, juga berperan dalam meningkatkan viskositas darah sehingga memacu proses terbentuknya plak ateromatous dan selanjutnya trombosis. Terbentuknya plak ini bersamaan dengan adanya pengendapan kolesterol LDL. Sintesa fibrinogen dapat meningkat sampai 20 kali bila terjadi inflamasi yang luas. Sitokin khususnya interleukin – 6 akan merangsang sel hati untuk menaikkan produksi fibrinogen. Pada reaksi inflamasi fibrinogen berfungsi sebagai jembatan molekul dalam interaksi sel –sel. Kadar fibrinogen dapat meningkat 2 sampai 4 kali lipat kadar basal setelah 3 -5 hari, kemudian dapat menurun secara perlahan mencapai kadar basal setelah resolusi peradangan. Akibat adanya peningkatan kadar fibrinogen di dalam plasma ini maka viskositas plasma juga akan meningkat, sehingga meningkatkan agregasi trombosit dan eritrosit.(2,3

4,5,6)

Trombin yang terdapat pada Domain E akan menghasilkan 2 Fibrinopeptida A (Aα 1-16) dan 2 Fibrinopeptida B ( B 1-14) dari molekul fibrinogen secara proteolitik. Hal ini akan mengakibatkan pelepasan dari fibrinopeptida yang akan membuka ikatan pada Domain E untuk melepaskan fibrin monomer, aktivasi semacam ini juga terjadi pada Domain D yang akan melepaskan monomer yang lain selama proses polimerase ini terjadi protein-protein lain pada plasma akan terlihat pada permukaan fibrin monomer tersebut termasuk : sistem fibrinolitik dan protein lain yaitu fibronektin, dan von willebrand faktor, sehingga

permukaan dari fibrin monomer ini akan mempengaruhi generasi, cross-linking dan lisis dari fibrin.(2,3,4,5,7)

2.2. Fungsi Fibrinogen

Fungsi yang paling nyata adalah membentuk bekuan darah pada proses koagulasi dan meningkatkan viskositas darah. Mekanisme koagulasi dari jalur intrinsik dan jalur ekstrinsik hasil akhirnya akan membentuk trombin dari protrombin. Trombin yang terbentuk akan memecah fibrinogen menjadi fibrin dan setelah fase agregasi trombosit akan terjadi proses pembekuan darah. Kemudian agar tidak terbentuk trombus maka fibrin dipecah oleh plasmin menjadi fibrinogen degradation product (FDP). Aktivasi plasmin dan plasminogen akan dirangsang oleh aktivator fibrinolisis, diantaranya adalah tissue plasminogen aktivator (t-PA). FDP akan menghambat polimerasi fibrin dan kerja trombin melalui mekanisme umpan balik.( 2,3)

2.3. Faktor –Faktor yang mempengaruhi Kadar Plasma Fibrinogen

Hipertensi

Menurut Framingham study dan beberapa penelitian yang dilakukan dilaporkan bahwa pada penderita hipertensi selalu dijumpai adanya peningkatan kadar fibrinogen dalam plasma dibandingkan dengan normotensi. Pada penelitian ini definisi operasional menurut WHO untuk

hipertensi jika tekanan darah sistole ≥ 140 mmHg dan Tekanan Darah diastole ≥ 90 mmHg pada seseorang tanpa mengkonsumsi obat anti hipertensi.(2,3,4,7)

Diabetes Melitus

Pada penderita Diabetes Melitus dilaporkan juga terjadi peningkatan kadar fibrinogen baik pada laki-laki maupun perempuan dan sudah banyak dilaporkan. Pada framingham study juga menunjukkan adanya korelasi yang positif antara kadar fibrinogen plasma dengan kadar gula darah. Adanya peningkatan kadar fibrinogen ini juga akan meningkatkan resiko untuk terjadinya komplikasi vaskular pada penderita DM.(4,5,6)

Dislipidemia

Peningkatan kadar kolesterol LDL dan trigliserida yang tinggi diikuti dengan penurunan kolesterol HDL mengakibatkan terjadinya peningkatan juga pada fibrinogen, hal ini telah cukup lama diketahui, tetapi mekanismenya masih belum jelas sampai sekarang ini.(2,5)

Infeksi

Berhubungan dengan salah satu fungsi dari fibrinogen sebagai protein fase akut dan mempunyai korelasi yang positif dengan marker infeksi misalnya neutrofil, tetapi mekanismenya masih belum jelas.(2,5,6)

Variasi – variasi genetik pada gen fibrinogen memiliki pengertian dalam prognosis pada pasien-pasien dengan gangguan kardiovaskular

Etnis

Dibandingkan dengan etnis lainnya etnis Asia memiliki kadar fibrinogen yang lebih redah

Variasi Geografis

Di negara- negara yang memiliki empat musim ternyata dilaporkan bahwa fibrinogen meningkat pada musim dingin

Merokok

Pada salah satu penelitian Framingham dilaporkan terjadi peningkatan fibrinogen pada prokok dibandingkan yang bukan perokok. ternyata bertambahnya setiap rokok yang dihisap maka/ hari maka akan meningkatkan rata – rata plasma fiobrinogen 35 mg/dl. Dan penyakit kardiovaskular yang merupakan efek dari merokok berperan dalam peningkatan kadar plasma fibrinogen. (16,18)

Status Hormonal

Terdapat peningkatan kadar fibrinogen pada wanita-wanita menopause, kehamilan dan pemakaian pil-pil kontrasepsi. Beberapa penelitian pernah melaporkan bahwa penggunaan pil kontrasepsi dapat memberikan hasil adanya peningkatan yang signifikan pada kadar

plasma fibrinogen. Peningkatan fibrinogen dan kolesterol pada wanita menopause akan meningkatkan resiko dan kematian penyakit jantung iskemik dibandingkan dengan wanita premenopause. Secara keseluruhan bukti dari pengaruh menopause pada plasma fibrinogen sampai saat ini tidak begitu jelas. (2,3)

Usia

Secara umum peningkatan kadar plasma fibrinogen meningkat pada usia tua kemungkinan disebabkan oleh sangat lambatnya rata-rata pengeluaran dari fibrinogen sedangkan produksinya meningkat. (2,3,5,6)

Latihan Fisik

Pada individu yang sehat dan sakit yang melakukan latihan fisik selama lebih dari 4 minggu dapat menurunkan kadar plasma fibrinogen dan mencegah terjadinya resiko penyakit kardiovaskular. Pada pasien dengan hipertensi yang dilakukan latihan fisik selama 12 minggu akan menghasilkan penurunan kadar fibrinogen. (2,3)

Obat-obatan yang dapat menurunkan kadar fibrinogen

Beberapa penelitian melaporkan pengobatan terhadap dislipidemia dapat menurunkan kadar fibrinogen disamping menurunkan kadar lipid didalam darah sebanyak 17 – 45%. Pengobatan anti agregasi trombosit seperti tiklopidin dapat menurunkan kadar fibrinogen plasma

hingga 24 jam paska terapi trombolitik. Diet tinggi Omega 3 dan Omega 6 dapat menurunkan kadar fibrinogen, sementara pemakaian obat-obatan seperti steroid, androgen, phenobarbital, streptokinase, urobinase dan vaproic acid serta pemakaian estrogen dapat meningkatkan kadar fibrinogen.(11,28)

2.4. HIPERTENSI

Hipertensi merupakan penyakit yang hampir mengenai 1 milyar penduduk dunia dan menjadi suatu masalah tersendiri yang harus dihadapi. Di Amerika Serikat, meskipun kewaspadaan terhadap hipertensi telah mencapai 79%, akan tetapi tekanan darah yang telah terkontrol baru mencapai 34%. Hipertensi merupakan faktor risiko yang amat besar dalam menimbulkan berbagai penyakit jantung koroner (PJK), gagal jantung, stroke dan gagal ginjal pada usia dewasa muda maupun usia lanjut. Diketahui faktor genetik ternyata berperan sangat besar dalam terjadinya hipertensi yaitu 40-50% sedangkan faktor lingkungan 10-30%. ( 18,19,20)

Batasan hipertensi yang ditentukan oleh World Health Organization (WHO) pada tahun 1999 adalah 160/95 mmHg, yang kemudian diperketat menjadi 140/90 mmHg pada tahun 2003. Hal itu karena masih banyak risiko terjadinya stroke, PJK dan gagal jantung. Kriteria hipertensi tersebut sesuai dengan yang dikeluarkan oleh Joint National Commite on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment on High Blood Pressure (JNC) VII.

Menurut Prospective Studies Collaborative yang melakukan meta analisis pada 61 penelitian menunjukkan pengaruh usia dan tekanan darah terhadap peningkatan mortalitas akibat stroke dan penyakit jantung sistemik. Data dari Framingham Study memperlihatkan peningkatan resiko penyakit kardiovaskular pada kelompok tekanan darah tinggi menurut klasifikasi Joint National Commite. ( 18,19,20,25 )

2.5. Patofisiologi Hipertensi

Tekanan darah berfungsi mendorong darah melalui sistem pembuluh untuk memenuhi kebutuhan perfusi organ. Pengaturan tekanan darah dilakukan oleh suatu fungsi fisiologi kompleks yang melibatkan integrasi sistem kardiovaskular, ginjal, syaraf dan endkorin. Gangguan terhadap pengaturan rerata tekanan darah akan mengakibatkan hipertensi. Patofisiologi hipertensi mempelajari mekanisme regulasi tekanan darah normal dan mencari bukti gangguan yang menyebabkan hipertensi atau mendahului terjadinya peningkatan tekanan darah. Studi patofisiologik telah berhasil menguraikan berbagai faktor penyebab yang mendasari perbedaan antara normotensi dan hipertensi, akan tetapi gagal menelusuri akar penyebab hipertensi. (

12,18,20)

Secara klinis peningkatan tekanan darah yang kronik dapat menyebabkan kerusakan jantung, pembuluh darah dan ginjal, akan tetapi pada stadium awal tidak menimbulkan gangguan fungsi. Batas tingkat

diketahui. Gangguan kardiovaskular muncul sebagai mekanisme kompensasi akibat peningkatan tekanan darah yang menyebabkan kerusakan pembuluh darah dan hipertrofi ventrikel kiri atau pengaruh akibat kerusakan pembuluh darah misalnya aterosklerosis atau nefroasklerosis. ( 18,20,23 )

Mekanisme hipertensi jarang disebabkan faktor tunggal tetapi merupakan bagian dan interaksi dari berbagai faktor. Faktor genetik dan faktor lingkungan berperan dalam mekanisme terjadinya hipertensi.Terjadinya hipertensi dipengaruhi oleh ekspresi gen mayor individu yang berpengaruh terhadap tekanan darah. Faktor lain yang berperan dalam peningkatan tekanan darah misalnya obesitas, resistensi insulin, asupan alkohol atau garam yang tinggi, stres dan asupan kalium atau kalsium rendah. Dalam klinik selain patofisiologi penting dipahami patogenesis hipertensi yang mempelajari proses terjadinya dan faktor penyebab yang dikaitkan dengan hipertensi. Dalam menjalankan fungsinya tekanan darah dipengaruhi oleh curah jantung (Cardiac Output) dan resistensi vaskular perifer ( Peripheral vascular resistence). Tekanan darah digambarkan sebagai hasil perkalian antara curah jantung dan resistensi vaskular perifer. ( 18,19,23, 25)

Setiap perubahan pada curah jantung atau resistensi vaskular perifer akan mempengaruhi tekanan darah. Perubahan tekanan pre-load dan kontraktilitas akan berpengaruh pada curah jantung sedangkan resistensi vaskular perifer dipengaruhi oleh vasokonstriksi fungsional dan hipertrofi struktural. Kelebihan asupan garam, penurunan jumlah nefron,

faktor stres, perubahan genetik dapat menganggu keseimbangan curah jantung dan resistensi vaskular perifer dan berpengaruh terhadap tekanan darah. Faktor yang berasal dari endothelium dan renin angiotensin aldosteron berpengaruh terhadap patogenesis hipertensi. (18 )

2.6. Klasifikasi Hipertensi

Klasifikasi hipetensi dibedakan bedasarkan faktor penyebab dan klasifikasi klinik. Klasifikasi klinik lebih menekankan derajat tingginya tekanan darah dan kaitannya dengan prevensi, deteksi, evaluasi maupun pengobatan. Hipertensi dibedakan atas dua jenis yaitu Hipertensi primer atau hipertensi esensial adalah hipertensi yang tidak diketahui penyebabnya. Hipertensi primer meliputi lebih dari 90% kasus sedangkan selebihnya hipertensi yang penyebabnya dapat diidentifikasi atau disebut hipertensi sekunder. Klasifikasi hipertensi menurut laporan terbaru dari Joint National Commite (JNC) VII merupakan pedoman pengobatan hipertensi yang tergolong baru. Klasifikasi ini berlaku bagi individu dewasa usia 18 tahun atau lebih berdasarkan rerata pengukuran tekanan darah minimal dua kali pada posisi duduk dan dalam dua kunjungan yang berbeda.(32)

Klasifikasi Tekanan Darah

Sistolik mmHg

Diastolik mmHg

Normal < 120 < 80

Hipertensi std II ≥ 160 ≥ 100

Pre hipertensi walaupun tidak dikatagorikan penyakit tetapi mempunyai resiko tinggi untuk menjadi hipertensi. Hal ini penting bagi individu dan dokter yang bersangkutan untuk berupaya mencegah terjadinya hipertensi. ( 18,19 )

2.7. Dislipidemia

Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan peningkatan maupun penurunan fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang paling utama adalah peningkatan kadar kolesterol total, kolesterol LDL terutama jenis LDL kecil padat (small dense LDL), trigliserida serta penurunan kadar kolesterol HDL. Dislipidemia berkaitan dengan sindroma metabolik dan merupakan faktor resiko penyakit kardiovaskular. ( 21,22,24 )

2.8. Fisiologi Lipid

Lipid diangkut dalam plasma sebagai komponen dari lipoprotein kompleks. Lipoprotein adalah partikel kompleks yang berbentuk spherical yang terbuat dari ratusan molekul lipid dan protein. Protein yang dikenal dengan sebutan apolipoprotein menempati permukaan lipoprotein. Ada beberapa jenis lipoprotein berdasarkan densitas, komposisi, ukuran dan mobilitas elektroforesisnya, lipoprotein diklasifikasikan menjadi:

1. Kilomikron : merupakan lipoprotein yang mengangkut trigliserida yang berasal dari makanan serta akan menuju kedalam plasma melalui pembuluh limfe.

2. VLDL (Very Low Density Lipoprotein) : Lipoprotein yang mengangkut sintesis kolesterol dan trigliserida endogen.

3. LDL ( Low Density Lipoprotein) : Lipoprotein yang mengangkut kolesterol pada sel hepar dan jaringan perifer, sehingga kolesterol dapat digunakan untuk kepentingan sel-sel tersebut.

4. HDL : Lipoprotein yang mengangkut kolesterol dari jaringan perifer kembali ke hepar.(31)

Terdapat 3 jalur utama yang bertanggung jawab dalam pembentukan dan pengangkutan lipid dalam tubuh.

1. Jalur Eksogen

Lipid yang berasal dari makanan mengalami proses pencernaan dan penyerapan, kemudian diangkut dalam bentuk kilomikron dalam sel-sel epitel usus halus. Kilomikron masuk ke dalam darah melalui pembuluh limfa usus. Didalam pembuluh darah, trigiserida dalam kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase (LPL) yang berasal dari endothel menjadi asam lemak bebas. Asam lemak bebas dapat disimpan sebagai trigliserid kembali di jaringan lemak (adiposa), tetapi bila terdapat dalam jumlah yang banyak sebagian akan diambil oleh hati menjadi bahan untuk pembentukan trigliserid hati. Kilomikron yang sudah kehilangan sebagian besar

trigliserid akan menjadi kilomikron remnant yang mengandung kolesterol ester dan akan dibawa ke hepar. ( 22,24 )

2. Jalur Endogen

Trigliserid dan kolesterol yang disintesis di hepar akan diekskresikan ke dalam sirkulasi sebagai VLDL. Dalam sirkulasi, VLDL akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase ( LPL) menjadi asam lemak dan gliserol, kemudian VLDL menjadi IDL ( Intermediate Density Lipoprotein), suatu lipoprotein yang lebih kecil dan lebih padat. Sebagian dari IDL akan kembali ke hepar ditangkap oleh reseptor LDL, partikel IDL yang lainnya dihidrolisis menjadi LDL. Sebagian dari kolesterol di LDL akan dibawa ke hepar dan jaringan steroidogenik lainnya seperti kelenjar adrenal, testis, dan ovarium yang mempunyai reseptor LDL juga. LDL merupakan pembawa utama kolesterol dalam sirkulasi tubuh.

3. Jalur Reverse Cholesterol Transport

Suatu proses yang membawa kolesterol dari jaringan kembali ke hepar. HDL merupakan lipoprotein yang berperan pada jalur ini. ( 22,24,)

2.9. Tipe Dislipidemia

1. Dislipidemia primer

Gangguan ini menyebabkan produksi lipoprotein berlebihan atau penurunan klirens lipoprotein. Keadaan- keadaan inin antara lain:

hiperkolesterol familial, hipertrigliseridemia familial, hiperlipidemia kombinasi familial.

Karakteristik dari Hiperkolesterol familial adalah: a. Peningkatan selektif kadar LDL plasma

b. Deposisi LDL dalam tendon (xantoma) dan arteri (aterom) c. Diturunkan secara autosomal dominan

2. Dislipidemia Sekunder : berhubungan dengan kondisi tertentu. Penyebab Dislipidemia Sekunder

1. Hiperkolesterolnemia

Hipotiroidisme, penyakit hepar obstruksi, sindrom nefrotik, anorexia nervosa, porfiria intermitten akut, obat-obatan: progesteron, siklosporin, thiazide, beta bloker, isotretionin.

2. Hipertrigiseridemia

Obesitas, diabetes melitus, kehamilan, gagal ginjal kronik, lipodistropi, glikogen storage disease, alkohol, stress, hepatitus akut, SLE, monoklonal gammapati, obat-obatan: beta bloker, glukokortikoid, resin, thiazid.

3. HDL rendah

Diabetes Melitus tipe 2, rhematoid artritis, malnutrisi, obesitas, merokok, beta bloker, progesteron. ( 14,15,16,17,18,22,24)

3.0. Kadar Fibrinogen pada Dislipidemia

peerubahan pada kadar fibrinogen. Halle mengatakan bahwa kadar fibrinogen meningkat pada pasien dengan peninggian kadar trigliserida dan kolesterol LDL. Demikian juga halnya pada penderita dengan kadar kolesterol HDL yang menurun, dengan batas ambang kadar fibrinogen > 2,90 g/dl. Hubungan antara kedua hal ini telah lama diketahui, dan hampir selama 30 tahun terus dicari bagaimana mekanisme sebenarnya yang terjadi. Penelitian secara in vitro dan pada binatang percobaan memperlihatkan bahwa free fatty acid ( FFA) menekan kontrol biosintesa fibrinogen. Kecepatan sintesa fibrinogen di hati ditingkatkan oleh glukosa dan FFA, terutama oleh palmitat. Hipotesa lain mengatakan bahwa partikel LDL kolesterol disintesa dan disekresi secara langsung oleh hati. Pada hiperfibrinogenemia dimana dijumpai peningkatan FFA dan trigliserida mungkin menyebabkan stimulasi baik fibrinogen dan apolipoprotein secara bersamaan. ( 24,25,26,27)

BAB III

METODE PENELITIAN

3.1. Desain Penelitian

Penelitian ini dilakukan secara studi cross sectional (potong lintang) bentuk observasi (non eksperimental). Pengukuran variabel dilakukan hanya satu kali.

3.2. Waktu dan Tempat Penelitian

Penelitian dilakukan mulai bulan Maret di Departemen Patologi Klinik RSUP H. Adam Malik Medan bekerja sama dengan Divisi Nefrologi dan Hipertensi Departemen Penyakit Dalam FK-USU RSUP H. Adam Malik Medan.

3.3. Populasi Penelitian dan Subyek Penelitian

Kelompok kasus adalah Semua penderita hipertensi yang datang ke poliklinik Penyakit Dalam di RSUP H.Adam Malik yang di diagnosa dengan hipertensi dengan dislipidemia dan sebagai kelompok

peserta yang ikut dalam penelitian ini diberikan informed-consent dan telah mendapat penjelasan tentang prosedur penelitian dan kemungkinan efek yang kurang menyenangkan yang mungkin timbul meskipun kecil.

3.3.1. Kriteria Inklusi

1. Bersedia ikut dalam penelitian

2. Penderita hipertensi yang ditegakkan berdasarkan ketetapan JNC VII 2003 ( The Seventh Report of the Joint National Commite on Detection, Evaluation dan Treatment of high Blood Pressure) yaitu : bila terdapat tekanan darah sistolik ≥ 140 mmHg dan atau tekanan diastolik ≥ 90 mmHg.

3. Penderita hipertensi dengan hiperkolesterolnemia 4. Penderita hipertensi dengan umur ≥ 18 tahun

3.3.2. Kriteria Ekslusi

Penderita akan dikeluarkan dari penelitian jika: 1. Tidak mau ikut serta dalam penelitian ini

2. Penderita-penderita yang secara klinis terbukti adanya penyakit inflamasi

3. Penderita hipertensi dengan keganasan 4. Kehamilan

5. Penyakit ginjal 6. Stroke

7. Penyakit hati

8. Penderita yang sedang mengkonsumsi pemakaian kontrasepsi oral

3.4. Batasan dan Definisi Operasional

a. Hipertensi

Yang dimaksud dengan penderita hipertensi adalah penderita dengan riwayat hipertensi atau pada pemeriksaan fisik ditemukan adanya hipertensi. Kriteria hipertensi sesuai dengan ketetapan JNC VII 2003 ( The Seventh Report of The Joint National Commite on Detection, Evaluation dan Treatment of High Blood Pressure) yaitu: bila terdapat tekanan darah sistolik ≥ 140 mmHg atau tekanan diastolik ≥ 90 mmHg.(32)

b. Dislipidemia

Dislipidemia ditentukan berdasarkan hasil pemeriksaan profil lipid penderita dengan merujuk pada klasifikasi menurut NCEP AT III ( National Cholesterol Education Program Adul Panel III, 2001 yaitu bila dijumpai salah satu dari kadar kolesterol total ≥200mg/dl, trigliserida≥ 200mg/dl, LDL > 130 mg/dl, HDL ≤ mg / dl (pria) dan HDL≤ 45 mg / dl (perempuan). (33)

Disebut DM bila terdapat riwayat memakan obat antidiabetik, injeksi insulin atau pada pemeriksaan didapatkan KGD puasa

≥126 mg / dl, KGD 2 jam PP ≥ 200 mg/dl dan atau KGD sewaktu

≥ 200 mg/dl.

d. Obesitas

Ditentukan berdasarkan IMT (Indeks Masa Tubuh), digunakan untuk membuat penggolongan apakah seseorang tersebut obesitas, overweight, ataukah normal.Untuk orang Asia, disebut obesitas bila IMT > 25 kg/m2 , overweight bila IMT 23-24,9 kg/m2 dan normal bila

IMT 18,5-22,9 kg/m2 , berat badan kurang ( underweight) bila IMT <

18,5 kg/m2 .(30,34)

3.5. Perkiraan Besar Sampel

Sampel dipilih secara consecutive sampling dengan perkiraan besar sampel minimum dan subjek yang diteliti dipakai rumus uji Hipotesa berpasangan

N =

2 (Zα + Z β) Sd

(1,96 + 1,036).1,05 0,55 2

= 33

Dimana : Zα = 1,96 α = 0,05 Z = 1,036 = 0,15 Dimana :

Zα = Nilai batas normal dari tabel Z yang besar nya tergantung pada nilai

α yang ditentukan. Untuk α = 0,05 dan Zα = 1,96.

Z = Nilai batas normal dari tabel Z yang besar nya tergantung pada nilai yang ditentukan. Untuk = 0,15 dan Z = 1,036

Sd = Standar deviasi Fibrinogen adalah 1,05 D = Presisi rerata yang dianggap bermakna

Besar sampel minimal untuk masing – masing kelompok adalah 33 orang.

3.6. Pengambilan Sampel

Pengambilan sampling berdasarkan consecutive sampling, dimana pengambilannya dalam rentang waktu 3 bulan yaitu bulan maret 2010 sampai dengan bulan Mei 2010, dimana apabila pada rentang waktu tersebut sampel telah mencukupi kriteria sampel minimal maka penelitian akan dihentikan.

Untuk menjelaskan variabel karakteristik antara kedua kelompok disajikan dalam bentuk tabulasi dan dideskripsikan.

Untuk melihat perbedaan kadar fibrinogen pada pasien Hipertensi dengan Dislipidemia dan Hipertensi tanpa Dislipidemia dilakukan uji T Independent jika data kedua kelompok berdistribusi normal, jika sebaliknya digunakan Mann-Whitney dan dikatakan bermakna apabila p < 0,05. Sementara untuk melihat hubungan kadar fibrinogen dengan kadar trigliserida, kolesterol total,HDL dan LDL digunakan uji korelasi Pearson. Dimana kriteria dari korelasi ini sendiri meliputi :

1. Jika angka koefisien korelasi menunjukkan 0, maka kedua variabel tidak mempunyai hubungan

2. Jika angka koefisien korelasi mendekati 1, maka kedua variabel mempunyai hubungan yang semakin kuat

3. Jika angka koefisien korelasi mendekati 0, maka kedua variabel mempunyaim hubungan semakin lemah

4. Jika angka koefiien korelasi sama dengan 1, maka kedua variabel mempunyai hubungan linier sempurna positif

5. Jika angka koefisien korelasi sama dengan -1, maka kedua variabel mempunyai hubungan linier sempurna negatif

3.8. Ethical clearance dan Inform Consent

Ethical clearance diperoleh dari komite Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan. Inform consent diminta secara tertulis dari subjek penelitian yang menyatakan bersedia

ikut dalam penelitian setelah mendapat penjelasan mengenai maksud dan tujuan dari penelitian ini.

3.9. Bahan dan Cara Kerja

3.9.1. Persiapan dan Pengambilan Sampel

Pengambilan Sampel

Sampel darah diperoleh melalui vena punksi pada vena mediana cubiti menggunakan aseptik dengan alkohol 70% dan dibiarkan kering. Pengambilan darah dilakukan dengan menggunakan disposible syringe sebanyak 10 cc yang dibagi atas 3 bagian yaitu:

a. 4 cc darah tanpa antikoagulan untuk mendapatkan serum dilakukan untuk pemeriksaan fungsi hati, kadar gula darah sewaktu, profil lipid, fungsi ginjal.

b. 3,6 cc darah dengan 0,4 cc antikoagulan Na-citrat 3,8% untuk mendapatkan plasma dilakukan untuk pemeriksaan kadar fibrinogen.

c. 2 cc darah Ehylene Diamine Tetra Acetate ( EDTA) dilakukan untuk pemeriksaan darah lengkap.

KERANGKA KERJA

Populasi pasien hipertensi

Anamnesa, TD, BB,IMT

Kriteria Inklusi

Kriteria Eklusi

Pengambilan sampel darah 1x

Pemeriksaan: DL,LFT,Cr, KGD ad, fibrinogen

3.9.3. Pemeriksaan Kadar Fibrinogen

Darah citrat dengan perbandingan 9: 1 segera disentrifuge selama 15 menit, dengan kecepatan 2000 g kemudian plasma dipindahkan secara hati-hati kedalam tabung plastik tertutup. Spesimen tersebut disimpan dalam tabung plastik pada temperatur -30C selama dua minggu dan kemudian setelah sampel terkumpul sampel lalu dikeluarkan segera pada temperatur ruangan kemudian dilakukan pemeriksaan fibrinogen. Sementara menurut Laboratory Procedure Manual yang dikeluarkan oleh universitas Washington Medical Centre plasma dapat disimpan selama 9 bulan pada suhu -700 C.(40)

Pemeriksaan dilakukan berdasarkan metode Clauss dengan alat CoaLab 6000

Metode: Clauss

Prinsip : Turbodensitometric

Didasarkan pada kecepatan terbentuknya bekuan dari plasma citrat yang diencerkan setelah penambahan trombin. Waktu yang dibutuhkan untuk terbentuknya bekuan setelah penambahan trombin ke dalam plasma yang diencerkan sebanding kadar fibrinogen dalam plasma.(17)

Bahan : Plasma citrat Reagensia

Fibroquant yang terdiri dari : - Thrombin reagen

Alat : CoaLAB 6000

3.9.4 Prosedur Kalibrasi dan Pemeriksaan Fibrinogen Prosedur Kalibrasi

Pembuatan kurva kalibrasi ini dilakukan secara otomatis dengan alat CoaLaB 6000. Prosedur dalam pembuatan kurva kalibrasi :

1. Thrombin dicampur dengan 500 µl suspensi kaolin dan 500 µl air suling, tunggu 5 menit, jangan dikocok tetapi goyangkan perlahan-lahan sampai homogen biarkan selama 10 menit

2. Kalibrator fibrinogen dicampur dengan 1 cc air suling, tunggu 5 menit, jangan dikocok tetapi goyangkan perlahan-lahan sampai homogen dan biarkan selama 10 menit

Tabung no. I II III Owren’s buffer - 450 µl 700 µl Fibrinogen kalibrator 600 µl 150 µl 100 µl Larutan (kalibrator) - 1 : 4 1 : 8 Konsentrasi

fibrinogen ( C)

4 x C 2 x C C

3. Masukkan menu rutin

4. Masukkan larutan kalibrator ke dalam cup sampel 5. Program alat untuk test kalibrasi

6. Masukkan larutan thrombin dan washing solution 7. Ukur clotting time larutan kalibrator

Gambar 1. Kurva Kalibrasi fibrinogen

0 200 400 600 800 1000 1200

25.4 12.8 8.1 Tim e (sec)

Mg

/d

l

Pemeriksaan Fibrinogen

1. Larutkan sampel plasma dengan owrens buffer 1: 8

2. Masukkan sejumlah reagent Fibroquant thrombin dan washing solution.

8. Program alat untuk mengukur kadar fibrinogen plasma Interpretasi Hasil :

6. Konsentrasi fibrinogen didalam 1 : 8 larutan plasma menggambarkan 100% konsentrasi fibrinogen dari sampel 7. Sampel dengan hasil Fibrinogen mean error ( FME) harus

dilakukan pemeriksaan ulang.

8. Sampel dengan NCF ( no clotting found ) harus diulang dengan perbandingan 1:4 dari larutan plasma

9. Sampel dengan Konsentrasi fibrinogen < 80 mg/dl harus diulang dengan 1 : 4 larutan plasma, dan hasilnya dibagi dua

10. Sampel dengan konsentrasi > 600 mg/dl harus diulang dengan membuat larutan plasma 1 : 12 , dan hasilnya dikalikan dua

11. Nilai target yang diharapkan adalah 150 – 400 mg/dl

3.9.5. Pemeriksaan Faal Hati

Pemeriksaan yang dilakukan : SGOT, SGPT, Alkali Phosphatase dengan metoda International federation of Clinical Chemistry (IFFC) (UV test). Bilirubin Total, Bilirubin Direct dengan metoda Jendrassik- Grof ( kolorimetri) menggunakan alat Cobass 6000 C 501

3.9.6. Pemeriksaan Fungsi Ginjal

Pemeriksaan yang dilakukan adalah : Penilaian Creatinin clearance untuk menentukan fungsi ginjal dipakai rumus Cockroft and Gault. (29,15)

KrCl = Berat badan x (140 – umur ) Kadar creatinin serum x 72

3.9.7. Pemeriksaan Kadar Gula Darah Sewaktu

Pemeriksaan ini dilakukan dengan metoda enzimatiK berdasarkan reaksi hexokinase (UV test) dengan alat Automatic Cobass 6000 C 501. Sampel yang digunakan adalah serum.

3.9.8. Pemeriksaan Lipid Profile

Pemeriksaan ini dilakukan dengan metoda enzimatik kolorimetrik dengan Automatic Cobass 6000 C 501. Bahan sampel adalah serum. Prinsip pemeriksaan masing-masing sebagai berikut :

1. Kolesterol total adalah dengan tes enzimatik kolorimetrik CHOD-PAP ( cholesterol Oxidase-Phenazone anti Peroxidase).

2. Trigliserida dengan tes enzimatikkolorimetrik GPO-PAP (Glycerol Phosphat Oxidase – Phenazone Anti Peroxidase). 3. HDL dengan tes enzimatik kolorimetrik.

4. LDL didapatkan dengan tes enzimatik kolorimetri

Pemeriksaan Darah lengkap

Dengan alat automatic cell counting Sysmex XT 1800i. Bahan sampel darah EDTA. Prinsip pemeriksaan spectrophotometri

Kontrol Kualitas

Pemantapan kualitas dilakukan untuk menjamin ketepatan hasil pemeriksaan dalam batas yang dapat dipercaya (valid). Sebelum dilakukan pemeriksaan harus dilakukan kalibrasi terhadap alat-alat yang digunakan, agar penentuan konsentrasi zat yang belum diketahui seakurat mungkin tidak bergantung dari lot reagen, kondisi reagen dan kondisi analyzer.

Pemantapan kualitas untuk pemeriksaan plasma fibrinogen dilakukan dengan menggunakan plasmatrol di mana hasil pemeriksaan tersebut harus terletak dalam nilai batas yang dapat diterima dengan nilai target 150 – 400 mg/dl (kurva kalibrasi). Setelah didapatkan hasil, pemeriksaan selanjutnya dilakukan pemeriksaan plasma fibrinogen sampel penderita.

Tabel 3. Pemeriksaan kadar Fibrinogen pada kedua kelompok Tanggal N Hipertensi

Dislipidemia

Hipertensi non Dislipidemia

2-5-2010 44 22 23

3.10. Kerangka Konsepsional

Fibrinogen Meningkat pd Hipertensi dan

Dislipidemia

- Lipid Profile - Fungsi Hati - Fungsi Ginjal - KGD sewaktu - DL

- IMT Hipertensi

std I ( JNC 7)

Kriteria Eksklusi Kriteria

Inklusi

Non Dislipidemia Dislipidemia

BAB IV

HASIL PENELITIAN

Secara keseluruhan didapatkan 74 penderita yang diteliti terdiri dari 38 perempuan dan 36 laki-laki dan sebanyak 8 orang dikeluarkan dari penelitian ini karena 3 orang dengan hipertensi dengan penyakit ginjal kronik,3 orang dengan gangguan fungsi hati, 1 orang hipertensi dengan leukemia kronik dan 1 orang dengan karsinoma mammae. Jumlah penderita yang diikutkan dalam perhitungan statistik 33 orang dengan hipertensi dislipidemia dan 33 orang non dislipidemia. Dalam penelitian ini penderita terdiri dari 14 (42,4%) laki-laki dan 19 (57,6%) perempuan dengan umur rerata untuk Hipertensi dengan dislipidemia 55,30±11,78 dan non dislipidemia terdiri dari laki-laki 14(42,4%) dan perempuan 19 (57,6%) dan umur rerata 55,12±11,91.

Tabel 1.Distribusi umur dan karakteristik pada hipertensi dislipidemia dan non dislipidemia

No Variabel

Hipertensi Dislipidemia

(n = 33)

Hipertensi non Dislipidemia

(n = 33)

P

1 Jenis kelamin (n,%)

• Laki-laki

• Perempuan

14 (42,4) 19 (57,6)

14 (42,4) 19 (57,6)

p>0,05

2 Umur (n,%)

• ≤ 40 tahun

• 41-60 tahun

• > 60 tahun

4(12,1) 15(45,5) 14(42,4) 3(9,1) 20(60,6) 10(30,3) p>0,05

3 IMT (kg/m2) (x±SD) 25,48±3,36 25,23±3,76 p>0,05

4 TD. Sistole (x±SD) 154,85±18,02 159,09±14,65 p>0,05

5 TD. Diastole (x±SD) 94,24±7,91 97,58±5,71 p>0,05

6 Kolesterol total (x±SD) 262±73,76 157,91±25,67 p<0,05

7 Trigliserida (x±SD) 176±79,98 102,64±24,71 p<0,05

8 HDL (x±SD) 67,85±25,82 78,52±32,03 p>0,05

9 LDL (x±SD) 176±70,98 107,21±23,04 P<0,05

tinggi dibandingkan laki-laki 14 orang (42,4%). Dalam hal ini jenis kelamin tidak dijumpai perbedaan bermakna antara laki-laki dan perempuan pada kelompok hipertensi dengan dislipidemia dengan non dislipidemia (p>0,05).

Berdasarkan kelompok umur, pada kedua kelompok terbanyak pada rentang usia 41 sampai 60 tahun 15(45,5%), tidak dijumpai perbedaan bermakna antara umur 41 sampai dengan 60 tahun pada kelompok hipertensi dengan dislipidemia dan non dislipidemia.

Pada pengukuran tekanan darah sistolik dan diastolik didapati rerata tekanan daran sistolik pada kelompok hipertensi dengan dislipidemia adalah 154,85±13,02 dan pada kelompok non dislipidemia adalah 159,09±14,66. Tidak dijumpai perbedaan bermakna antara tekanan darah sistolik pada kelompok hipertensi dengan dislipidemia dan non dislipidemia (p > 0,05), sedangkan pada pengukuran tekanan darah diastolik pada kelompok hipertensi dengan dislipidemia didapati rerata tekanan darah 97,58±7,51 dan kelompok non dislipidemia didapati rerata tekanan darah 94,24±7,91. Dalam hal ini tidak dijumpai dijumpai perbedaan bermakna antara tekanan darah diastolik pada kelompok hipertensi dialipidemia dan non dislipidemia ( p > 0,05) Gambaran Indek Masa tubuh pada kedua kelompok didapati rerata 25,48±3,36 pada kelompok hipertensi dengan dislipidemia dan rerata 25,23±3,76 pada kelompok non dislipidemia dalam hal ini tidak dijumpai perbedaan bermakna antara Indek Masa Tubuh pada

kelompok hipertensi dengan dislipidemia dan non dislipidemia ( p > 0,05).

Pada pemeriksaan kolesterol total didapat rerata 262,70±73,77 pada kelompok hipertensi dengan dislipidemia dan didapati rerata kadar kolesterol total 157,91±25,67 pada kelompok non dislipidemia. Dijumpai perbedaan bermakna antara kadar kolesterol total pada kelompok hipertensi dengan dislipidemia dan kelompok non dislipidemia ( p < 0,05), sementara pada pemeriksaan kadar trigliserida yang dilakukan pada kedua kelompok didapat rerata kadar trigliserida dalam darah adalah 176,21±79,99 untuk kelompok hipertensi dengan dislipidemia dan rerata 102,64±24,71 untuk kelompok non dislipidemia. Dalam hal ini dijumpai adanya perbedaan yang bermakna antara kadar trigliserida pada kelompok hipertensi dengan dislipidemia dan non dislipidemia ( p <0,05)

Pada pemeriksaan HDL didapat rerata 67,85±25,83 pada kelompok hipertensi dengan dislipidemia dan rerata 78,52±32,03 untuk non dislipidemia dan tidak dijumpai perbedaan bermakna antara HDL pada hipertensi dislipidemia dan non dislipidemia ( p > 0,05) sementara pada pemeriksaan LDL pada kedua kelompok didapati rerata kadar LDL pada kelompok hipertensi dislipidemia adalah 176,39±70,99 dan rerata LDL pada kelompok non dislipidemia adalah 107,21±23,04. Dijumpai perbedaan bermakna kadar LDL pada kedua kelompok ( p<0,05)

Tabel 2. Perbandingan Kadar Fibrinogen Pada Penderita dengan Hipertensi Dislipidemia dan non Dislipidemia

Diagnosa N Fibrinogen (Mean±SD)

P

Hipertensi Dislipidemia 33 467,00±67,29 Hipertensi non

Dislipidemia

33 331,36±71,74 P<0,05

Dari tabel 2 dapat dilihat bahwa pada kelompok Hipertensi dengan dislipidemia rerata kadar fibrinogen adalah 467,00±67,29 mg/dl, lebih tinggi dibandingkan pada kelompok non dislipidemia dengan rerata 331,36±71,74 mg/dl dan secara statistik perbedaan ini berbeda signifikan, dengan nilai p<0,05.

Tabel 3. Perbandingan kadar Fibrinogen antara jenis kelamin laki-laki dan perempuan.

Jenis kelamin N Hipertensi dislipidemia (Mean±SD)

Hipertensi non

Dislipidemia (Mean±SD)

P

Laki-Laki 33 478,00±58,61 458,00±45,01 Perempuan 33 458,90±73,53 455.34±35,55

Dari tabel 3 dapat dilihat bahwa ternyata pada laki-laki kadar fibrinogen lebih tinggi dengan rerata 478,00±58,61 pada kelompok hipertensi dengan dislipidemia dibandingkan dengan kadar fibrinogen pada

kelompok perempuan dengan rerata 458,90±73,53 dan tidak dijumpai perbedaan yang bermakna antara kadar fibrinogen laki-laki dan perempuan dengan nilai p>0,05

Tabel 4. Korelasi kadar Fibrinogen dengan Profil Lipid pada kelompok hipertensi dislipidemia

Profil Lipid HTD (r)

P

HTND (r)

P

Kolesterol Total 0,227 p>0,05 0,294 p>0,05 Trigliserida 0,121 p>0,05 -0,180 p>0,05 HDL 0,33 p>0,05 -0,257 p>0,05 LDL 0,377 P<0,05 0,033 p>0,05 Htd: hipertensi dislipidemia HTND: hipertensi non dislipidemia

Pada tabel 4 yaitu pada kelompok Dislipidemia dijumpai hubungan bermakna yang berbanding lurus antara kadar fibrinogen dengan LDL (p<0,05), tidak dijumpai hubungan yang bermakna antara fibrinogen dengan kadar trigliserida, kadar LDL kolesterol, kadar HDL kolesterol (p>0,05

Grafik : Scater diagram hubungan kadar fibrinogen dengan LDL LDL 400 300 200 100 0 Fi br inogen 600 500 400

300 R Sq Linear = 0.142

Tabel 5. Distribusi pemakaian obat anti hipertensi pada kelompok hipertensi dislipidemia dan non dislipidemia

No Golongan obat Anti Hipertensi Hipertensi Dislipidemia N (%) Hipertensi non dislipidemia N (%)

1 ACEI 8 (24,2) 10 (30,3)

2 ARB 4 (12,1) 5 (15,2)

3 BB 3 ( 9,1) 2 (6,1)

4 CCB 10 (30,3) 7 (21,2)

5 ACEI+Diuretik 2 ( 6,1) 3 (9,1)

6 ARBS+ Diuretik 2 (6,1) 0

7 BBS+ Diuretik 2 (6,1) 1 ( 3,0) 8 ACEI + CCB 2 (6,1) 5 (15,2)

ACEI : Angiotensin converting enzim inhibitor, ARB: Angiotensin receptor blocker, BB : Beta Blocker CCB : Calcium Chanel Blocker

Dari tabel 5 dapat dilihat bahwa dari kedua kelompok yang diterapi dengan obat anti hipertensi pada kelompok dengan hipertensi dengan dislipidemia terdapat 8( 24,2%) yang diterapi dengan golongan ACEI, 4(12,1%) golongan ARB, BB 3(9,1%), CCB 10(30,3%), dan terdapat 2(6,1%) yang diterapi dengan kombinasi ACEI+Diuretik 2(6,1%), ARBS+Diuretik 2(6,1%), BBS+Diuretik 2 (6,1%), ACEI+CCB 2(6,1%). Dalam hal ini terlihat bahwa pada kelompok hipertensi dengan dislipidemia pemakaian obat anti hipertensi yang terbanyak adalah golongan CCB sebesar 10(30,3%) dan pemakaian golongan obat anti hipertensi yang paling sedikit adalah kombinasi golongan obat anti hipertensi ACEI+Diuretik, ARBS+Diuretik , BBS+Diuretik,ACEI+CCB masing-masing sebesar 2(6,1%).

Pada kelompok hipertensi non dislipidemia terdapat 10(30,3%) yang diterapi dengan golongan obat ACEI, dan terdapat 5(12,5%) pemakaian golongan ARB, sementara terdapat 2(6,1%) pemakaian golongan BB, dan sebanyak 7 (21,2%) diterapi dengan golongan CCB. Sementara yang diberikan terapi dengan golongan obat yang dikombinasi masing-masing adalah 3(9,1) kombinasi ACEI+Diuretik, 1(3,0) BBS+Diuretik dan kombinasi antara golongan obat antihipertensi CCB+ACEI adalah 5(15,2%). Dalam hal ini terlihat pemakaian obat anti hipertensi paling banyak pada kelompok hipertensi non dislipidemia adalah golongan ACEI sebesar 10 (30,3%) dan yang paling sedikit adalah yang diterapi dengan golongan antihipertensi kombinasi antara golongan BBS+Diuretik

BAB V PEMBAHASAN

Plasma fibrinogen merupakan komponen yang sangat penting pada kaskade koagulasi dan merupakan salah satu protein reaktan fase akut. Dari beberapa penelitian membuktikan bahwa peningkatan dari kadar plasma fibrinogen dihubungkan dengan peningkatan resiko kejadian penyakit kardiovaskular termasuk hipertensi dan juga peningkatan profil lipid sesuai dengan penelitian James J Stec pada tahun 2006(10)

Pada penelitian ini pemeriksaan kadar fibrinogen dilakukan pada dua kelompok yaitu kelompok hipertensi dengan dislipidemia ( kasus) sebanyak 33 orang dengan karakteristik jenis kelamin terdiri dari 14 laki-laki (42,4%) dan 19 perempuan ( 57,6%), usia rata-rata 55,30±11,8 dengan penyebaran terbanyak pada kelompok usia 60 – 69 tahun, dan indek masa tubuh rata-rata 25,48±3,36.

Kedua, kelompok hipertensi non dislipidemia ( kontrol ) sebanyak 33 orang dengan karakteristik jenis kelamin terdiri dari 14 laki-laki (42,4%) dan perempuan19 ( 57,6%) dengan usia rata-rata 55,12±11,91 dengan penyebaran terbanyak pada kelompok usia 40-59 tahun dan 50-59 tahun masing – masing 30,3% dan indek masa tubuh rata-rata 25,23±3,76. Pada kedua kelompok ini tidak memperlihatkan ada perbedaan proporsi jenis kelamin penderita hipertensi dislipidemia dengan penderita non dislipidemia ( p>0,05) dan juga tidak ada

perbedaan bermakna pada kelompok usia penderita maupun indek masa tubuh ( p>0,05).

Kadar fibrinogen pada kelompok hipertensi dengan dislipidemia dengan jenis kelamin laki-laki (n=14) rerata adalah 478,00±58,61 mg/dl sedangakan dengan jenis kelamin perempuan (n=19) adalah 458,90±73,53 mg/dl (tabel 6) dan memperlihatkan tidak ada perbedaan bermakna ( p>0,05) kadar fibrinogen antara kedua sub-kelompok tersebut demikian juga pada kelompok hipertensi non dislipidemia juga tidak memperlihatkan adanya hubungan yang bermakna kadar fibrinogen pada jenis kelamin laki-laki dan perempuan.

Anoop Shankar, tahun 2006, menyatakan kadar fibrinogen pada penderita hipertensi dengan dislipidemia laki-laki rendah dibandingkan perempuan (11) .

Berbeda dengan hasil yang didapatkan pada penelitian ini dimana kadar fibrinogen pada laki-laki lebih tinggi dibandingkan wanita pada kelompok hipertensi dengan dislipidemia demikian juga pada kelompok hipertensi non dislipidemia (p>0,05).

Sedangkan kadar fibrinogen menunjukkan adanya perbedaan yang bermakna antara kadar fibrinogen yang diukur pada kedua kelompok dimana pada kelompok hipertensi dengan dislipidemia didapati rerata kadar fibrinogen 467,00±67,29 dan pada kelompok non dislipidemia didapati rerata kadar fibrinogen 331,36±71,74 (p< 0,05) sesuai dengan penelitian James J stec yang dilakukan pada tahun

kadar fibrinogen dan total kolesterol serta HDL(10) (p<0,05) sementara

tidak menunjukkan hubungan yang bermakna antara kadar fibrinogen dengan trigliserida dan LDL.

Pada penelitian ini dijumpai hubungan yang bermakna antara kadar fibrinogen dengan kadar LDL kolesterol ( p <0,05) dan tidak dijumpai hubungan yang bermakna antara kadar fibrinogen dengan kolesterol total, trigliserida, HDL . James J Stec mengatakan bahwa fibrinogen dapat meningkat pada penyakit-penyakit kardiovaskular melalui beberapa mekanisme seperti agregasi trombosit, viskositas plasma dan formasi fibrin dan fibrinogen ini merupakan suatu protein fase akut yang dapat tinggi kadarnya pada penyakit inflamasi (10).

NPHS ( Northwick Park Heart Study ) menyatakan bahwa insiden PJK akan meningkat pada orang yang hiperfibrinogenemia (38). Dan

fibrinogen merupakan prediktor yang kuat untuk terjadinya penyakit jantung iskemi dibandingkan kolesterol .Demikian juga dengan penelitian-penelitian lainnya seperti: Framingham Heart Study yang menyatakan perokok dengan kadar fibrinogen sebesar 312 mg/dl mempunyai resiko infark miokard 6 kali lipat (38,37)

Pada penelitian ini juga dijumpai adanya perbedaan yang bermakna pada pengukuran parameter seperti umur, tekanan darah sitole,tekanan darah diastole dan indek masa tubuh, pada kedua kelompok (p>0,05) sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Taj Muhammad Khan pada tahun 2005 (38)

Krobot K mengatakan bahwa orang yang gemuk cenderung mengalami peningkatan kadar fibrinogen dan indek masa tubuh mempunyai korelasi yang kuat dengan kadar fibrinogen, tetapi pada penelitian ini tidak terlihat. (39)

Dalam hal pemakaian obat anti hipertensi didapati pemakaian obat anti hipertensi yang terbanyak adalah dari golongan CCB 8(30,3%) dan ACEI(24,2%) pada kelompok hipertensi dengan dislipidemia sementara pemakaian obat anti hipertensi terbanyak pada kelompok non dislipidemia adalah ACEI (30,3%) dan CCB 7(21,2).

BAB VI

KESIMPULAN DAN SARAN

VI.1. KESIMPULAN

Pada penelitian ini dijumpai :

1. Peningkatan kadar fibrinogen pada hipertensi dislipidemia berbeda bermakna bila dibandingkan dengan non dislipidemia (p < 0,05) 2. Tidak ada korelasi peningkatan kadar fibrinogen dengan jenis

kelamin, umur, indek masa tubuh (IMT)

3. Tidak ada korelasi kadar kolesterol, kadar trigliserida, kadar kolesterol HDL pada hipertensi dislipidemia dan non dislipidemia, namun ada korelasi yang positif antara kadar fibrinogen dengan LDL kolesterol.

VI.2. SARAN

1. Penderita hipertensi dengan dislipidemia dianjurkan untuk memeriksakan kadar fibrinogen.

DAFTAR PUSTAKA

1. Cook GK, Tuddhenham EGD, Mervey JH. Normal Hemostasis in Post Graduate Haematologi. chapter 47, 5 th ed, Blackwell Publishing. 2005 : 812-13

2. Ziedins KB, Orfeo T, Jenny NS, Stephen J, Everse and Mann KG. 3. Blood coagulation and fibrinolysis in Wintrobe’s clinical

hematology. 11th ed, Philadelphia : Lippincot williams and wilkins 2004: 719-26

4. Robert HR, Monroe DM, Hoffman M, Molekular Biology and biochemistry of the coagulation factors and pathways of hemostasis in William hematology. 6th ed. New York : MC Graw Hill 2004 : 1423-26

5. Kitchen S and Makris M. Laboratory test of hemostasis. In: Practical hemostasis and trombosis. chapter I, 1th ed. USA : Blackwell publishing. 2005 : 11-13

6. Budiwarsono. Fibrinolisis primer. Dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam jilid II edisi IV. Pusat penerbitan ilmu penyakit dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2006 : 774-76

7. Setiabudi RD. Sutato Ina Hubungan antara kelainan Laboratorium dengan trombosis dalam Hemostasis dan Trombosis. Edisi 3, Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2007 : 14 - 47

8. Katherine A, Hajjar, Charles W. Francis, Fibrynolisis and Trombolysis in William Hematology 7th ed, Mcgraw – Hill Medical, 2006 : 2089- 2106

9. Khan TJ, Marwat MA, Rehman H. Comparison of Plasma Viskosity and Fibrinogen Concentration in Hypertension and Normotensive Diabetics. Ayub Medical Journal College. 2005 : 174-176

10. Stec JJ, Silbershatz H, Tofler GH, Matheney TH, Sutherland P, Lipinski et all. Association of Fibrinogen with Cardiovascular disease in The Framingham Offspring Population in Circulation Journal of The American Heart Association. 2000: 1634-38

11. Shankar A, Wang JJ, Elena Rochtchina, Paul Mitchell. Possitive Association Between Plasma Fibrinogen Level and Incident Hypertension Among Men in Hypertension Journal, 2006 : 1043-1049

12. Sechi LA, Zingaro L, Catena C, Casaccio D and Marchi SD. Relationship of Fibrinogen level and Hemostatic Abnormalities with Organ Damage in Hypertension. Hypertension Journal of The American Heart Association, 2000 : 978-85

13. Mayet J, Hughes A, Cardiac and Vascular Pathophysiology in hypertension. 2003 : 1104-09

14. Hermida RC,Calvo C, Ayala DE, Lopez JE, Fernandez JR, Mojon A, et all. Seasonal Variation of Fibrinogen in Dipper and Nondipper Hypertensive patients in Journal of The American Heart Association, 2003 : 1101-06

15. Tunon J, Ventura Martin JL, Colio Blanco LM, Tarin N, Egido J. Common Pathway of Hypercholesterolemia and Hypertension

leading to Atherothrombosis The need for global approach in The Management of Cardiovascular risk faktor in Vascular Healt and Risk Management. 2007 : 521- 26

16. Kosasih EN, Kosasih AS. Tafsiran Hasil Pemeiksaan Laboratorium Klinik edisi kedua, Karisma Publishing Group. 2008 : 143-162

17. Koh SCL, Biol C, Mibiol. Diagnostic Approach to Hypercoagulation and enhanced Fibrynolisis presented at the 8th International Congres of The Asian Society of Clinical Pathology and Laboratory Medicine ( ASCPALM) 29 November 29, 2000 :3-4

18. Fischbach FT, Danning MB. Blood Studies : Hematology and Coagulation in A manual of Laboratory and Diagnostic Test, 7th ed. Lippincot William’s and Wilkin. 2004 : 157- 58

19. Kaplan NM, Lieberman E, Neal W. Hypertension in The Population at large, 8th ed. Lippincot Williams and Wilkins. 2002 : 11-21

20. Mukhtar Z, Hipertensi dari Aspek Kardiovascular. Edisi I Bamboedoea. Jakarta.1996 : 23-70

21. Aronson PI, Ward JPT, Wiener CM, Sculman SP, Bill JS. The Cardiovascular System at a glance. Blackwell Science Ltd. 1999 : 69-73

22. Marshall WJ, Bangert SK. Lipid Lipoprotein and Cardiovascular disease in Clinical Chemistry, 5th ed. Mosby. 2004 : 255-277

23. Thompson G, Morrel J, Wilson P. Dyslipidemia in Clinical Practice. 2th ed. Informa Healt Care. 2006 : 1-67

24. Donosapoetro M. Hyperetension and The Kidney dalam Kumpulan Naskah Lengkap Kongres Nasional VI dan Pertemuan Ilmiah Tahunan VI Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Klinik 1- 4 November. 2007 : 1-7

25. Hilbert Timothy, Lifshitz MS. Lipids and Dyslipoproteinemia In: Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 21th ed. Saunders Elsevier. 2007 : 201- 217

26. Dimatria ST. Prosedur Diagnostik Penyakit Cardiovaskular dalam Patofisiologi Konsep Klinis Proses – Proses Penyakit. Edisi 6. Vol I. Penerbit Buku Kedokteran EGC. 2002 : 580-85

27. Rifai N Warnick GR. Lipids, Lipoprotein, Apolipoprotein and Other Cardiovascular Risk Factor in Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostic. 4th ed. Vol II. Elsevier. 2006 : 778-1085

28. Brickel J, Arneson W, Mass D. Overview of Clinical Chemistry A Laboratory Perspective. F.A Davis Company. 2007 : 17-18

29. Pagana KD, Pagana TJ. Mosby’s Manual of Diagnostic and Laboratory test. 3 th ed. Elsevier. 2006 : 253-54

30. Hardjoeno.H. Interpretasi Hasil Tes Laboratorium Diagnostik. Edisi lima. Lembaga penerbitan Universitas Hasanuddin. 2007 : 139

31. Kannel BK. Cardiovascular Risk Assesment in Lipid Metabolism and Health. Taylor and Francis Group. 2006 : 22-23

32. Davis PG. Wagganer JD. Lipid and Lipoprotein Metabolism in Lipid Metabolism and Health.Taylor and francis group. 2006 : 47- 58

33. Applegate WB, Basile JN, Carey R, Dzau P, Egan BM, Falkner B et all. The Sevent Report of The Joint Commite on Prevention, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. US Departement of Health and Human Services. 2003 : 3-15

34. Bryant A. Stamford and Robert JM. Lipid and Health: Past, Present and Future in Metabolism and Health. Taylor and Francis group. 2006 : 3

35. Setiyohadi B, Subekti I. Pemeriksaan Fisis Umum, Indeks Masa Tubuh. Dalam : Sudoyo AW, Setiyohadi. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, edisi ke 4. Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI Jakarta 2006 : 22-23

36. Sujono S. Terapi Dislipidemia,Bagaimana Memilihnya dan sampai kapan? Dalam Prosiding Simposium Current Treatment in Internal Medicine 2000, Pusat Informasi dan Penerbitan Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta, 2000 : 185-99

37. Greenberg CS, Orthner CL. Blood Coagulation and Fibrinolysis in Wintrobe’s Clinical Hematology 9 th ed. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia, 1999 : 684-764

38. Khan TJ, Marwat MA, Khan Purdil, Wazir FU and Rehman A Plasma fibrinogen level in Diabetics with complications- A

39. Krobat K, Hense HW, Cremer P, Eberlen E,Keil U. Determinants of Plasma Fibrinogen: Relation to body Weight, Waist to Hip Ratio, Smoking, Alcohol, Age and Sex. Result from The second Monica Augsburg Survey. 1992; (12): 780-88

40. Phyllis Daum,M.T, Joanne E, Mark W, Laboratory Procedure Manual. University of Washington Medical Center. Departemen of Laboratory Medicine Immunologi Division. 2000: 4

1 2 CJ 50 2 150 100 78 155 35,4 1 1

2 2 AN 67 2 160 100 55 160 22 2 2

3 2 OL 43 2 150 80 68 170 24,2 1 1

4 2 JM 48 1 160 100 65 156 29,5 2 7

5 2 JK 34 1 180 110 68 160 27,2 2 6

6 2 MJ 68 2 160 100 57 155 25,9 2 4

7 2 HM 35 2 150 80 60 168 21,4 1 4

8 2 AJ 49 2 160 100 65 168 23,2 2 1

9 2 MH 70 1 170 100 58 160 23,2 2 4

10 2 KL 65 2 180 100 75 170 26,7 2 1

11 2 AL 55 2 150 100 67 172 23,1 1 2

12 2 MH 47 2 150 90 50 148 23,8 1 3

13 2 CJ 50 2 150 100 58 158 24,1 1 3

14 2 NA 45 1 140 90 62 168 22,1 1 1

15 2 HK 76 1 170 100 55 160 22 2 5 A

16 2 MB 55 2 150 100 57 155 25,9 1 1

17 2 MN 40 2 160 100 60 155 27,2 2 7

18 2 KM 45 2 170 90 82 168 29,2 2 8

19 2 DA 55 2 160 100 62 170 22,1 2 2

20 2 GI 58 2 170 100 53 160 21,2 2 8

21 2 DV 47 1 150 100 59 156 24,5 1 1

22 2 BN 50 1 150 100 58 170 20,7 1 4

23 2 CV 60 1 150 90 73 160 33,1 1 4

24 2 DF 50 2 160 100 59 173 20,3 2 1

25 2 AJ 42 1 140 100 65 165 29,5 1 3

26 2 DN 72 2 140 100 65 155 29,5 1 8

27 2 HJ 43 1 150 90 75 166 30 1 1

28 2 AD 74 2 140 80 65 155 29,5 1 1

29 2 NA 70 1 160 100 55 154 25 2 4

30 2 NK 55 1 200 110 60 166 24 2 5 A

31 2 MI 68 1 190 110 46 154 20,4 2 8

32 2 KL 73 1 180 100 57 165 22,8 2 4

FORMULIR PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN DEPARTEMEN PATOLOGI KLINIK FK-USU/RSUP H.ADAM MALIK MEDAN

SURAT PERSESETUJUAN PENELITIAN

Saya yang bertanda tangan dibawah ini

Nama :

Jenis Kelamin :

Pekerjaan :

Alamat :

Setelah mendapat keterangan secukupnya serta manfaat dan resiko penelitian yang berjudul “ Perbandingan Kadar Fibrinogen Antara Hipertensi dengan Dislipidemia dan Hipertensi Non Dislipidemia”

dan memahami bahwa subyek dalam penelitian ini sewaktu-waktu dapat mengundurkan diri dalam keikutsertraannya maka saya setuju ikut penelitian ini dan bersedia berperan serta dengan mematuhi semua ketentuan yang telah disepakati. Dengan biaya ditanggung peneliti

Medan, 2010 Mengetahui Yang menyatakan

Penaggung jawab Penelitian Peserta Uji Klinik

leading to Atherothrombosis The need for global approach in The Management of Cardiovascular risk faktor in Vascular Healt and Risk Management. 2007 : 521- 26

16. Kosasih EN, Kosasih AS. Tafsiran Hasil Pemeiksaan Laboratorium Klinik edisi kedua, Karisma Publishing Group. 2008 : 143-162

17. Koh SCL, Biol C, Mibiol. Diagnostic Approach to Hypercoagulation and enhanced Fibrynolisis presented at the 8th International Congres of The Asian Society of Clinical Pathology and Laboratory Medicine ( ASCPALM) 29 November 29, 2000 :3-4

18. Fischbach FT, Danning MB. Blood Studies : Hematology and Coagulation in A manual of Laboratory and Diagnostic Test, 7th ed. Lippincot William’s and Wilkin. 2004 : 157- 58

19. Kaplan NM, Lieberman E, Neal W. Hypertension in The Population at large, 8th ed. Lippincot Williams and Wilkins. 2002 : 11-21

20. Mukhtar Z, Hipertensi dari Aspek Kardiovascular. Edisi I Bamboedoea. Jakarta.1996 : 23-70

21. Aronson PI, Ward JPT, Wiener CM, Sculman SP, Bill JS. The Cardiovascular System at a glance. Blackwell Science Ltd. 1999 : 69-73

22. Marshall WJ, Bangert SK. Lipid Lipoprotein and Cardiovascular disease in Clinical Chemistry, 5th ed. Mosby. 2004 : 255-277

23. Thompson G, Morrel J, Wilson P. Dyslipidemia in Clinical Practice. 2th ed. Informa Healt Care. 2006 : 1-67

24. Donosapoetro M. Hyperetension and The Kidney dalam Kumpulan Naskah Lengkap Kongres Nasional VI dan Pertemuan Ilmiah Tahunan VI Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Klinik 1- 4 November. 2007 : 1-7

25. Hilbert Timothy, Lifshitz MS. Lipids and Dyslipoproteinemia In: Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 21th ed. Saunders Elsevier. 2007 : 201- 217

26. Dimatria ST. Prosedur Diagnostik Penyakit Cardiovaskular dalam Patofisiologi Konsep Klinis Proses – Proses Penyakit. Edisi 6. Vol I. Penerbit Buku Kedokteran EGC. 2002 : 580-85

27. Rifai N Warnick GR. Lipids, Lipoprotein, Apolipoprotein and Other Cardiovascular Risk Factor in Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostic. 4th ed. Vol II. Elsevier. 2006 : 778-1085

28. Brickel J, Arneson W, Mass D. Overview of Clinical Chemistry A Laboratory Perspective. F.A Davis Company. 2007 : 17-18

29. Pagana KD, Pagana TJ. Mosby’s Manual of Diagnostic and Laboratory test. 3 th ed. Elsevier. 2006 : 253-54

30. Hardjoeno.H. Interpretasi Hasil Tes Laboratorium Diagnostik. Edisi lima. Lembaga penerbitan Universitas Hasanuddin. 2007 : 139

32. Davis PG. Wagganer JD. Lipid and Lipoprotein Metabolism in Lipid Metabolism and Health.Taylor and francis group. 2006 : 47- 58

33. Applegate WB, Basile JN, Carey R, Dzau P, Egan BM, Falkner B et all. The Sevent Report of The Joint Commite on Prevention, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. US Departement of Health and Human Services. 2003 : 3-15

34. Bryant A. Stamford and Robert JM. Lipid and Health: Past, Present and Future in Metabolism and Health. Taylor and Francis group. 2006 : 3

35. Setiyohadi B, Subekti I. Pemeriksaan Fisis Umum, Indeks Masa Tubuh. Dalam : Sudoyo AW, Setiyohadi. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, edisi ke 4. Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI Jakarta 2006 : 22-23

36. Sujono S. Terapi Dislipidemia,Bagaimana Memilihnya dan sampai kapan? Dalam Prosiding Simposium Current Treatment in Internal Medicine 2000, Pusat Informasi dan Penerbitan Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta, 2000 : 185-99

37. Greenberg CS, Orthner CL. Blood Coagulation and Fibrinolysis in Wintrobe’s Clinical Hematology 9 th ed. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia, 1999 : 684-764

38. Khan TJ, Marwat MA, Khan Purdil, Wazir FU and Rehman A Plasma fibrinogen level in Diabetics with complications- A Prospective study in : Journal of medical sciences 3:(2) 2005: 48-50

39. Krobat K, Hense HW, Cremer P, Eberlen E,Keil U. Determinants of Plasma Fibrinogen: Relation to body Weight, Waist to Hip Ratio, Smoking, Alcohol, Age and Sex. Result from The second Monica Augsburg Survey. 1992; (12): 780-88

40. Phyllis Daum,M.T, Joanne E, Mark W, Laboratory Procedure Manual. University of Washington Medical Center. Departemen of Laboratory Medicine Immunologi Division. 2000: 4

1 2 CJ 50 2 150 100 78 155 35,4 1 1

2 2 AN 67 2 160 100 55 160 22 2 2

3 2 OL 43 2 150 80 68 170 24,2 1 1

4 2 JM 48 1 160 100 65 156 29,5 2 7

5 2 JK 34 1 180 110 68 160 27,2 2 6

6 2 MJ 68 2 160 100 57 155 25,9 2 4

7 2 HM 35 2 150 80 60 168 21,4 1 4

8 2 AJ 49 2 160 100 65 168 23,2 2 1

9 2 MH 70 1 170 100 58 160 23,2 2 4

10 2 KL 65 2 180 100 75 170 26,7 2 1

11 2 AL 55 2 150 100 67 172 23,1 1 2

12 2 MH 47 2 150 90 50 148 23,8 1 3

13 2 CJ 50 2 150 100 58 158 24,1 1 3

14 2 NA 45 1 140 90 62 168 22,1 1 1

15 2 HK 76 1 170 100 55 160 22 2 5 A

16 2 MB 55 2 150 100 57 155 25,9 1 1

17 2 MN 40 2 160 100 60 155 27,2 2 7

18 2 KM 45 2 170 90 82 168 29,2 2 8

19 2 DA 55 2 160 100 62 170 22,1 2 2

20 2 GI 58 2 170 100 53 160 21,2 2 8

21 2 DV 47 1 150 100 59 156 24,5 1 1

22 2 BN 50 1 150 100 58 170 20,7 1 4

23 2 CV 60 1 150 90 73 160 33,1 1 4

24 2 DF 50 2 160 100 59 173 20,3 2 1

25 2 AJ 42 1 140 100 65 165 29,5 1 3

26 2 DN 72 2 140 100 65 155 29,5 1 8

27 2 HJ 43 1 150 90 75 166 30 1 1

28 2 AD 74 2 140 80 65 155 29,5 1 1

29 2 NA 70 1 160 100 55 154 25 2 4

30 2 NK 55 1 200 110 60 166 24 2 5 A

31 2 MI 68 1 190 110 46 154 20,4 2 8

32 2 KL 73 1 180 100 57 165 22,8 2 4

FORMULIR PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN DEPARTEMEN PATOLOGI KLINIK FK-USU/RSUP H.ADAM MALIK MEDAN

SURAT PERSESETUJUAN PENELITIAN

Saya yang bertanda tangan dibawah ini

Nama :

Jenis Kelamin :

Pekerjaan :

Alamat :

Setelah mendapat keterangan secukupnya serta manfaat dan resiko penelitian yang berjudul “ Perbandingan Kadar Fibrinogen Antara Hipertensi dengan Dislipidemia dan Hipertensi Non Dislipidemia” dan memahami bahwa subyek dalam penelitian ini sewaktu-waktu dapat mengundurkan diri dalam keikutsertraannya maka saya setuju ikut penelitian ini dan bersedia berperan serta dengan mematuhi semua ketentuan yang telah disepakati. Dengan biaya ditanggung peneliti

Medan, 2010 Mengetahui Yang menyatakan

Penaggung jawab Penelitian Peserta Uji Klinik